一种精喹禾灵的合成方法与流程

1.本发明属于农药产品化学合成技术领域，尤其涉及一种水稻田除草剂精喹禾灵的合成方法。


背景技术：

2.精喹禾灵，又名精禾草克，英文通用名：quizalofop-p-ethyl，化学名称：(r)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯氧基]丙酸乙酯，英文名称：(2r)-2-{4-[(6-chloroquinoxalin-2-yl)oxy]phenoxy}propanoic acid，系日本日产化学工业公司开发的苯氧羧酸类除草剂。纯品为白色粉末状结晶，熔点76-77℃，水中溶解度为0.0003g/l(20℃)。
[0003]
精喹禾灵主要用于阔叶作物防除一年生、多年生禾本科杂草，如稗草、狗尾草、野燕麦、雀麦、千金子等，对阔叶杂草无效。产品为选择性内吸传导型茎叶处理除草剂。药剂通过杂草茎叶吸收，向上和向下双向传导。一年生禾本科杂草在24小时内药剂可传遍全株，抑制细胞、脂肪酸合成，而枯死。具有使用范围广泛高效率的特点。
[0004]
精喹禾灵或其类似物的合成方法在专利文献中有较多报道，如(us4565782(1986，ici)，us4629493(nissan，1986)，us4609369(1986，dupont)，ep323727(1989，uniroyal)，ca2058320(1992，hoechst)，us6136977(2000，nissan)。
[0005]
主要是通过以下3种方法合成：
[0006]
(1)6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹啉(ⅳ)与s(-)对甲苯磺酰基乳酸乙酯(
ⅴ
)在适当溶剂中，适当缚酸剂存在下反应得到精喹禾灵(ⅰ)。该反应路线中手性原料易消旋，反应时间常长达数十小时(cn102250023a，13h，96.5％e.e.)，存在效率低、产品的光学纯度较低的问题。
[0007][0008]
(2)6-氯-2-(4-羟基苯氧基)喹啉(ⅳ)与(s)-2-氯丙酸反应得到相应的(r)构型的酸(ⅵ)，然后与硫酸二乙酯在催化剂、缚酸剂的作用下反应得到精喹禾灵(ⅰ)。该路线报道可以得到光学纯度96％的产品(us6136977)，但硫酸酯毒性大，且为致癌物质，对环境影响很大。
[0009][0010]
(3)2,6-二氯喹喔啉(ⅱ)与r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯(ⅲ)在碳酸盐或碱，或进一步包含催化剂聚乙二醇的情形下，缩合反应得精喹禾灵(ⅰ)。
[0011]
在ca2058320a1中，反应采用光学纯度为90.2％的r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯(ⅲ)为原料，加入催化剂聚乙二醇，在惰性环境中升温至95℃进行反应，其收率为91.1％，光学纯度仅为82％，并提及，如果以光学纯度100％的(ⅲ)进行反应，也仅可得到90.9％的精喹禾灵(ⅰ)，可见反应消旋现象严重。一方面，受反应温度影响，产品处于95℃的高温环境，易发生消旋。另一方面，受催化剂聚乙二醇影响，其活性低，反应速率慢，以致产品长时间处于高温、强碱性的环境下，加剧产品消旋。除此之外，聚乙二醇存在强吸湿性，易带入水分至反应体系中，导致产品水解，影响收率。该反应路线存在产品光学纯度过低，收率不高，惰性环境中反应操作复杂等问题，不适合工业化生产。
[0012]
在cn101333194a中，反应需升温至回流状态，此时体系内温度较高，因产品的旋光性受温度影响较大，一定程度上导致了产品的消旋。且需要加入过量的碱(2,6-二氯喹喔啉：氢氧化钠＝1：2.5)，造成了资源的浪费及环境的污染。通过该反应路线，实际得到产品的光学纯度仅为94.96％，与其理论值99.9％相差较大。该反应路线存在高污染、产品光学纯度低的问题。
[0013][0014]
综上，为解决现有技术中存在的效率低、光学纯度低、污染大等问题，迫切需要开发一种高效率、高光学纯度、环境友好，并可实现工业化生产的精喹禾灵的制备方法，满足日益增长的工业化生产需求。


技术实现要素：

[0015]
针对上述存在的问题，本发明提供一种高效率、高光学纯度、绿色生产的精喹禾灵的制备方法，适合工业化生产。
[0016]
为了实现上述的目的，本发明提供以下技术方案：
[0017]
一种精喹禾灵的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
[0018]
2,6-二氯喹喔啉(ⅱ)与r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯(ⅲ)在有机溶剂，缚酸
剂，催化剂存在下于65-85℃进行反应5-10小时，边反应边减压回流分水，直至2,6-二氯喹喔啉≤0.5％，反应结束；所述r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯(ⅲ)的光学纯度为99.9％；所述2，6-二氯喹喔啉与r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯的摩尔比为1：1-1.3；所述2，6-二氯喹喔啉与缚酸剂的摩尔比为1：1.0-2.0；所述2，6-二氯喹喔啉与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.5；所述催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物；
