一种带保护基多取代含氟六元含氮杂环甲胺的制备方法与流程
本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种带保护基多取代含氟六元含氮杂环甲胺的制备方法。
背景技术：
4-羟基苯甲酸及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此4-羟基苯甲酸衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。cn110357773a中给出了一种3-氯-4-羟基苯甲酸的制备方法，cn109096099a中给出了一种3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸的合成方法，这都是4-羟基苯甲酸衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的((2-二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的萃取装置的不足之处，以本申请的反应剂量而言，远超出了一般简单定性的剂量，在这种剂量之下，简单的萃取器械不敷使用，如果使用常见的分液萃取装置，每次只能萃取最多300-400ml，一次萃取就要分开好多次，需要多次分离合并，及其费时费力，虚耗精力，对于合成人员而言，将大量时间精力用于这种环节，非常不值得。目前也有一些公司可以订制较大的萃取器材，但是只是将萃取器材做大，并不能解决问题，因为萃取器材由于溶解物性质的问题，一般必须是玻璃器材才能耐用，但是过大的玻璃器材晃动、搬动均不容易，虽然能够一次承装大量液体混合物，但是萃取操作上难以握持，晃动震动不便，容易摔坏，又给实际操作增加了难度，现有技术中并没有手段同时解决两者问题，即过小的萃取装置容积过小，以及过大的萃取装置震动操作不便的问题，提供一种可操作性强，又能一次进行大体积液体萃取的装置。
本申请的((2-二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备中就存在这样的问题，一次萃取光溶剂就500ml，小器材装不下，分几次非常麻烦，大型器材动辄几升的玻璃器皿，拿不动，不敢晃，一次失误整个实验就报废，浪费又危险。
技术实现要素：
本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从2，3-二氟苯胺出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到((2-二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的问题，本申请方案完美解决了该问题，二是面对萃取环节实施难度大，过小的萃取装置容积过小，以及过大的萃取装置震动操作不便的问题，这在本申请中都得到了解决。
本发明要求保护一种超声萃取装置，其特征在于：包括萃取部1、外壳部2、超声部3、横杆部4、左支撑部5、右支撑部6、玻璃器7、破乳组件8。
所述萃取部1包括圆柱部11、上开口12、上盖13、锥体部14、止液栓组15、出液口16。所述萃取部1的主体部分自上而下地由上开口12、圆柱部11、锥体部14拼接而成，圆柱部11呈空心圆柱型，上开口12上大下小且内侧面为磨砂部121，上盖13与磨砂部121适配的外缘为磨砂面，上盖13上方中央具有手柄部131，锥体部14呈中空的圆锥型，锥体部14和出液口16之间具有止液栓组15，止液栓组15具有一止液腔153，止液腔153内具有一个与液体通路相垂直的水平通孔，其中塞入止液栓151，止液栓一侧具有止液栓柄152。
所述外壳部2包括下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25和振头槽27，所述下凹圈21与椎体部14的最上部贴合，所述主壳22和圆柱部11贴合，所述所述观察槽23为竖直地开在主壳(22)上的若干通槽，该若干通槽为高宽不等位置不定的若干矩形通槽，所述周缘24为承托部25下部的一周凸出边缘，所述承托部25内侧承托所述上开口12。所述主壳22上具有一个与振头槽27左侧相匹配的凹坑，所述振头槽27具有一个向下的与振头31适配的凹槽。
所述超声装置3包括振头31、换能器32、发生器33、电源34、加强电缆35，振头31和换能器32通过加强电缆35连接，振头31和换能器32的连接线包裹在加强电缆35之内，换能器32和发生器33连接，发生器33由电源34供电。所述振头31插入凹槽中，并由凹槽螺丝36固定。
所述横杆部4中间为圆环部42，其内径与主壳22外径适配，周缘24得以被圆环部42上部承托，圆环部42左右分别与圆柱形的左横杆41和右横杆43一体连接。
所述左支撑部5包括左杆51、左底座52、左上环53、左铰接部54、左下环55、左凸缘56、左轴承57，左支撑部5位于萃取部1左方，左底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，左杆51下端向该螺孔内旋入固定，左杆51上端焊接连接左下环55，左下环55与上方同为半环形的左上环53扣合，左下环55和左上环53左侧通过左铰接部54铰接，右侧具有一对相适配的左凸缘56，所述左凸缘56由螺栓组固定，扣合的左下环55和左上环53内固定有左轴承57，左轴承57内孔插入左横杆41。
所述右支撑部6包括右杆61、右底座62、右上环63、右铰接部64、右下环65、右凸缘66、右轴承57，右支撑部6位于萃取部1右方，右底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，右杆61下端向该螺孔内旋入固定，右杆61上端焊接连接右下环65，右下环65与上方同为半环形的右上环63扣合，右下环65和右上环63右侧通过右铰接部64铰接，左侧具有一对相适配的右凸缘66，所述右凸缘56由螺栓组固定，扣合的右下环65和右上环63内固定有右轴承67，右轴承67内孔插入右横杆43。
所述玻璃器7位于出液口16下方。
所述破乳组件8包括球部81、片部82和锥部83。
优选地，所述萃取部材质为玻璃。所述水平通孔内涂有凡士林。
所述外壳部为尼龙pa66、聚四氟乙烯或工程塑料材质的任一种。
所述振头槽27是使用电工胶布多圈缠绕固定在主壳22上。
所述振头的工作功率在60-100w之间，工作频率在15khz-100khz之间，振头头部为喇叭形附带一伸出的直柱。
