本发明属于化学合成领域，具体涉及含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑系列化合物的合成方法。
背景技术：
1,2,4三氮唑环及其衍生物被广泛应用于合成聚合物、农药以及药物。作为生物活性分子的重要合成砌块，很多药物都含有该结构，包括用于镇静剂的药物盐酸利马扎封(rilmazafonehydrochloride)(如式一所示)，以及铁螯合剂药物地拉罗司(deferasirox)(如式二所示)等。含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑系列化合物是在两个不同芳香环上带有卤素和羧基的分子，可与不同基团进一步发生反应生成目标化合物，是一类应用广泛的化学中间体，也是一类重要的可用于dna编码化合物库的双功能合成砌块。
关于含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的制备方法报道较少。专利wo2011006903中报道了类似中间体1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的制备的合成方法，含有氰基的芳香化合物与乙醇反应生成苯亚氨基酸乙酯，其再与氯苯甲酰肼缩合形成3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，中间体再在碱性试剂存在下和卤代烷在三氮唑环上发生氮烷基化，生成1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑(如式三所示)，该工艺最主要的缺点是进行最后一步烷基化时容易形成大量不同位置的烷基取代物，比如产物中苯环、三氮唑环、咪唑环都可以发生烷基化副反应，导致烷基化副产物复杂，分离纯化困难，合成工艺成本偏高。
bioorganic&medicinalchemistryletters29(2019)449–453也报道了多取代的1,2,4三氮唑的制备方法(如式四所示)，原料氰基取代的芳香化合物和芳香环取代的甲酰肼在醇溶液中无机碱的作用下直接缩合生成3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，再在三氮唑环上发生氮烷基化，最终生成1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑，第一步关环反应温度高，条件较苛刻，可适用原料范围小。
synthesis2016,48,3924–3930报道了用各种铜催化合成1,3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的方法(如式五所示)，苯并脒和芳基腈作为原料，在无机铜盐催化下，碘化锌作为助催化剂，130℃反应36小时以上，经过串联加成/氧化环合反应生成最终产物。该反应虽然原料适用范围较广，但反应温度高，还需要用到金属铜锌催化剂，对于药物生产来说会有引入金属残留的隐患和检测负担。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种原料适用范围较广、条件温和、反应选择性好、不引入金属残留、易操作的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃-40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；
2)含亚胺基的化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃-60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；
3)化合物4与烷基肼化合物5于0℃-60℃发生氧化关环反应，生成1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物6；
4)将化合物6中的酯基于25℃-80℃经过水解反应生成羧基，即得到两个不同芳香环上分别带有卤素和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7；
反应式如下：
其中，x1与x2选自以下组：x1为酯基-coor’，x2为卤元素(f、cl、br、或i)；或者，x1为卤元素(f、cl、br、或i)，x2为酯基-coor’；
r’为甲基、乙基、丙基、或异丙基；
ar1为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，且氰基与x1的位置为邻位、间位或对位；
ar2为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，甲酰氯基与x2的位置为邻位、间位或对位；
r为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基亚甲基或环丙基。
优选的，所述卤元素选自cl、br、或i；更优选的，所述卤元素选自cl、或br。
