化合物及其用于调节血红蛋白的用途的制作方法

文档序号:24286724发布日期:2021-03-17 00:34阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种具有化学式(i)的化合物

或其互变异构体,或其各自药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐,其中

r3是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷氧基、或-nr1r2

每个r1和r2独立地是氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基,该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代,或r1和r2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环;或

r3是c6-c10芳基、或5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s、以及n和s的氧化形式,其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个c1-c6烷基取代;

l1是键或是nr70、o、s、或(cr71r72)d;其中每个r70、r71、以及r72独立地是氢或c1-c6烷基;

d是1、2、或3;

l2是c=o或so2;

环b是任选取代的c6-c10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或n的氧化形式的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;或

环b是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;

每个y和z独立地是cr10r11、o、s、so、so2、或nr10;每个r10和r11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、oh、或c1-c6烷氧基取代的c1-c3烷基,或cr10r11是c=o,其条件是如果y和z中一项是o、s、so、so2,则另一项不是co,并且y和z都不是杂原子或其氧化形式;

其中y相对于该–l1l2r3是α或β位取代的;

其中z和–cv1v2h连接到环c上的相邻原子;

环c是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或n的氧化形式的5-10元杂芳基;或

环c是c6-c10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代:卤素、氧代、-or19、c1-c6烷基、和/或c1-c6烷氧基,其中该c1-c6烷基任选地被1-5个卤素、c1-c6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;并且

r19是氢或前药部分r;

v1和v2独立地是c1-c6烷氧基;或v1和v2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环:

其中每个v3和v4独立地是o、s、或nh,其条件是当v3和v4中一项是s时,另一项是nh,并且其条件是v3和v4都不是nh;q是1或2;每个v5独立地是c1-c6烷基或co2r60,其中每个r60独立地是c1-c6烷基或氢;t是0、1、2、或4;或cv1v2是c=v,其中v是o、nor80、或nnr81r82

r80是任选取代的c1-c6烷基;

r81和r82独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢;任选取代的c1-c6烷基、cor83和co2r84

r83是氢或任选取代的c1-c6烷基;并且

r84是任选取代的c1-c6烷基。

2.一种具有化学式(ii)的化合物

或其互变异构体,或其各自药学上可接受的盐,其中

r3是c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷氧基、或-nr1r2

每个r1和r2独立地是氢、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c6-c10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基,该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代,或r1和r2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环;

l1是键或是nr70、o、s、或(cr71r72)d;其中每个r70、r71、以及r72独立地是氢或c1-c6烷基;

d是1、2、或3;

环b是任选取代的c6-c10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或n的氧化形式的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;

每个y和z独立地是cr10r11、o、s、so、so2、或nr10;每个r10和r11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、oh、或c1-c6烷氧基取代的c1-c3烷基,或cr10r11是c=o,其条件是如果y和z中一项是o、s、so、so2,则另一项不是co,并且y和z都不是杂原子或其氧化形式;

其中y相对于该–lcor3是α或β位取代的;

环c是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或n的氧化形式的5-10元杂芳基;

其中z和–cv1v2h连接到环c上的相邻原子;

v1和v2独立地是c1-c6烷氧基;或v1和v2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环:

其中每个v3和v4独立地是o、s、或nh,其条件是当v3和v4中一项是s时,另一项是nh,并且其条件是v3和v4都不是nh;q是1或2;每个v5独立地是c1-c6烷基或co2r60,其中每个r60独立地是c1-c6烷基或氢;t是0、1、2、或4;或cv1v2是c=v,其中v是o、nor80、或nnr81r82

r80是任选取代的c1-c6烷基;

r81和r82独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢;任选取代的c1-c6烷基、cor83和co2r84

r83是氢或任选取代的c1-c6烷基;并且

r84是任选取代的c1-c6烷基;

r4是oh、卤素、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷氧基或o-r,其中r是前药部分,其中该c1-c6烷氧基任选地被1-5个卤素取代。

3.如权利要求2所述的化合物,其中v1和v2独立地是c1-c6烷氧基;或v1和v2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环:

其中每个v3和v4独立地是o、s、或nh,其条件是当v3和v4中一项是s时,另一项是nh,并且其条件是v3和v4都不是nh;q是1或2;每个v5独立地是c1-c6烷基或co2r60,其中每个r60独立地是c1-c6烷基或氢;t是0、1、2、或4;或cv1v2是c=v,其中v是o。

4.如权利要求2所述的化合物,该化合物具有化学式(iii):

其中y-z是–ch2o-或–ch2ch2-,并且剩余的取代基是如在权利要求2中定义的。

5.如权利要求4所述的化合物,其中r4和–cho连接到环c上的相邻原子。

6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物,该化合物具有化学式iiia:

其中环b是任选取代的c6-c10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或n的氧化形式的5-10元杂芳基;

r5是氢、c1-c6烷基或前药部分r;

r6是卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基,其中该c1-c6烷基任选地被1-5个卤素取代;并且

p是0、1、2或3。

7.如权利要求3-5中任一项所述的化合物,其中该化合物具有化学式iiib、iiic、或iiid:

其中

是如在权利要求1中定义的任选取代的4-10元杂环;

r5是氢、c1-c6烷基或前药部分;

r6是卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基,其中该c1-c6烷基任选地被1-5个卤素取代;

p是0、1、2或3。

8.如权利要求3-7中任一项所述的化合物,其中环b被1-3个以下项取代:卤素、c1-c6烷基、cor15、或coor15;并且

r15是c1-c6烷基、c6-c10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代。

9.如权利要求3所述的化合物,其中该化合物是选自下组,该组由以下各项组成:

或其n氧化物,其中

是单键或双键;

每个p和q独立地是选自chr17、ncor15、nco2r15;n-o、o、s、so、以及so2;

每个r1和r2独立地是氢、c1-c6烷基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代;

r15是c1-c6烷基、c6-c10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代;

r17是c1-c6烷基、c6-c10芳基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,其中该烷基、芳基、杂芳基或杂环基被任选地取代;

并且r是0、1、或2。

10.如权利要求1所述的化合物,该化合物具有化学式(iv)

或其互变异构体,或其各自药学上可接受的盐,其中

r3是c6-c10芳基、或5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s、以及n和s的氧化形式,其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个c1-c6烷基取代;

l1是键或是nr70、o、s、或(cr71r72)d;其中每个r70、r71、以及r72独立地是氢或c1-c6烷基;

d是1、2、或3;

l2是c=o或so2;

环b是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;

每个y和z独立地是cr10r11、o、s、so、so2、或nr10;每个r10和r11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、oh、或c1-c6烷氧基取代的c1-c3烷基,或cr10r11是c=o,其条件是如果y和z中一项是o、s、so、so2,则另一项不是co,并且y和z都不是杂原子或其氧化形式;

其中y相对于该–l1l2r1是α或β位取代的;

环c是c6-c10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代:卤素、氧代、-or19、c1-c6烷基、和/或c1-c6烷氧基,其中该c1-c6烷基任选地被1-5个卤素、c1-c6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;

r19是氢或前药部分r;并且

其中z和–cv1v2h附接到环c上的相邻原子;

v1和v2独立地是c1-c6烷氧基;或v1和v2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环:

其中每个v3和v4独立地是o、s、或nh,其条件是当v3和v4中一项是s时,另一项是nh,并且其条件是v3和v4都不是nh;q是1或2;每个v5独立地是c1-c6烷基或co2r60,其中每个r60独立地是c1-c6烷基或氢;t是0、1、2、或4;或cv1v2是c=v,其中v是o、nor80、或nnr81r82

r80是任选取代的c1-c6烷基;

r81和r82独立地选自下组,该组由以下各项组成:氢;任选取代的c1-c6烷基、cor83和co2r84

r83是氢或任选取代的c1-c6烷基;并且

r84是任选取代的c1-c6烷基。

11.如权利要求10所述的化合物,该化合物具有化学式(v):

或其互变异构体,或其各自药学上可接受的盐,其中

r3是c6-c10芳基、或5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s、以及n和s的氧化形式,其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个c1-c6烷基取代;

l1是键或是nr70、o、s、或(cr71r72)d;其中每个r70、r71、以及r72独立地是氢或c1-c6烷基;

d是1、2、或3;

l2是c=o或so2;

环b是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;

z是o、s、so或so2;

环c是c6-c10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式,该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代:卤素、氧代、-or19、c1-c6烷基、和/或c1-c6烷氧基,其中该c1-c6烷基任选地被1-5个卤素、c1-c6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;并且

r19是氢或前药部分r。

12.如权利要求10所述的化合物,该化合物具有化学式(vi):

或其互变异构体,或其各自药学上可接受的盐,其中

r3是c6-c10芳基、或5-10元杂芳基,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s、以及n和s的氧化形式,其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个c1-c6烷基取代;

l1是键或是nr70、o、s、或(cr71r72)d;其中每个r70、r71、以及r72独立地是氢或c1-c6烷基;

d是1、2、或3;

l2是c=o或so2;

环b是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环,其中该杂原子选自下组,该组由以下各项组成:o、n、s以及n和s的氧化形式;

r4是-or19或c1-c6烷氧基;并且

r19是氢或前药部分r。

13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物,其中r3是选自下组,该组由以下各项组成:

14.如权利要求10-13中任一项所述的化合物,其中环b是选自下组,该组由以下各项组成

15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物,其中l1是键并且l2是c=o或so2。

16.如权利要求1所述的化合物,该化合物具有化学式:

以及

或其n氧化物,或其各自药学上可接受的盐。

17.如权利要求1所述的化合物,该化合物具有化学式:

或其n氧化物,或其各自药学上可接受的盐。

18.一种组合物,该组合物包括如权利要求3-9和11-17中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

19.一种用于增加受试者体内血红蛋白s的氧亲和力的方法,该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求3-9和11-17中任一项所述的化合物或如权利要求18所述的组合物。

20.一种用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法,该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求3-9和11-17中任一项所述的化合物或如权利要求18所述的组合物。


技术总结
在此提供了适合作为血红蛋白的调节剂的化合物和药物组合物,用于制备它们的方法和中间体,以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。

技术研发人员:Q.徐;Z.李;斯蒂芬.L.格沃特尼二世
受保护的技术使用者:全球血液疗法股份有限公司
技术研发日:2014.03.10
技术公布日:2021.03.16
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