所述横杆部4、左支撑部5、右支撑部6的材质为不锈钢。
所述左轴承和右轴承均是滚珠轴承。所述左轴承和右轴承内外均可配设橡胶垫圈。
所述玻璃器7是大容积广口容器或大口径漏斗与其他玻璃器皿的组合。
所述破乳组件8是聚四氟乙烯材质。
一种带保护基多取代含氟六元含氮杂环甲胺的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将9-11g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸溶于105-115ml甲醇中，搅拌至体系呈无色透明，升温至65℃回流，开始滴加13-14g氯化亚砜，6-8min滴加完毕，体系逐渐变为黄色透明，65℃保温直至通过hplc监测反应完毕，再将反应混合物降至室温，将反应混合物旋干浓缩，加入50ml乙酸乙酯稀释，再加入20ml水洗涤，析出固体，将反应混合物全部抽滤，固体用50ml甲基叔丁基醚打浆再抽滤，烘干后得2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯。
(2)将10-11g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于550ml乙腈中，用外置的冰水浴将体系降温至0℃，将体系保持搅拌并保持外置冰水浴，缓慢加入4.8-5.2g的60％的氢化钠，加入完毕后滴加3.85-4.15g的2-氟磺酰基二氟乙酸，用至少10min滴加完毕，撤掉冰水浴缓慢升至常温，持续反应直至用hplc与lcms监测反应完毕后，滴加20ml饱和nh4cl溶液与30mlh2o淬灭氢化钠，溶液逐渐变为澄清的黑褐色液体并析出固体，全部抽滤，再向混合液中加入600ml乙酸乙酯进行萃取并分离有机相，再用每次100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相2次，有机相干燥旋干，5倍拌样质量拌样，石油醚:乙酸乙酯＝7：1的前提下200-300硅胶过柱，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯。
(3)将9.5-10.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于50ml水与50ml四氢呋喃的混合液中，用外置冰水浴将体系降温至约10℃，向体系中缓慢加入4.25-4.75g的一水合氢氧化锂，至少用2-4min加入完毕，反应至少2.5-3.5h后，通过hplc与lcms监测反应完毕后，向体系中滴加12n的hcl直至将ph调至约2，然后每次加入100ml二氯甲烷对混合物进行萃取2次，合并有机相干燥旋干，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸。
(4)将8-9g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸全部加入到80ml三氯甲烷中，用外置冰水浴将体系降温至0-5℃，然后滴入15-17ml氯化亚砜，滴完后将体系升温至50℃反应30分钟，将反应混合物全部旋干，将残余物溶于50ml四氢呋喃，然后滴入100ml预冷至0-10℃之间的氨水，将体系自然升至室温，反应8-16h，旋掉全部溶剂，析出固体，抽滤，用50ml水淋洗，烘干，得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺。
(5)将7-7.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺加入到100ml二氯甲烷中，然后加入20-22ml三乙胺，用外置冰水浴将反应混合物降温至0-5℃，滴入13-15g三氟乙酸酐，滴完后将反应混合物自然升至室温，反应16小时，倒入100ml冰水混合物中，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取一次，然后有机相再用50ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶。
(6)在氮气保护下，将2.2-2.7g的2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶溶于30ml四氢呋喃中，用外置冰水浴将反应混合物降温至0℃，滴加入40ml硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后自然升至室温，保温反应1h，再升温至出现回流，保持反应过夜，中途降温取样，将取出的样品慢慢滴加到甲醇和水中，送hplc-lcms监测反应完毕后，将反应混合物降至0℃，慢慢滴加入70ml甲醇，滴加完毕后，慢慢升至室温，搅拌至少1-2h，然后回流至少1-2h，除去溶剂得到油状液体2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺。
(7)将步骤6得到的全部2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于30ml甲基叔丁基醚，将混合物用冰盐浴降温至-10℃，滴加入至少2.5eq的7n的二氧六环/hcl，搅拌反应至少1-2h，抽滤得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐固体。
(8)将步骤7得到的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐在20ml二氯甲烷内充分分散，在低速搅拌下加入2.7-3.3g三乙胺，保持常温下分批加入3-3.6g的boc酸酐，反应3h，加入10ml水，10mlx3二氯甲烷分液，盐水洗，干燥，除去溶剂，柱分离得到boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺。