[0019]
反应结束后30分钟内降温至40-50℃，反应液水洗至绝对中性，除去水层，有机层脱溶，无水乙醇重结晶，过滤，烘干，得到高光学含量的精喹禾灵(ⅰ)，所述精喹禾灵(ⅰ)的光学纯度＞99％。
[0020]
所述减压回流分水是在-0.07mpa～-0.08mpa压力下进行的；
[0021]
所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯中的一种；
[0022]
所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种的混合物；
[0023]
优选地，所述反应温度为70-80℃；
[0024]
优选地，所述反应时间为6-9小时；
[0025]
优选地，2，6-二氯喹喔啉与缚酸剂的摩尔比为1：1.2-1.8；
[0026]
优选地，2，6-二氯喹喔啉与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.15；
[0027]
优选地，反应时可以向体系内鼓入氮气。
[0028]
与现有技术相比，本发明的优点主要体现在：
[0029]
经研究，精喹禾灵的光学活性受ph、温度的影响。受缚酸剂的影响，反应体系为强碱性，为保证产品光学活性高，要求在强碱性环境下尽可能快地完成反应，因产品长时间处于强碱性环境下易导致消旋。为了达到较高的反应速率，一般采用升高反应温度的方法，但在强碱性环境下，反应温度过高会加剧产品消旋。然而，若反应温度过低，则大大降低反应速率，延长反应时间，使产品长时间处于强碱性环境下，同样不利于获得高光学活性的产品，并且不适合工业化生产。为解决以上问题，并保证产品的高光学活性，需要寻找合适的反应路线。
[0030]
与现有技术ca2058320a1所公开的加入聚乙二醇作为催化剂不同的是，本发明通过加入具体为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、n,n-二甲基甲酰胺的特定催化剂，优化了反应条件，相比现有技术的升温至回流状态，调整最高反应温度至85℃及以下，并大大缩短了反应时间，避免了精喹禾灵在高温、强碱环境下因长时间反应而导致的消旋问题，即使得反应不容易消旋，提高了产品的光学纯度，加快了反应效率，有利于进行工业化生产。
[0031]
本发明通过边反应边减压回流分水，及时除去反应生成的水，一定程度上避免了产品的水解，并使反应的化学平衡向生成反应物的方向进行，加快了反应速率，提高了反应收率。
[0032]
本发明通过反应时向体系内鼓入氮气，加快反应速率。
[0033]
本发明通过反应结束30分钟内降温至40-50℃，并水洗至中性，减少了强碱性环境对产品的影响，避免消旋，有利于提高产品的光学纯度。
[0034]
通过在反应中加入特定种类的催化剂，本发明的缚酸剂用量远远少于现有技术，进一步减少了废水排放，有利于实现绿色工业化生产。
[0035]
综上，本发明实现了在较低温度下高效率制备精喹禾灵的方法，有效地避免了产
品的消旋，提高了精喹禾灵的光学纯度，易于操作，成本低，三废低，非常适合工业化规模生产。通过本发明路线合成的产品，光学纯度可提高至99％以上。
[0036]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
附图说明
[0037]
图1为本发明实施例1提供的精喹禾灵的图谱。
[0038]
图2为本发明对比例1提供的精喹禾灵的图谱。
[0039]
图3为本发明对比例6提供的精喹禾灵的图谱。
具体实施方式
[0040]
实施例1：
[0041]
将199.0kg(1.0kmol)2，6-二氯喹喔啉，210.2kg(1.0kmol，光学纯度99.9％)r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯，207.3kg(1.5kmol)碳酸钾，32.2kg(0.1kmol)催化剂四丁基溴化铵，460.0kg甲苯投入反应釜内，常温搅拌，升温至70-80℃反应约3-4小时，边反应边在-0.07mpa～-0.08mpa压力下减压回流分水，再釜底鼓氮气反应约3-4小时，取样检测，直至2,6-二氯喹喔啉含量≤0.5％，结束反应。
[0042]
反应结束后，30分钟内降温至40-50℃，反应液用水洗数次直至水层绝对中性，分层，有机层脱色、脱溶，再用无水乙醇结晶，过滤，烘干，得到364.4kg产物。
[0043]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.4％，收率96.19％，图1为本发明实施例1提供的精喹禾灵的图谱，由图1可知，精喹禾灵的主峰出现在22.89min处，其光学纯度＞99％，为99.23％。
[0044]
实施例2：除反应温度替换为65-70℃外，其余同实施例1，得到361.0kg产物。
[0045]
本例总反应时间约8-10h，精喹禾灵化学含量97.7％，收率94.61％，光学纯度＞99％。
[0046]
实施例3：除反应温度替换为80-85℃外，其余同实施例1，得到362.2kg产物。
[0047]
本例总反应时间约5-6h，精喹禾灵化学含量97.6％，收率94.82％，光学纯度＞99％。