优选的，r’为甲基或乙基。
具体的，所述步骤1)中，化合物1与乙酰氯的投料摩尔比为1:3～1:8，反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种的组合；反应时间为12-24小时。
优选的，所述步骤1)的反应操作包括，将乙酰氯滴加至0℃-5℃的化合物1的溶液中，反应液在10℃-40℃搅拌反应。较佳地，在25℃-35℃搅拌反应。
具体的，所述步骤2)中，化合物2与化合物3的投料摩尔比为1:1～1:3，反应中加入碱，碱和化合物3的投料摩尔比为3:1～2:1，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应所用碱为三乙胺、吡啶、或，反应时间为6-24小时。
优选的，所述步骤2)的反应操作包括，将化合物3加入至含有碱和化合物2的溶液中，反应液在0℃-60℃搅拌反应。较佳地，在40℃-60℃搅拌反应。
具体的，所述步骤3)中，化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:1～1:3，反应中加入碱，碱与化合物4的的投料摩尔比为1:1～3:1，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应所用碱为三乙胺、吡啶或，反应时间为6-24小时。
优选的，所述步骤3)的反应操作包括，将化合物5加入至含有碱和化合物4的溶液中，反应液在0℃-60℃搅拌反应。较佳地，在40℃-60℃搅拌反应。较佳地，碱与化合物4的投料摩尔比为1.5:1～2.5:1。
具体的，所述步骤4)中，在碱性条件下将化合物6中的芳基酯基进行水解，所用碱为氢氧化钠或氢氧化锂，碱与化合物6的的投料摩尔比为3:1～1:1，反应溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应时间为1-16小时。
优选的，所述步骤4)的反应操作包括，向化合物6的溶液中加入碱的水溶液，反应液在25℃-80℃搅拌反应。较佳地，在35℃-60℃搅拌反应。
根据不同的原料，在一种具体的实施方式中，本发明的制备方法是按以下步骤进行：
1)由含有甲酸酯的芳基乙腈1a与乙酰氯反应生成乙氧基的(亚氨基的)甲基芳基甲酸酯中间体2a；
2)中间体2a与含溴芳基甲酰氯3a发生酰胺化反应生成中间体4a；
3)烷基肼5a与中间体4a发生氧化关环反应，生成中间体6a；
4)中间体6a的芳基酯基经过水解反应生成两个不同芳香环上分别带有溴和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7a；
反应式如下：
其中，
ar1为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，氰基与酯基-coome的位置为邻位、间位或对位；
ar2为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，甲酰氯基与-br的位置为邻位、间位或对位；
r为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基亚甲基或环丙基。
根据不同的原料，在另一种具体的实施方式中，本发明的制备方法是按以下步骤进行：
1)含溴芳基乙腈1b与乙酰氯反应生成乙基溴芳基亚胺酸酯中间体2b；
2)中间体2b与含甲酸酯的芳基甲酰氯3b发生酰胺化反应生成中间体4b；
3)烷基肼5b再与中间体4b完成氧化关环反应生成中间体6b；
4)中间体6b的芳基甲酸酯经水解反应后生成两个不同芳香环上分别带有溴和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7b；
反应式如下：
其中，
ar1为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，氰基与-br的位置为邻位、间位或对位；
ar2为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，甲酰氯基与酯基-coome的位置为邻位、间位或对位；
r为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基亚甲基或环丙基。
以上两种不同原料的反应式中各反应步骤的反应条件如下：
具体的，所述步骤1)中，化合物1a(或1b)与乙酰氯的投料摩尔比为1:3～1:8，反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种的组合；反应时间为12-24小时。
优选的，所述步骤1)的反应操作包括，将乙酰氯滴加至0℃-5℃的化合物1a(或1b)的溶液中，反应液在10℃-40℃搅拌反应。较佳地，在25℃-35℃搅拌反应。
具体的，所述步骤2)中，化合物2a(或2b)与化合物3a(或3b)的投料摩尔比为1:1～1:3，反应中加入碱，碱和化合物3a(或3b)的投料摩尔比为3:1～2:1，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应所用碱为三乙胺、吡啶、或，反应时间为6-24小时。