(9)在搅拌下，将3.8-4.2g的boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于120ml二氧六环中，在室温下将5.5-6.1g的双戊酰二硼与3-3.5g的乙酸钾缓慢加入至体系中，保持搅拌时体系充分分散，将体系抽冲氮气三次后，在氮气保护下向体系中加入450-500mg的pd(dppf)cl2-ch2cl2，升温至85℃回流后保持温度，反应至少10-14h，hplc监测反应完毕后，冷却至室温，加入360ml乙酸乙酯稀释，抽滤后旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝20:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得到产品，用30ml石油醚打浆30min，抽滤，得到纯品((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(10)将20-22g的nabo3-4h2o溶于40mlh2o中，用外置冰水浴降温至0℃，将18-20g((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于360ml四氢呋喃后滴加进体系，滴加完毕后升至室温，至少反应2-4h后，向体系中加入400ml饱和氯化铵与400ml乙酸乙酯，分液后,水相用400ml乙酸乙酯再次萃取,有机相用400mlh2o洗涤后,干燥,旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝10:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得产物((2-(二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
前述(1)-(10)中的萃取，利用如权利要求2所述的超声萃取装置实施，具体步骤为。
(a)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上。
(b)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖。
(c)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动10-20次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以20khz以上的频率震动1-2min，静置2-4min。
(d)重复步骤：重复步骤c3-5次。
(e)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。
与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了两个问题；面对萃取环节实施难度大，过小的萃取装置容积过小，以及过大的萃取装置震动操作不便的问题；再者，本申请的超声装置结合方式独具特色，如果事先固定，则无法放入，而这种凹槽加胶带的方式，固定强度够，又易于拆卸，外壳2的形状解决了大型玻璃器的固定问题。观察槽解决了固定后的液面观察问题，可以透过其观察有机相的分离程度，非常方便，另外越是体积大，越存在破乳难题，聚四氟做的破乳组件用整块聚四氟削成，可以有效地解决破乳问题。还有就是，在下凹圈承托压力大时，可以为其外设有弧度的金属圈辅助固定，不用时可拆下。
目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸(10g)可以获得1克((2-二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于萃取环节的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，利用传统萃取方式进行制备，在萃取环节至少要浪费一倍的时间，可以说没有实用价值。传统萃取设备容积不足，难以进行如上大量溶剂下的萃取，而且转移物料困难，在每次转移出和混合、分离时都要损失大部分，在物料少时，大量物质多次粘附在玻璃器的各个口颈处，进而严重影响了产率，申请人将萃取环节用传统器具进行，时间延长了一倍有余，相较本申请方法，产率至少降低了30％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是装置整体示意图。
图2是左支撑部、右支撑部的侧向结构示意图。
图3是本发明的横杆部俯视示意图。
图4是本发明的超声装置视图。
图5是萃取部组成示意图。
图6是外壳部组成示意图。
图7是破乳组件侧向和正向示意图。
图8是((2-二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的核磁图。
图9是((2-二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成路线图。
附图标记：萃取部1、圆柱部11、上开口12、磨砂部121、上盖13、手柄部131、锥体部14、止液栓组15、止液栓151、止液栓柄152、止液腔153、出液口16、外壳部2、下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25、振头槽27、超声部3、振头31、换能器32、发生器33、电源34、加强电缆35、凹槽螺丝36、横杆部4、左横杆41、圆环部42、右横杆43、左支撑部5、左杆51、左底座52、左上环53、左铰接部54、左下环55、左凸缘56、左轴承57、右支撑部6、右杆61、右底座62、右上环63、右铰接部64、右下环65、右凸缘66、右轴承57、玻璃器7、破乳组件8、球部81、片部82、锥部83。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
一种超声萃取装置，其特征在于：包括萃取部1、外壳部2、超声部3、横杆部4、左支撑部5、右支撑部6、玻璃器7、破乳组件8。所述萃取装置可分为多个规格，例如萃取部的容积可以为1l、2l、3l、4l、5l，以应对不同需求。
所述萃取部1包括圆柱部11、上开口12、上盖13、锥体部14、止液栓组15、出液口16。所述萃取部1的主体部分自上而下地由上开口12、圆柱部11、锥体部14拼接而成，圆柱部11呈空心圆柱型，上开口12上大下小且内侧面为磨砂部121，上盖13与磨砂部121适配的外缘为磨砂面，上盖13上方中央具有手柄部131，锥体部14呈中空的圆锥型，锥体部14和出液口16之间具有止液栓组15，止液栓组15具有一止液腔153，止液腔153内具有一个与液体通路相垂直的水平通孔，其中塞入止液栓151，止液栓一侧具有止液栓柄152。为了防止液体压力过高导致止液栓被顶出，止液栓可配有皮筋或者专用的橡胶固定器，在加入液体之前就放置，用于固定止液栓柄152，防止被过大的压力顶出。