[0048]
实施例4：除r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯用量替换为273.3kg(1.3kmol)外，其余同实施例1，得到362.9kg产物。
[0049]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.2％，收率95.60％，光学纯度＞99％。
[0050]
实施例5：除催化剂四丁基溴化铵用量替换为48.3kg(0.15kmol)外，其余同实施例1，得到365.7kg产物。
[0051]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.5％，收率95.65％，光学纯度＞99％。
[0052]
实施例6：除催化剂四丁基溴化铵用量替换为16.1kg(0.05kmol)外，其余同实施例1，得到364.6kg产物。
[0053]
本例总反应时间约7-8h，精喹禾灵化学含量97.3％，收率95.17％，光学纯度＞
99％。
[0054]
实施例7：除催化剂四丁基溴化铵用量替换为161.0kg(0.5kmol)外，其余同实施例1，得到364.3kg产物。
[0055]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.0％，收率95.76％，光学纯度＞99％。
[0056]
实施例8：除催化剂四丁基溴化铵替换为7.3kg(0.1kmol)n,n-二甲基甲酰胺外，其余同实施例1，得到367.1kg产物。
[0057]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.6％，收率96.11％，光学纯度＞99％。
[0058]
实施例9：除催化剂四丁基溴化铵替换为22.8kg(0.1kmol)苄基三乙基氯化铵外，其余同实施例1，得到364.7kg产物。
[0059]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.1％，收率95.98％，光学纯度＞99％。
[0060]
实施例10：除催化剂四丁基溴化铵替换为19.8kg(0.1kmol,1:1)四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺外，其余同实施例1，得到366.3kg产物。
[0061]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.8％，收率96.08％，光学纯度＞99％。
[0062]
实施例11：除催化剂四丁基溴化铵替换为25.9kg四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵(0.1kmol,1:2)外，其余同实施例1，得到367.5kg产物。
[0063]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.3％，收率95.92％，光学纯度＞99％。
[0064]
实施例12：除催化剂四丁基溴化铵替换为18.9kg n,n-二甲基甲酰胺、苄基三乙基氯化铵(0.1kmol,1:3)外，其余同实施例1，得到365.3kg产物。
[0065]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.0％，收率96.03％，光学纯度＞99％。
[0066]
实施例13：除催化剂四丁基溴化铵替换为20.8kg四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺、苄基三乙基氯化铵(0.1kmol,1:1:1)外，其余同实施例1，得到366.9kg产物。
[0067]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.4％，收率95.87％，光学纯度＞99％。
[0068]
实施例14：除缚酸剂k2co3用量替换为248.8kg(1.8kmol)外，其余同实施例1，得到364.7kg产物。
[0069]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.9％，收率95.76％，光学纯度＞99％。
[0070]
实施例15：除缚酸剂k2co3用量替换为165.9kg(1.2kmol)外，其余同实施例1，得到365.0kg产物。
[0071]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.1％，收率96.06％，光学纯度＞99％。
[0072]
实施例16：除缚酸剂k2co3用量替换为276.4kg(2.0kmol)外，其余同实施例1，得到363.6kg产物。
[0073]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.6％，收率95.20％，光学纯度＞99％。
[0074]
实施例17：除缚酸剂k2co3替换为183.2kg k2co3、na2co3(1.5kmol,1:1)外，其余同实施例1，得到367.1kg产物。
[0075]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.2％，收率95.71％，光学纯度＞99％。
[0076]