优选的，所述步骤2)的反应操作包括，将化合物3a(或3b)加入至含有碱和化合物2a(或2b)的溶液中，反应液在0℃-60℃搅拌反应。较佳地，在40℃-60℃搅拌反应。
具体的，所述步骤3)中，化合物4a(或4b)与化合物5a(或5b)的投料摩尔比为1:1～1:3，反应中加入碱，碱与化合物4a(或4b)的的投料摩尔比为1:1～3:1，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应所用碱为三乙胺、吡啶或，反应时间为6-24小时。
优选的，所述步骤3)的反应操作包括，将化合物5a(或5b)加入至含有碱和化合物4a(或4b)的溶液中，反应液在0℃-60℃搅拌反应。较佳地，在40℃-60℃搅拌反应。较佳地，碱与化合物4a(或4b)的投料摩尔比为1.5:1～2.5:1。
具体的，所述步骤4)中，在碱性条件下将化合物6a(或6b)中的芳基酯基进行水解，所用碱为氢氧化钠或氢氧化锂，碱与化合物6a(或6b)的的投料摩尔比为3:1～1:1，反应溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应时间为1-16小时。
优选的，所述步骤4)的反应操作包括，向化合物6a(或6b)的溶液中加入碱的水溶液，反应液在25℃-80℃搅拌反应。较佳地，在35℃-60℃搅拌反应。
本发明的技术思路主要在于：先是由易得的含有一种活性基团的芳基乙腈与乙酰氯反应生成乙氧基的(亚氨基的)甲基芳环，然后与含另一种活性基团的芳基甲酰氯发生酰胺化反应生成中间体，前两步反应温度均低于60℃，第三步是利用可选范围广的烷基肼与上一步中间体发生氧化关环反应，生成1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，不同位置的烷基取代三氮唑杂质含量很少，只需简单的分离即可得到高纯度的中间体，最后在碱性条件下进行酯水解反应，生成最终产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.与现有技术相比本发明第三步的关环反应获得的产物选择性好，反应物中烷基取代1,2,4三氮唑异构体含量非常少，烷基是通过原料直接引入，未采用烷基化反应，反应产物无需复杂的后期纯化处理，即可得到高纯度的中间体。三氮唑环的成环反应收率高。
2.与现有技术相比本发明原料更容易获得，适用范围广，所得到的产物结构多样。起始原料可以是含有各种基团的含氰基苯环，也可以是含有活性基团的其他芳香杂环；可以根据最终产品结构需要选择不同的烷基肼作为第三步关环反应的原料，得到不同3位烷基取代的1,2,4三氮唑。
3.与现有技术相比本发明反应条件温和，无需高温或金属催化剂，避免因使用金属催化剂引入金属残留，所用试剂易得、经济，后处理简单。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
5-(5-(3-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁酸的合成
第一步：甲基5-(乙氧基(氨亚基)甲基)尼古丁酯的合成
乙酰氯(28.9克，370mmol，26.4ml，6.00eq)在0℃滴加入化合物21(10.0克，61.7mmol,1.00eq)的乙醇(50.0毫升)溶液中，在25℃混合搅拌12h。混合物在减压下浓缩后得到浓缩液，过滤，乙醇洗涤，得到化合物22(8.98g,43.2mmol，收率71.1％)为白色固体。1hnmr:(400mhz,dmso)，9.55(s,1h),9.28(d,j＝2.0hz,1h),9.19(d,j＝2.0hz,1h),8.66(t,j＝2.0hz,1h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),3.97(s,3h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。
第二步：甲基(z)-5-(((3-溴苯甲酰)氨亚基)(乙氧基)甲基)尼古丁酯的合成
化合物22(4.30g,20.7mmol,1.00eq)与在1,4-二氧六环(60.0ml)中的三乙胺(6.27g,62.0mol,8.62ml,3.00eq)混合后，加入间溴苯甲酰氯23(5.89g,26.9mmol,3.53ml,1.30eq)，在60℃搅拌12h后。tlc显示反应物消耗并且生成新化合物。混合物在减压下浓缩得到浓缩液。柱层析纯化得到目标化合物24(4.19g,10.76mmol，收率52.0％)，为黄色油状物。hnmr(400mhz,dmso)，9.15(d,j＝2.0hz,1h),8.91(d,j＝2.0hz,1h),8.34(t,j＝2.0hz,1h),8.13(t,j＝2.0hz,1h),8.00(td,j＝1.2,8.0hz,1h),7.90-7.82(m,1h),7.50(t,j＝8.0hz,1h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.87(s,3h),1.44(t,j＝7.2hz,3h)。