所述外壳部2包括下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25和振头槽27，所述下凹圈21与椎体部14的最上部贴合，所述主壳22和圆柱部11贴合，所述所述观察槽23为竖直地开在主壳(22)上的若干通槽，该若干通槽为高宽不等位置不定的若干矩形通槽，所述周缘24为承托部25下部的一周凸出边缘，所述承托部25内侧承托所述上开口12。所述主壳22上具有一个与振头槽27左侧相匹配的凹坑，所述振头槽27具有一个向下的与振头31适配的凹槽。下凹圈21、主壳22、观察槽23、周缘24、承托部25一体成型，对于较重的情形，为了防止下凹圈21变形导致萃取部滑出摔碎，可以在下凹圈21外部配有金属固定带，可以是铝合金制，用法兰和螺栓固定紧，其弧度紧贴下凹圈外部。
所述超声装置3包括振头31、换能器32、发生器33、电源34、加强电缆35，振头31和换能器32通过加强电缆35连接，振头31和换能器32的连接线包裹在加强电缆35之内，换能器32和发生器33连接，发生器33由电源34供电。所述振头31插入凹槽中，并由凹槽螺丝36固定。所述振头的功率在60-100w之间，频率在15khz-100khz之间的某整数，振头某段为喇叭形附带一伸出的直柱，凹槽设置为与其同型适配，且凹槽上还具有对称的至少两个通孔，用于凹槽螺丝36透过且穿入振头上的螺丝孔而固定。
所述横杆部4中间为圆环部42，其内径与主壳22外径适配，周缘24得以被圆环部42上部承托，圆环部42左右分别与圆柱形的左横杆41和右横杆43一体连接。圆环部42与左横杆41和右横杆43可以是一体成型的不锈钢，也可以是焊接而成。
所述左支撑部5包括左杆51、左底座52、左上环53、左铰接部54、左下环55、左凸缘56、左轴承57，左支撑部5位于萃取部1左方，左底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，左杆51下端向该螺孔内旋入固定，左杆51上端焊接连接左下环55，左下环55与上方同为半环形的左上环53扣合，左下环55和左上环53左侧通过左铰接部54铰接，右侧具有一对相适配的左凸缘56，所述左凸缘56由螺栓组固定，扣合的左下环55和左上环53内固定有左轴承57，左轴承57内孔插入左横杆41。所述左轴承是滚珠轴承，内圈和外圈之间有一圈滚珠。
所述右支撑部6包括右杆61、右底座62、右上环63、右铰接部64、右下环65、右凸缘66、右轴承57，右支撑部6位于萃取部1右方，右底座52为中间具有一螺孔的圆柱形底座，右杆61下端向该螺孔内旋入固定，右杆61上端焊接连接右下环65，右下环65与上方同为半环形的右上环63扣合，右下环65和右上环63右侧通过右铰接部64铰接，左侧具有一对相适配的右凸缘66，所述右凸缘56由螺栓组固定，扣合的右下环65和右上环63内固定有右轴承67，右轴承67内孔插入右横杆43。所述左轴承是滚珠轴承，内圈和外圈之间有一圈滚珠。
所述玻璃器7位于出液口16下方。所述破乳组件8包括球部81、片部82和锥部83。聚四氟做的破乳组件用整块聚四氟削成，球部用于坠住整个组件，片部非常薄，锥部非常细，尖端为针状。破乳组件在实践中可以布置多个锥部高低不同的多个。
优选地，所述萃取部材质为玻璃。所述水平通孔内涂有凡士林。所述外壳部为尼龙pa66、聚四氟乙烯或工程塑料材质的任一种。所述振头槽27是使用电工胶布多圈缠绕固定在主壳22上。所述振头的工作功率在60-100w之间，工作频率在15khz-100khz之间，振头头部为喇叭形附带一伸出的直柱。所述横杆部4、左支撑部5、右支撑部6的材质为不锈钢。所述左轴承和右轴承均是滚珠轴承。所述左轴承和右轴承内外均可配设橡胶垫圈。所述玻璃器7是大容积广口容器或大口径漏斗与其他玻璃器皿的组合，例如是大烧杯、或广口瓶。所述破乳组件8是聚四氟乙烯材质。
实施例2
一种带保护基多取代含氟六元含氮杂环甲胺的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将9-11g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸溶于105-115ml甲醇中，搅拌至体系呈无色透明，升温至65℃回流，开始滴加13-14g氯化亚砜，6-8min滴加完毕，体系逐渐变为黄色透明，65℃保温直至通过hplc监测反应完毕，再将反应混合物降至室温，将反应混合物旋干浓缩，加入50ml乙酸乙酯稀释，再加入20ml水洗涤，析出固体，将反应混合物全部抽滤，固体用50ml甲基叔丁基醚打浆再抽滤，烘干后得2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯。
(2)将10-11g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于550ml乙腈中，用外置的冰水浴将体系降温至0℃，将体系保持搅拌并保持外置冰水浴，缓慢加入4.8-5.2g的60％的氢化钠，加入完毕后滴加3.85-4.15g的2-氟磺酰基二氟乙酸，用至少10min滴加完毕，撤掉冰水浴缓慢升至常温，持续反应直至用hplc与lcms监测反应完毕后，滴加20ml饱和nh4cl溶液与30mlh2o淬灭氢化钠，溶液逐渐变为澄清的黑褐色液体并析出固体，全部抽滤，再向混合液中加入600ml乙酸乙酯进行萃取并分离有机相，再用每次100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相2次，有机相干燥旋干，5倍拌样质量拌样，石油醚:乙酸乙酯＝7：1的前提下200-300硅胶过柱，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯。
(3)将9.5-10.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于50ml水与50ml四氢呋喃的混合液中，用外置冰水浴将体系降温至约10℃，向体系中缓慢加入4.25-4.75g的一水合氢氧化锂，至少用2-4min加入完毕，反应至少2.5-3.5h后，通过hplc与lcms监测反应完毕后，向体系中滴加12n的hcl直至将ph调至约2，然后每次加入100ml二氯甲烷对混合物进行萃取2次，合并有机相干燥旋干，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸。