实施例18：除缚酸剂k2co3替换为169.2kg k2co3、khco3(1.5kmol,1:2)外，其余同实施例1，得到366.9kg产物。
[0077]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.4％，收率95.87％，光学纯度＞99％。
[0078]
实施例19：除缚酸剂k2co3替换为172.2kg k2co3、khco3、na2co3(1.5kmol,1:1:1)外，其余同实施例1，得到365.1kg产物。
[0079]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.8％，收率95.79％，光学纯度＞99％。
[0080]
实施例20：除溶剂460kg甲苯替换为530kg二甲苯(5kmol)外，其余同实施例1，得到365.4kg产物。
[0081]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量98.0％，收率96.06％，光学纯度＞99％。
[0082]
实施例21：除溶剂460kg甲苯替换为560kg氯苯(5kmol)外，其余同实施例1，得到367.0kg产物。
[0083]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量97.5％，收率95.98％，光学纯度＞99％。
[0084]
对比例1(参照ca2058320a1)
[0085]
将19.9kg(0.1kmol)2,6-二氯喹喔啉，21.65kg(0.103kmol)(r)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯和13.80kg(0.1kmol)碳酸钾，加入51.3kg二甲苯中，加入1.20kg(0.6mol)聚乙二醇(平均分子量2000)后，在氮气保护下在95℃下加热6小时。取样检测，当2,6-二氯喹喔啉反应完全时。将反应混合物冷却至室温并过滤，将滤液真空浓缩。得到36.3kg精喹禾灵。
[0086]
本例实际总反应时间约4h，精喹禾灵化学含量95.8％，收率93.34％，图2为本发明对比例1提供的精喹禾灵的图谱，由图2可知，精喹禾灵的主峰出现在22.69min处，其光学纯度96.37％。
[0087]
对比例2：除催化剂聚乙二醇替换为0.19kg(0.6mol)四丁基溴化铵,反应温度调整至70-80℃外，其余同对比例1，得到36.4kg产物。
[0088]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量96.5％，收率94.20％，光学纯度98.50％。
[0089]
对比例3：除催化剂聚乙二醇替换为0.12kg(0.6mol,1:1)四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺,反应温度调整至70-80℃外，其余同对比例1，得到36.8kg产物。
[0090]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量95.7％，收率94.56％，光学纯度98.42％。
[0091]
对比例4：除催化剂聚乙二醇替换为0.16kg四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵
(0.6mol,1:2)，反应温度调整至70-80℃外，其余同对比例1，得到36.4kg产物。
[0092]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量96.2％，收率93.88％，光学纯度98.38％。
[0093]
对比例5：除催化剂聚乙二醇替换为0.12kg四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺、苄基三乙基氯化铵(0.6mol,1:1:1),反应温度调整至70-80℃外，其余同对比例1，得到36.6kg产物。
[0094]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量96.4％，收率94.67％，光学纯度98.45％。
[0095]
对比例6(参照cn101333194a)
[0096]
将19.9kg(0.1kmol)2,6-二氯喹喔啉，10kg(2.5kmol)氢氧化钠，46.0kg甲苯投入反应釜，搅拌升温至回流状态，缓慢滴加29.4kg(1.4kmol)r(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸乙酯的甲苯溶液，滴毕，继续保温反应至反应完全，水洗、脱溶、重结晶得精喹禾灵36.1kg。
[0097]
本例总反应时间约5-6h，精喹禾灵化学含量95.2％，收率92.11％，图3为对比例6提供的精喹禾灵的图谱，由图3可知，精喹禾灵的主峰出现在22.84min处，其光学纯度94.96％。
[0098]
对比例7：除新加入催化剂四丁基溴化铵3.22kg(0.01kmol),反应温度调整至70-80℃外，其余反应条件同对比例6，得到36.7kg产物。
[0099]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量95.4％，收率93.87％，光学纯度97.84％。
