肿瘤造影化合物、其制备方法及在肿瘤诊断成像中的应用与流程

文档序号:22933839发布日期:2020-11-13 16:44阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种造影剂,其含有下式i所示的化合物和阴离子表面活性剂:

式中,

x为阴离子;

r1-r8各自独立为h、羟基、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2、c1-6烷氧基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-14元杂芳基和任选取代的5-14元杂环基;或者,r1与r2、r2与r3或r3与r4分别与它们所连接的碳原子一起,形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环,r5与r6、r6与r7或r7与r8分别与它们所连接的碳原子一起,形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环;

r21和r22各自独立为h、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、-so3n(ra)3、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2、c1-6烷氧基、任选取代的c3-15环烷基、任选取代的c3-15环烷基c1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基c1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基c1-6烷基;其中,ra各自独立为h和c1-4烷基;

n1和n2各自独立选自0-12的整数,优选选自0-6的整数;和

l为键,或为接头基团。

2.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,

基团-(ch2)n1-l-r22与基团-(ch2)n2-r21相同,均为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、-nh2的取代基取代的c1-6烷基,优选均为任选被-cooh取代的c1-6烷基;和/或

r1-r8均为氢。

3.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,

基团-(ch2)n1-l-r22与基团-(ch2)n2-r21不同,且基团-(ch2)n1-l-r22的空间位阻大于-(ch2)n2-r21基团的空间位阻;优选地,r22选自任选取代的c3-15环烷基、任选取代的c3-15环烷基c1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基c1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基c1-6烷基,r21为h、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2或c1-6烷氧基,优选为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2或c1-6烷氧基,更优选为h或c1-6烷基;和/或

r1-r8均为氢;和/或

l选自*-t1-c(o)-、*-c(o)-t1-、*-s(o)2-t2-和*-t2-s(o)2-,其中,t1选自nh、o、s,t2选自o、nh和s,*表示与-(ch2)n1-连接的位置;优选地,l为*-t1-c(o)-或*-c(o)-t1-,t1优选为nh或o。

4.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,

基团-(ch2)n1-l-r22与基团-(ch2)n2-r21不同,且基团-(ch2)n1-l-r22为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、-nh2的取代基取代的c1-6烷基,优选为任选被-cooh取代的c1-6烷基;基团-(ch2)n2-r21为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh和-nh2的取代基取代的c1-6烷基,优选为任选被-cooh取代的c1-6烷基,且其碳链长度短于基团-(ch2)n1-l-r22的碳链长度;优选地,基团-(ch2)n1-l-r22为任选被-cooh取代的c1-6烷基,基团-(ch2)n2-r21为任选被-cooh取代的c1-6烷基,且基团-(ch2)n2-r21的碳链长度短于基团-(ch2)n1-l-r22的碳链长度;更优选地,基团-(ch2)n1-l-r22为被-cooh取代的c1-6烷基,基团-(ch2)n2-r21为未被取代的c1-6烷基,且基团-(ch2)n2-r21的碳链长度短于基团-(ch2)n1-l-r22的碳链长度;和

r1-r8均为氢。

5.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,

r1-r8为氢;

l为*-t1-c(o)-或*-c(o)-t1-,其中t1选自nh或o;

n1和n2各自为1-6的整数;

基团-(ch2)n2-r21为c1-6烷基;和

r22为任选被-nr’r”取代的c6-14芳基或c3-15环烷基c1-6烷基,其中,r’选自c1-4烷基和c1-6烷氧基羰基,r”选自h和c1-4烷基。

6.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,所述式i化合物具有下式ia、ib或ic所示的结构:

各式中,n1、n2、l、r21和r22如权利要求1-6中任一项所述;

r9-r20各自独立选自h、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c5-14杂芳基和c3-10杂环基;优选地,r9-r20各自独立为h、卤素和c1-6烷基,更优选均为h。

7.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,所述阴离子选自:f-、cl-、br-、i-、no3-、so42-、po43-、hpo42-、h2po4-、co32-、hco3-、so32-、hso3-、ch3coo-和ch3so3-

8.如权利要求1所述的造影剂,其特征在于,所述式i化合物选自以下化合物中的一个或多个:

9.如权利要求1-8中任一项所述的造影剂,其特征在于,

所述阴离子表面活性剂选自羧酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐、磷酸酯盐和脂肽类阴离子表面活性剂,优选为磺酸盐类或脂肽类阴离子表面活性剂,更优选为表面活性素、十二烷基磺酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠;和/或

所述式i化合物与所述阴离子表面活性剂的摩尔比在1:(20~0.1)的范围内,优选1:(10~0.1)或1:(5~0.2);和/或

所述造影剂中,所述式i化合物的终浓度在1~100μm的范围内,优选5~50μm或10~30μm;和/或

所述造影剂溶液的粒径为10-200nm,优选为30-150nm,更优选为50-100nm;和/或

所述造影剂为溶液形式或冻干粉末形式。

10.一种检测试剂盒,其含有权利要求1-8中任一项所述的式i化合物和阴离子表面活性剂;优选地,所述阴离子表面活性剂如权利要求9所述;