(4)将8-9g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸全部加入到80ml三氯甲烷中，用外置冰水浴将体系降温至0-5℃，然后滴入15-17ml氯化亚砜，滴完后将体系升温至50℃反应30分钟，将反应混合物全部旋干，将残余物溶于50ml四氢呋喃，然后滴入100ml预冷至0-10℃之间的氨水，将体系自然升至室温，反应8-16h，旋掉全部溶剂，析出固体，抽滤，用50ml水淋洗，烘干，得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺。
(5)将7-7.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺加入到100ml二氯甲烷中，然后加入20-22ml三乙胺，用外置冰水浴将反应混合物降温至0-5℃，滴入13-15g三氟乙酸酐，滴完后将反应混合物自然升至室温，反应16小时，倒入100ml冰水混合物中，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取一次，然后有机相再用50ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶。
(6)在氮气保护下，将2.2-2.7g的2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶溶于30ml四氢呋喃中，用外置冰水浴将反应混合物降温至0℃，滴加入40ml硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后自然升至室温，保温反应1h，再升温至出现回流，保持反应过夜，中途降温取样，将取出的样品慢慢滴加到甲醇和水中，送hplc-lcms监测反应完毕后，将反应混合物降至0℃，慢慢滴加入70ml甲醇，滴加完毕后，慢慢升至室温，搅拌至少1-2h，然后回流至少1-2h，除去溶剂得到油状液体2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺。
(7)将步骤6得到的全部2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于30ml甲基叔丁基醚，将混合物用冰盐浴降温至-10℃，滴加入至少2.5eq的7n的二氧六环/hcl，搅拌反应至少1-2h，抽滤得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐固体。
(8)将步骤7得到的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐在20ml二氯甲烷内充分分散，在低速搅拌下加入2.7-3.3g三乙胺，保持常温下分批加入3-3.6g的boc酸酐，反应3h，加入10ml水，10mlx3二氯甲烷分液，盐水洗，干燥，除去溶剂，柱分离得到boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺。
(9)在搅拌下，将3.8-4.2g的boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于120ml二氧六环中，在室温下将5.5-6.1g的双戊酰二硼与3-3.5g的乙酸钾缓慢加入至体系中，保持搅拌时体系充分分散，将体系抽冲氮气三次后，在氮气保护下向体系中加入450-500mg的pd(dppf)cl2-ch2cl2，升温至85℃回流后保持温度，反应至少10-14h，hplc监测反应完毕后，冷却至室温，加入360ml乙酸乙酯稀释，抽滤后旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝20:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得到产品，用30ml石油醚打浆30min，抽滤，得到纯品((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(10)将20-22g的nabo3-4h2o溶于40mlh2o中，用外置冰水浴降温至0℃，将18-20g((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于360ml四氢呋喃后滴加进体系，滴加完毕后升至室温，至少反应2-4h后，向体系中加入400ml饱和氯化铵与400ml乙酸乙酯，分液后,水相用400ml乙酸乙酯再次萃取,有机相用400mlh2o洗涤后,干燥,旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝10:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得产物((2-(二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例3
一种带保护基多取代含氟六元含氮杂环甲胺的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将11g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸溶于115ml甲醇中，搅拌至体系呈无色透明，升温至65℃回流，开始滴加14g氯化亚砜，8min滴加完毕，体系逐渐变为黄色透明，65℃保温直至通过hplc监测反应完毕，再将反应混合物降至室温，将反应混合物旋干浓缩，加入50ml乙酸乙酯稀释，再加入20ml水洗涤，析出固体，将反应混合物全部抽滤，固体用50ml甲基叔丁基醚打浆再抽滤，烘干后得2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯，收率为76.3％。