[0100]
对比例8：除新加入催化剂四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺3.22kg(0.01kmol,1:1),反应温度调整至70-80℃外，其余反应条件同对比例6，得到36.8kg产物。
[0101]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量95.3％，收率94.03％，光学纯度97.66％。
[0102]
对比例9：除新加入催化剂1.89kg n,n-二甲基甲酰胺、苄基三乙基氯化铵(0.01kmol,1:3),反应温度调整至70-80℃外，其余同对比例6，得到36.8kg产物。
[0103]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量95.1％，收率93.94％，光学纯度97.73％。
[0104]
对比例10：除新加入催化剂2.08kg四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺、苄基三乙基氯化铵(0.01kmol,1:1:1),反应温度调整至70-80℃外，其余同对比例6，得到36.8kg产物。
[0105]
本例总反应时间约6-7h，精喹禾灵化学含量95.4％，收率94.16％，光学纯度98.01％。
[0106]
对比例11：将投料量调整为实施例1的1/10，除反应温度替换为110℃外，其余反应条件同实施例1，得到36.8kg产物。
[0107]
本例总反应时间约4h，精喹禾灵化学含量92.7％，收率91.47％，光学纯度92.3％。
[0108]
对比例12：将投料量调整为实施例1的1/10，除反应温度替换为105℃外，其余反应条件同实施例1，得到38.3kg产物。
[0109]
本例总反应时间约4h，精喹禾灵化学含量90.0％，收率92.54％，光学纯度95.1％。
[0110]
对比例13：将投料量调整为实施例1的1/10，除反应温度替换为100℃外，其余反应条件同实施例1，得到37.3kg产物。
[0111]
本例总反应时间约4-5h，精喹禾灵化学含量93.4％，收率93.35％，光学纯度96.4％。
[0112]
对比例14：将投料量调整为实施例1的1/10，除反应温度替换为95℃外，其余反应条件同实施例1，得到37.8kg产物。
[0113]
本例总反应时间约4-5h，精喹禾灵化学含量94.2％，收率95.51％，光学纯度98.1％。
[0114]
对比例15：将投料量调整为实施例1的1/10，除反应温度替换为60℃外，其余反应条件同实施例1，得到36.9kg产物。
[0115]
本例总反应时间超过12h，精喹禾灵化学含量95.3％，收率94.42％，光学纯度97.0％。
[0116]
对比例16：将投料量调整为实施例1的1/10，除反应温度替换为55℃外，其余反应条件同实施例1，得到36.2kg产物。
[0117]
本例总反应时间超过16h，精喹禾灵化学含量95.6％，收率92.81％，光学纯度96.9％。
[0118]
通过具体实施例1-3，对比例11-16对比分析，可以得出结论，该反应体系受反应温度的影响较大。
[0119]
在对比例11-16中，反应温度110℃降至105℃，光学纯度增加了2.8％，在105℃降至100℃，再至95℃，光学纯度增加了1.3％、0.8％，由此可知，过高的反应温度会破坏产物的光学纯度，较低的反应温度有利于避免产物的消旋。而若温度降至过低，会大大减慢反应速率，从而延长反应时间，见对比例15-16，反应温度仅相差5℃，其反应延长了约4个小时才结束，不利于工业化生产。
[0120]
在本发明中，为了保证反应速率和反应效率，要求反应温度不能过高或过低，过高即产物消旋，过低即反应时间过长，要求反应时间不能过长或过短，过短即原料未反应完全，过长即产物在碱性环境下留存时间过长而导致消旋。
[0121]
通过对比例1-5、6-10比对分析，可以得出结论，本发明加入具体为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、n,n-二甲基甲酰胺的特定催化剂，优化了反应条件，相比现有技术的升温至95℃或是回流状态，调整最高反应温度至85℃及以下，避免了精喹禾灵在高温、强碱环境下因长时间反应而导致的消旋问题，即使得反应不容易消旋，提高了产品的光学纯度，加快了反应效率，即使没有采用减压分水，由于催化剂和反应温度的选择或改变，对比例2-5相比对比例1，以及对比例7-10相比对比例6的光学纯度和收率均更优。由此可见，结合反应实施例，本发明加入特定的催化剂后，最优的反应条件为反应温度65-85℃，反应时间5-10h，此时反应收率＞95％，产物的光学纯度＞99％。
[0122]
将实施例1-21和对比例1-16的对比情况汇总，结果如表1和表2所示。
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表1实施例1-21汇总
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表2对比例1-16汇总
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以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。