优选地,所述检测试剂盒含有权利要求1-9中任一项所述的造影剂。

11.如下所定义的式i’化合物:

式中,

x为阴离子;

r1-r8各自独立为h、羟基、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2、c1-6烷氧基、任选取代的c3-10环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-14元杂芳基和任选取代的5-14元杂环基;或者,r1与r2、r2与r3或r3与r4分别与它们所连接的碳原子一起,形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环,r5与r6、r6与r7或r7与r8分别与它们所连接的碳原子一起,形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环;

r21和r22各自独立为h、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、-so3n(ra)3、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2、c1-6烷氧基、任选取代的c3-15环烷基、任选取代的c3-15环烷基c1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基c1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基c1-6烷基;其中,ra各自独立为h和c1-4烷基;

n1和n2各自独立选自0-12的整数,优选选自0-6的整数;和

l为键,或为接头基团;

其中,基团-(ch2)n1-l-r22与基团-(ch2)n2-r21不同,且基团-(ch2)n1-l-r22的空间位阻大于-(ch2)n2-r21基团的空间位阻。

12.如权利要求11所述的化合物,其特征在于,

r1-r8均为氢;和/或

l选自*-t1-c(o)-、*-c(o)-t1-、*-s(o)2-t2-和*-t2-s(o)2-,其中,t1选自nh、o、s,t2选自o、nh和s,*表示与-(ch2)n1-连接的位置;优选地,l选自*-t1-c(o)-和*-c(o)-t1-,其中,t1选自nh和o;和/或

r22选自任选取代的c3-15环烷基、任选取代的c3-15环烷基c1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基c1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基c1-6烷基;优选地,r22为任选被1或2个选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氨基、c1-6烷氧基和卤代c1-6烷氧基的取代基取代的c6-14芳基或c3-15环烷基c1-6烷基;更优选地,r22为任选被-nr’r”取代的c6-14芳基或c3-15环烷基c1-6烷基,其中,r’选自c1-4烷基和c1-6烷氧基羰基,r”选自h和c1-4烷基;和/或

r21为h、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2或c1-6烷氧基,优选为h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2或c1-6烷氧基,更优选为h或c1-6烷基。

13.如权利要求11所述的化合物,其特征在于,

r1-r8为氢;

l为*-t1-c(o)-或*-c(o)-t1-,其中t1选自nh、o和s;n1和n2各自为1-6的整数;

基团-(ch2)n2-r21为c1-6烷基;

r22为任选被-nr’r”取代的c6-14芳基或c3-15环烷基c1-6烷基,其中,r’选自c1-4烷基和c1-6烷氧基羰基,r”选自h和c1-4烷基。

14.如权利要求11所述的化合物,其特征在于,所述阴离子选自:f-、cl-、br-、i-、no3-、so42-、po43-、hpo42-、h2po4-、co32-、hco3-、so32-、hso3-、ch3coo-和ch3so3-

15.如权利要求11所述的化合物,其特征在于,所述式i’化合物具有下式ia’、ib’或ic’所示的结构:

各式中,x-、n1、n2、l、r21和r22如权利要求11-14中任一项所述;

r9-r20各自独立选自h、卤素、硝基、氰基、-so3、-cooh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6酰基、-nh2、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c5-14杂芳基和c3-10杂环基。优选地,r9-r20各自独立为h、卤素和c1-6烷基,更优选均为h。

16.如权利要求11所述的化合物,其特征在于,所述式i’化合物选自:

17.一种造影剂,其含有权利要求11-16中任一项所述的式i’化合物和任选的阴离子表面活性剂;优选地,所述阴离子表面活性剂如权利要求9所述。

18.一种检测试剂盒,其含有权利要求11-16中任一项所述的式i’化合物和任选的阴离子表面活性剂;优选地,所述阴离子表面活性剂如权利要求9所述;优选地,所述检测试剂盒含有权利要求17所述的造影剂。

19.权利要求11-16中任一项所述的式i’化合物和任选的阴离子表面活性剂在制备肿瘤造影剂中的应用;权利要求1-8中任一项所述的式i所示化合物和阴离子表面活性剂在制备肿瘤造影剂中的应用;优选地,所述阴离子表面活性剂如权利要求9所述。

20.一种造影剂或含有该造影剂的检测试剂盒,其特征在于,所述造影剂含有化合物4和/或化合物6以及表面活性素或十二烷基磺酸钠:

其中,造影剂中所述化合物4、所述化合物6、或所述化合物4和化合物6与所述表面活性素或所述十二烷基磺酸钠的摩尔比在1:(20~0.1)的范围内,优选1:(10~0.1)或1:(5~0.2);

优选地,所述造影剂为溶液形式或冻干粉末形式。


技术总结
本发明涉及肿瘤造影化合物、其制备方法及在肿瘤诊断成像中的应用。本发明的造影剂含有本文所述的式I化合物和阴离子表面活性剂。使用本发明的造影剂可实现高对比度、成像结果清晰可辨的近红外实时成像。

技术研发人员:不公告发明人
受保护的技术使用者:上海库擘生物技术有限公司
技术研发日:2020.08.28
技术公布日:2020.11.13
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