(2)将11g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于550ml乙腈中，用外置的冰水浴将体系降温至0℃，将体系保持搅拌并保持外置冰水浴，缓慢加入5.2g的60％的氢化钠，加入完毕后滴加4.15g的2-氟磺酰基二氟乙酸，用至少10min滴加完毕，撤掉冰水浴缓慢升至常温，持续反应直至用hplc与lcms监测反应完毕后，滴加20ml饱和nh4cl溶液与30mlh2o淬灭氢化钠，溶液逐渐变为澄清的黑褐色液体并析出固体，全部抽滤，再向混合液中加入600ml乙酸乙酯进行萃取并分离有机相，再用每次100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相2次，有机相干燥旋干，5倍拌样质量拌样，石油醚:乙酸乙酯＝7：1的前提下200-300硅胶过柱，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯，收率为73.4％。
(3)将10.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于50ml水与50ml四氢呋喃的混合液中，用外置冰水浴将体系降温至约10℃，向体系中缓慢加入4.75g的一水合氢氧化锂，至少用3min加入完毕，反应至少3h后，通过hplc与lcms监测反应完毕后，向体系中滴加12n的hcl直至将ph调至约2，然后每次加入100ml二氯甲烷对混合物进行萃取2次，合并有机相干燥旋干，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸，收率为85.8％。
(4)将9g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸全部加入到80ml三氯甲烷中，用外置冰水浴将体系降温至0-5℃，然后滴入17ml氯化亚砜，滴完后将体系升温至50℃反应30分钟，将反应混合物全部旋干，将残余物溶于50ml四氢呋喃，然后滴入100ml预冷至0-10℃之间的氨水，将体系自然升至室温，反应14h，旋掉全部溶剂，析出固体，抽滤，用50ml水淋洗，烘干，得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺，收率85.1％。
(5)将7.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺加入到100ml二氯甲烷中，然后加入22ml三乙胺，用外置冰水浴将反应混合物降温至0-5℃，滴入15g三氟乙酸酐，滴完后将反应混合物自然升至室温，反应16小时，倒入100ml冰水混合物中，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取一次，然后有机相再用50ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶，收率51％。
(6)在氮气保护下，将2.7g的2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶溶于30ml四氢呋喃中，用外置冰水浴将反应混合物降温至0℃，滴加入40ml硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后自然升至室温，保温反应1h，再升温至出现回流，保持反应过夜，中途降温取样，将取出的样品慢慢滴加到甲醇和水中，送hplc-lcms监测反应完毕后，将反应混合物降至0℃，慢慢滴加入70ml甲醇，滴加完毕后，慢慢升至室温，搅拌至少1.5h，然后回流至少1.5h，除去溶剂得到油状液体2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺。
(7)将步骤6得到的的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于30ml甲基叔丁基醚，将混合物用冰盐浴降温至-10℃，滴加入2.5eq的7n的二氧六环/hcl，搅拌反应至少1.5h，抽滤得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐固体。
(8)将步骤7得到的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐在20ml二氯甲烷内充分分散，在低速搅拌下加入3.3g三乙胺，保持常温下分批加入3.6g的boc酸酐，反应3h，加入10ml水，10mlx3二氯甲烷分液，盐水洗，干燥，除去溶剂，柱分离得到boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺，(6)-(8)三步总收率为27.3％。
(9)在搅拌下，将4.2g的boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于120ml二氧六环中，在室温下将6.05g的双戊酰二硼与3.5g的乙酸钾缓慢加入至体系中，保持搅拌时体系充分分散，将体系抽冲氮气三次后，在氮气保护下向体系中加入487mg的pd(dppf)cl2-ch2cl2，升温至85℃回流后保持温度，反应至少14h，hplc监测反应完毕后，冷却至室温，加入360ml乙酸乙酯稀释，抽滤后旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝20:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得到产品，用30ml石油醚打浆30min，抽滤，得到纯品((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，收率为55.8％，为白色固体。
(10)将22g的nabo3-4h2o溶于40mlh2o中，用外置冰水浴降温至0℃，将19g((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于360ml四氢呋喃后滴加进体系，滴加完毕后升至室温，至少反应3h后，向体系中加入400ml饱和氯化铵与400ml乙酸乙酯，分液后,水相用400ml乙酸乙酯再次萃取,有机相用400mlh2o洗涤后,干燥,旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝10:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得产物((2-(二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯10.583g，收率为76.9％。
经计算，总收率为2.44％，我们用同等条件，只是萃取使用普通器皿进行萃取，其他条件完全一样，结果收率只有1.93％，明显较低，而且时间要长一半左右。
