一种泊马度胺中间体的合成方法与流程

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种泊马度胺中间体的合成方法，具体涉及一种泊马度胺关键中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成方法。

背景技术：

泊马度胺，化学名称为3-氨基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。2013年1月8日美国fda批准其治疗多发性骨髓瘤的患者。

多发性骨髓瘤起源于骨髓中的浆细胞，是一种恶性血液疾病，死亡率极高。临床主要表现为贫血、骨痛、肾损伤、高钙血症等，发病率为十万分之一，多发于50岁以上的老年人。

泊马度胺结构与沙利多胺类似，泊马度胺结构式如下：

泊马度胺具有抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的增生分裂病诱导细胞凋亡。对治疗多发性骨髓瘤具有较好的疗效，具有广阔的市场。

泊马度胺可根据专利cn201410087575中所述的方法制备，以3-硝基邻苯二甲酸酐和本中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，n,n`-羰基二咪唑为缩合剂进行缩合反应，之后使用钯碳进行还原得到产物。

现有常用的合成方法主要是以谷氨酰胺为原料发生boc反应保护氨基，再与缩合剂反应环合，脱去保护基，与hcl成盐得到产物，合成路线如下。该路线不仅步骤长，而且使用到保护剂叔丁氧羰基和脱保护剂三氟乙酸，毒性大，尤其是三氟乙酸对骨的伤害较大。。

技术实现要素：

本发明提供了泊马度胺关键中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成方法。旨在克服现有技术（以谷氨酰胺为原料发生boc反应保护氨基，再与缩合剂反应环合，脱去保护基，与hcl成盐得到产物）步骤长、原料毒性大、做出的产品纯度低，杂质多且成本高的缺点。此外，本发明方法具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少且成本低廉的特点，是一条对环境友好的合成路线。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：一种泊马度胺中间体的合成方法，所述泊马度胺中间体为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，结构式为，通过原料l-谷氨酸和氨水反应生成l-谷氨酸的二铵盐，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。

本发明提供的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成路线如下。

上述提到的各原料及产物分子式及名称如下：

所述的一种泊马度胺中间体的合成方法，包括以下步骤：

（1）l-谷氨酸在水中搅拌分散，滴加氨水直至继续搅拌反应0.5h；生成l-谷氨酸的二铵盐；

（2）加热，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出；

（3）过滤得到固体，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出；

（4）过滤，干燥得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，收率可达82%，纯度98.7%。

步骤（1）中l-谷氨酸与氨水的摩尔比为2.0-2.5，优选1:2.5，水与l-谷氨酸的质量比为10：1。

步骤（1）中反应温度为温度在15-30℃，优选为15℃。

步骤（2）中反应温度为60-80℃，反应时间为2h，优选为60℃。

步骤（3）中乙醇用量为5-10倍质量的3-氨基哌啶-2,6-二酮，优选为10倍；反应温度小于15℃。

步骤（4）中干燥温度为70℃。

步骤（4）中干燥时间为3h。

本发明的有益效果在于：

（1）本发明方法操作简便、成本低廉，是一条对环境友好的合成路线。具体为其为泊马度胺的一种关键中间体。

（2）本发明采用原料l-谷氨酸和氨水反应生成l-谷氨酸的二铵盐，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。反应中未使用有毒、有害物质且单步反应简单易进行。不经过保护与脱保护，其原料较谷氨酰胺便宜，即保护环境又节约成本，且易控制。

附图说明：

图1所示为实施例1产品液相色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

本发明实施例中3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的液相色谱检测条件为：

色谱条件：

色谱柱：ods2（250mm×4.6mm；5μm）；

流速：0.8ml/min；

检测波长：220nm；

柱温：35℃；

稀释溶剂：50%乙腈盐溶液。

流动相：；0.03mkh2po4水溶液（磷酸调ph3.2）-乙腈（80：20）.

流动相配制：

缓冲液500ml0.03mkh2po4盐水溶液（称取kh2po42.044g与水500ml混匀）以磷酸调ph3.2（ph=3.22），过滤，超声作为流动相。

流动相缓冲液400ml与100ml乙腈混合，即得。

稀释溶剂缓冲液100ml与100ml乙腈混合，即得。

溶液的制备

空白溶液：取稀释溶剂，即得。

供试品溶液的制备：取实施例1制得产品约10mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加稀释溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

检测方法：精密量取上述供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见说明书附图所示。

实施例1

（1）29.4gl-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加8.75g氨水，控温小于15℃，溶清后继续保温搅拌反应0.5h，生成l-谷氨酸的二铵盐。

（2）加热至60℃反应2h，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出。

（3）过滤，105摄氏度恒温干燥3h，得3-氨基哌啶-2,6-二酮21.4g，将3-氨基哌啶-2,6-二酮21g溶于210g乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出。

（4）过滤，70℃干燥3h得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐27.0g，总收率82.1%，纯度99.76%。（该实施例所得产品用高效液相检测结果见图1）。

实施例2

（1）29.4gl-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加7g氨水，控温小于15℃，溶清后继续保温搅拌反应0.5h，生成l-谷氨酸的二铵盐。

（2）加热至60℃反应2h，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出。

（3）过滤，105摄氏度恒温干燥3h，得3-氨基哌啶-2,6-二酮18g，3-氨基哌啶-2,6-二酮18g溶于180g乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出。

（4）过滤，70℃干燥3h得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐27.1g，总收率82.3%，纯度99.35%。

实施例3

（1）29.4gl-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加8.75g氨水，控温小于15℃，溶清后继续保温搅拌反应0.5h，生成l-谷氨酸的二铵盐。

（2）加热至60℃反应2h，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出。

（3）过滤，105摄氏度恒温干燥3h，得3-氨基哌啶-2,6-二酮21.3g，3-氨基哌啶-2,6-二酮21.3g溶于213g乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度30℃，直至不再有固体析出。

（4）过滤，70℃干燥3h得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐27.2g，总收率82.6%，纯度98.92%。

实施例4

（1）29.4gl-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加8.75g氨水，控温小于15℃，容清后继续保温搅拌反应0.5h，生成l-谷氨酸的二铵盐。

（2）加热至80℃反应2h，l-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出。

（3）过滤，105摄氏度恒温干燥3h，得3-氨基哌啶-2,6-二酮18.7g，3-氨基哌啶-2,6-二酮18。7g溶于187g乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出。

（4）过滤，70℃干燥3h得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐27.1g，总收率82.3%，纯度99.12%。