第三步：甲基5-(5-(3-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁酯的合成
中间体化合物25(1.10g,2.81mmol,1.00eq)与三乙胺(854mg,8.44mmol,1.17ml,3.00eq)在1,4-二氧六环(20.0毫升)中混合,化合物24(481mg,4.22mmol,1.50eq)被添加到上述混合溶液中，在40℃搅拌12小时。tlc显示反应物消耗，同时生成新化合物。混合物在减压下浓缩得到的浓缩液，采用柱层析对其进行纯化，得到化合物26(1.00g,2.27mmol，收率80.6％)，为白色固体。hnmr(400mhz,dmso)9.43(d,j＝2.0hz,1h),9.18(d,j＝2.0hz,1h),8.81(t,j＝2.0hz,1h),8.03(t,j＝2.0hz,1h),7.87(ddd,j＝1.2,2.0,8.0hz,1h),7.83(td,j＝1.2,8.0hz,1h),7.59(t,j＝8.0hz,1h),5.43(q,j＝8.8hz,2h),3.95(s,3h)。
第四步：5-(5-(3-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁酸的合成
中间体化合物26(0.900g,2.04mmol,1.00eq)的四氢呋喃(10.0毫升)溶液中,加入氢氧化钠溶液(245mg,6.12mmol,3.00eq)的水溶液中，在25℃混合搅拌4h。tlc显示反应基本完成。反应混合液减压浓缩，去除thf，形成悬浊液，然后用h2o稀释，用1nhcl酸化调整至ph为2～3，过滤得到所需产物27(0.790g,1.83mmol，收率89.8％，纯度99.1％)，为淡黄色固体。1hnmr:(400mhz,dmso)9.23(d,j＝2.0hz,1h),9.11(d,j＝2.0hz,1h),8.81(s,1h),8.02(s,1h),7.84(t,j＝8.0hz,2h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),5.40(q,j＝8.8hz,2h)。
实施例二
4-(3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸的合成
第一步：乙基5-溴嘧啶-2-甲亚胺酸酯的合成
在化合物31(10.0g,54.4mmol,1.00eq)的etoh(50.0ml)溶液中，在0℃下滴加乙酰氯(25.4g,326mmol,23.3ml,6.00eq)。混合物在25℃下搅拌12小时。tlc显示化合物31被消耗。将混合物过滤，用etoh洗涤固体，然后收集固体部分，干燥后得化合物32(8.75g,38mmol，收率70.1％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.00(s,2h),5.17(s,1h),4.56(q,j＝7.20hz,2h),1.48(t,j＝7.60hz,3h).
第二步：甲基(e)-4-(((5-溴嘧啶-2-基)(乙氧基)亚甲基)氨基羰基)苯甲酸甲酯的合成
在化合物32(5.00g,21.7mmol,1.00eq)和三乙胺(5.50g,54.3mmol,7.56ml,2.50eq)的dcm(100ml)溶液中加入化合物33(5.61g,28.3mmol,1.30eq)。混合物在50℃下搅拌6小时。tlc显示，化合物32有少量残留，同时生成部分化合物34。反应混合物浓缩后，粗品在乙酸乙酯中搅拌15分钟后，过滤，收集固体部分。滤液在减压下浓缩，得到浓缩液，经柱层析纯化。收集固体，得到化合物34(4.43g,11.31mmol，产率52.0％)为黄色固体。1hnmr:(400mhz,dmso)δ9.06(s,2h)，8.05(d,j＝5.60hz,4h)，4.54-4.49(dd,j1＝7.20hz,j2＝14.0hz,2h)，3.89(s,3h)，1.45(t,j＝7.20hz,3h)。
第三步：甲基4-(3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸甲酯的合成
在化合物34(1.00g,2.55mmol,1.00eq)和三乙胺(516mg,5.10mmol,710ul,2.00eq)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中，加入化合物35(582mg,5.10mmol,2.00eq)。混合物在50℃下搅拌6小时。tlc显示化合物34被完全消耗。反应混合物被浓缩后，粗品用乙酸乙酯在室温下打浆。过滤得白色固体为化合物36(670mg,1.52mmol，收率59.4％)。1hnmr:(400mhz,dmso)δ9.15(s,2h),8.16(d,j＝8.40hz,2h),7.98(m,j＝8.40hz,2h),5.46(q,j＝8.80hz,2h),3.91(s,3h).