实施例4
一种带保护基多取代含氟六元含氮杂环甲胺的制备方法，由于其需要的萃取剂量大，因此使用如前所述的一种超声萃取装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将10.0g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸(45.9mmol)溶于110ml甲醇中，搅拌至体系呈无色透明，升温至65℃回流，开始滴加13.7g氯化亚砜(114.8mmol，2.5eq)，7min滴加完毕，体系逐渐变为黄色透明，65℃保温直至通过hplc监测反应完毕，再将反应混合物降至室温，将反应混合物旋干浓缩，加入50ml乙酸乙酯稀释，再加入20ml水洗涤，析出固体，将反应混合物全部抽滤，固体用50ml甲基叔丁基醚打浆再抽滤，烘干后得2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯8.0g，收率为75.2％，为淡褐色固体。
检测数据为，1hnmr(400hz，cdcl3):δppm11.49(brs，1h)，8.30-8.34(m，2h)，lcms:(retentiontime:2.407min):233.0[m+1]。
(2)将10.5g的2-羟基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯(45.3mmol)溶于550ml乙腈中，用外置的冰水浴将体系降温至0℃，将体系保持搅拌并保持外置冰水浴，缓慢加入5.0g的60％的氢化钠(124.6mmol，2.75eq)，加入完毕后滴加4.0g的2-氟磺酰基二氟乙酸(16.1mmol，2eq)，用至少10min滴加完毕，撤掉冰水浴缓慢升至常温，持续反应直至用hplc与lcms监测反应完毕后，滴加20ml饱和nh4cl溶液与30mlh2o淬灭氢化钠，溶液逐渐变为澄清的黑褐色液体并析出固体，全部抽滤，再向混合液中加入600ml乙酸乙酯进行萃取并分离有机相，再用每次100ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相2次，有机相干燥旋干，5倍拌样质量拌样，石油醚:乙酸乙酯＝7：1的前提下200-300硅胶过柱，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯9.2g，收率为72.1％，为白色粉末状固体。
检测数据为，1hnmr(400hz，dmso):δppm8.63(d，j＝2.0hz，1h)，8.47(d，j＝2.0hz，1h)，7.72(t，jh-f＝71.6hz，1h)，3.86(s，3h).lcms:(retentiontime:3.908min):283.0[m+1]。
(3)将10.0g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯溶于50ml水与50ml四氢呋喃的混合液中，用外置冰水浴将体系降温至约10℃，向体系中缓慢加入4.5g的一水合氢氧化锂(106.5mmol，3eq)，至少2min加入完毕，反应至少2.5h后，通过hplc与lcms监测反应完毕后，向体系中滴加12n的hcl直至将ph调至约2，然后每次加入100ml二氯甲烷对混合物进行萃取2次，合并有机相干燥旋干，得2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸8.5g，收率为85.3％，为白色固体。
检测数据为，lcms:(retentiontime:3.223min):268.0[m+1]。
(4)将8.5g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酸全部加入到80ml三氯甲烷中，用外置冰水浴将体系降温至0-5℃，然后滴入16ml氯化亚砜，滴完后将体系升温至50℃反应30分钟，将反应混合物全部旋干，将残余物溶于50ml四氢呋喃，然后滴入100ml预冷至0-10℃之间的氨水，将体系自然升至室温，反应12h，旋掉全部溶剂，析出固体，抽滤，用50ml水淋洗，烘干，得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺7.2g，收率84.7％。
(5)将7.2g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲酰胺加入到100ml二氯甲烷中，然后加入21ml三乙胺，用外置冰水浴将反应混合物降温至0-5℃，滴入14g三氟乙酸酐，滴完后将反应混合物自然升至室温，反应16小时，倒入100ml冰水混合物中，分液，水相用50ml二氯甲烷萃取一次，然后有机相再用50ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶3.4g，收率50.8％。
(6)在氮气保护下，将2.5g的2-二氟甲氧基-3-氰基-5-溴吡啶(10mmol)溶于30ml四氢呋喃种，用外置冰水浴将反应混合物降温至0℃，滴加入40ml硼烷四氢呋喃溶液，滴加完毕后自然升至室温，保温反应1h，再升温至出现回流，保持反应过夜，中途降温取样，将取出的样品慢慢滴加到甲醇和水中，送hplc-lcms监测反应完毕后，将反应混合物降至0℃，慢慢滴加入70ml甲醇，滴加完毕后，慢慢升至室温，搅拌至少1h，然后回流至少1h，除去溶剂得到2.39g油状液体2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺。
(7)将2.39g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺溶于30ml甲基叔丁基醚，将混合物用冰盐浴降温至-10℃，滴加入7n的二氧六环/hcl(2.5eq)，搅拌反应至少1h，抽滤得到2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐固体2.3g。
(8)将2.3g的2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺盐酸盐在20ml二氯甲烷内充分分散，在低速搅拌下加入3.0g三乙胺，保持常温下分批加入3.3g的boc酸酐(15mmol)，反应3h，加入10ml水，10mlx3二氯甲烷分液，盐水洗，干燥，除去溶剂，柱分离得到boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺950mg，为黄色油状物，(6)-(8)三步收率为26.9％。