第四步：4-(3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸的合成
在化合物36(670mg,1.52mmol,1.00eq)的四氢呋喃(20.0ml)溶液中加入lioh水合物(127mg,3.03mmol,2.00eq)的水溶液(10.0ml)。混合物在40℃下搅拌16小时。lcms显示，原料36被完全消耗，同时产生一定浓度的产物37。反应混合物在减压下浓缩去除四氢呋喃。用h2o稀释残液，乙酸乙酯(30.0ml*1)萃取，水相用hcl(3mol)酸化至ph＝3，形成固体，减压过滤浓缩，形成悬浊液。过滤得到白色固体产物37(0.620g,1.43mmol，收率94.5％，纯度98.9％)。1hnmr:ew13780-27-p1a1(400mhz,dmso)δ9.12(s,2h),8.15(d,j＝8.40hz,2h),8.05(d,j＝8.80hz,2h),5.46(q,j＝8.40hz,2h)。
实施例三
4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸的合成
第一步：乙基4-溴苯亚胺酸酯盐酸的合成
合成方法同示例一第一步，化合物42(14.0g,52.9mmol，收率96.3％)为白色固体，结构经hnmr、hsqc确认。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.03(s,2h),8.08(d,j＝8.80hz,1h),7.87(d,j＝8.80hz,2h),4.60(dd,j1＝6.80hz,j2＝13.6hz,2h),1.47(t,j＝14.0hz,3h).
第二步：甲基(z)-4-(((4-溴苯基)(乙氧基)亚甲基)氨基羰基)苯甲酸甲酯的合成
该步反应条件及后处理步骤同实例二第二步。中间体44为白色固体，(5.31g,13.6mmol,收率72.0％)，经hnmr确认结构。1hnmr：(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝6.80hz,1h),8.05(d,j＝8.40hz,1h),7.46(t,j＝1.60hz,4h),4.70(dd,j1＝7.20hz,j2＝14.4hz,2h),3.95(s,3h),1.50(t,j＝7.20hz,3h).
第三步：甲基4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸甲酯
该步反应条件及后处理步骤同实例二第三步。中间体46为淡黄色固体，(5.31g,13.6mmol,收率72.0％)，经1hnmr、lcms确认结构。1hnmr：(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝4.4hz,2h),8.02(d,j＝4.4hz,2h),7.84(d,j＝4.4hz,2h),7.60(d,j＝4.4hz,2h),4.06(s,3h),3.98(s,3h)。
第四步：4-(3-(4-溴苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸的合成
该步反应条件及后处理步骤同实例二第四步。产品47为白色固体，(1.08g,2.89mmol,收率76.8％)，经1hnmr、lcms确认。1hnmr：(400mhz,dmso)δ8.12(d,j＝4.0hz,2h),7.98–7.97(m,4h),7.70–7.68(m,2h),4.06(s,3h).
实施例四
5-(5-(3-溴苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁酸的合成
第一步：甲基5-(5-(3-溴苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁酯的合成
该步反应条件及后处理步骤同实施例一中的第三步，中间体51(收率67.2％)，为白色固体。结构经hnmr确认，1hnmr:(400mhz,dmso)δ9.40(d,j＝2.0hz,1h),9.13(d,j＝2.0hz,1h),8.78(t,j＝2.0hz,1h),8.06(t,j＝2.0hz,1h),7.89(td,j＝1.2,8.0hz,1h),7.83-7.80(m,1h),7.57(t,j＝8.0hz,1h),4.07(s,3h),3.94(s,3h)
第二步：5-(5-(3-溴苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)尼古丁酸的合成
该步水解反应条件及后处理步骤同实例一第四步。产物52(收率98.6％，纯度98.7％)，为粉色固体。结构由1hnmr,qclcms确认，1hnmr(400mhz,dmso)δ9.36(d,j＝2.0hz,1h),9.11(d,j＝2.0hz,1h),8.79(t,j＝2.0hz,1h),8.05(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.82-7.78(m,1h),7.56(t,j＝8.0hz,1h),4.07(s,3h)。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。