(9)在搅拌下，将4.0g的boc保护2-二氟甲氧基-5-溴吡啶-3-甲胺(11.3mmol)溶于120ml二氧六环中，在室温下将5.76g的双戊酰二硼(22.6mmol，2eq)与3.33g的乙酸钾(33.9mmol，3eq)缓慢加入至体系中，保持搅拌时体系充分分散，将体系抽冲氮气三次后，在氮气保护下向体系中加入464mg的pd(dppf)cl2-ch2cl2(0.568mmol，0.05eq)，升温至85℃回流后保持温度，反应至少12h，hplc监测反应完毕后，冷却至室温，加入360ml乙酸乙酯稀释，抽滤后旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝20:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得到3g产品，用30ml石油醚打浆30min，抽滤，得到纯品((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2.5g，收率为55.2％，为白色固体。
检测数据为，1hnmr(400hz，cdcl3):δppm8.43(d，j＝1.6hz，1h)，8.04(s，1h)，7.57(t，jh-f＝72.4hz，1h)，4.97(brs，1h)，4.32(d，j＝5.2hz，2h)，1.45(s，9h)，1.33(s，12h)。lcms(retentiontime:3.277+4.589min):400.9([m+1]+)。
(10)将20.8g的nabo3-4h2o(135mmol,3eq)溶于40mlh2o中，用外置冰水浴降温至0℃，将18g((2-二氟甲氧基-5-频那醇酯基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(45mmol)溶于360ml四氢呋喃后滴加进体系，滴加完毕后升至室温，至少反应2h后，向体系中加入400ml饱和氯化铵与400ml乙酸乙酯，分液后,水相用400ml乙酸乙酯再次萃取,有机相用400mlh2o洗涤后,干燥,旋干拌样，石油醚:乙酸乙酯＝10:1条件下，5倍拌样200-300硅胶过柱，得产物((2-(二氟甲氧基)-5-羟基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯10g，收率为76.6％，为浅黄色固体。
检测数据为，1hnmr(400hz,cdcl3):δppm7.67(s,1h),7.35(t,jh-f＝73.6hz,1h),7.23(d,j＝2.4hz,1h),5.19(brs,1h),4.24(d,j＝6.0hz,2h),1.45(s,9h)。lcms(retentiontime:3.409min):290.9[m+0.7]。
经计算，总收率为2.26％，我们用同等条件，只是萃取使用普通器皿进行萃取，其他条件完全一样，结果收率只有1.83％，明显较低，而且时间要长一半左右。
实施例5
前述(1)-(10)中的萃取，利用所述的超声萃取装置实施，具体步骤为。
(a)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上。该凹坑的深度可为5mm，该凹坑可以与振头槽左侧紧贴适配，插入即可初步固定，减轻胶布的固定压力，该振头槽左侧可以进一步具有与凹坑内的特定凸部配合的凹部，以增强固定效果。电工胶布可以由一条方便拆装的皮带替代，拆装更加容易，固定效果更好。
(b)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖。上盖上可以另设放气孔，放气孔配有放气阀，放气阀在提拉到一定程度时可以允许气体通过，用于调节内外气压。破乳组件可以布置多个锥部高低不同的多个。
(c)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动16次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以30khz的频率震动2min，静置2min。
(d)重复步骤：重复步骤c4次。每次重复开始前可以经观察槽确认基本稳定分层。
(e)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。
实施例6
前述(1)-(10)中的萃取，具体步骤为。
(a)准备步骤：清洗并晾干萃取部，将萃取部完全套入外壳部内固定，再将外壳部套入圆环部内，以使得周缘(24)得以被圆环部(42)上部承托，将振头槽(27)左侧顶入主壳(22)上的凹坑内，使用电工胶布在振头槽高摄氏度多圈缠绕，将其固定在主壳(22)上。该凹坑的深度可为7mm，该凹坑可以与振头槽左侧紧贴适配，插入即可初步固定，减轻胶布的固定压力，该振头槽左侧可以进一步具有与凹坑内的特定凸部配合的凹部，以增强固定效果。电工胶布可以由一条方便拆装的皮带替代，拆装更加容易，固定效果更好。
(b)盖上步骤：打开上盖(13)，将欲萃取的混合物和溶剂倒入，放置破乳组件使球部在上开口之外且锥部向内，小心盖上上盖。上盖上可以另设放气孔，放气孔配有放气阀，放气阀在提拉到一定程度时可以允许气体通过，用于调节内外气压。破乳组件可以布置多个锥部高低不同的多个。
(c)震动晃动步骤：推动外壳部，使外壳部钟摆式前后晃动20次，手动空直外壳部大致静止，启动超声装置并使得振头以45khz的频率震动2min，静置4min。
(d)重复步骤：重复步骤c5次。每次重复开始前可以经观察槽确认基本稳定分层。
(e)接取步骤：停止萃取，打开上盖，拿出破乳组件，用不同的玻璃器分别在出液口下方接取不同相态的混合物，萃取部的最后一种相态可从上口倒出。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。上述剂量配比选择均是最初实验室制得的数据，实际制备中，为了量大好制，一般是至少乘10倍剂量起算的，则此时普通萃取设备不敷使用，需要专门萃取设备，应对大剂量萃取。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
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