1.本发明涉及新化合物的制备方法与应用，具体是呋喃酚衍生物及其在制备杀菌剂和杀虫剂中的应用。
背景技术：
2.苯并呋喃类化合物广泛存在于自然界中，是一类拥有广泛生物活性的杂环化合物，其衍生物具有杀虫、杀菌、除草、抗肿瘤等生物活性。1960年代，美国fmc公司和德国拜耳公司成功开发克百威，在克百威的基础上又相继开发了其更高效的低毒衍生物丙硫克百威、丁硫克百威及呋线威。
[0003][0004][0005]
mitsuyasu等[us,4394383,1983
‑
07
‑
19]描述了含苯并呋喃结构的氨基甲酸酯类衍生物，其中化合物1对家蝇的杀虫活性与呋喃丹一致，对哺乳动物的毒性远低于呋喃丹。narayana等[us4608371,1986
‑
08
‑
26]描述了含苯并呋喃环的氨基甲酸酯类衍生物的合成及其杀虫活性：其中化合物2在100mg/l时对叶蝉致死率达100％。
[0006][0007]
huang等[journal of agricultural and food chemistry,2009,57(6):2447
‑
2456]描述了含双酰肼结构的苯并呋喃类化合物，其中化合物3在200mg/l时对粘虫杀虫活性100％。
[0008]
[0009]
1998年由诺华公司(现属先正达公司)开发了甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂——醚菌酯和肟菌酯，2001年由拜耳公司推向市场。醚菌酯(kresoxim
‑
methyl，又名苯氧菊酯、苯氧菌酯，4)化学名：(e)
‑2‑
甲氧亚氨基
‑
(2
‑
(邻甲基苯氧基甲基)苯基)乙酸甲酯。肟菌酯(trifloxystrbin，商品名flint，5)化学名：(2z)
‑2‑
甲氧基亚氨基
‑2‑
[2
‑
[[1
‑
[3
‑
(三氟甲基)苯基]亚乙基氨基]氧甲基]苯基]乙酸甲酯。
[0010][0011]
li等[chemical research in chinese universities,2006,22(1):45
‑
50]合成的含苯基侧链的strobilurin类化合物，活性测试表明该类化合物具有广谱的抗真菌活性，对棉花枯萎病菌、黄瓜灰霉病菌、小麦赤霉病菌、苹果轮纹病菌、玉米小班病菌和水稻纹枯病菌均具有良好的杀菌活性，其中化合物6对上述6种真菌的抑制率均在77％以上。
[0012][0013]
姜文涛等[有机化学,2014,34(4):774
‑
782]合成了一系列侧链为苯环的strobilurin类化合物，其中化合物9～11对小麦赤霉病菌具有较好的抑制活性，抑制率分别为60.0％、50.0％和56.3％，与阳性对照肟菌酯(53.3％)活性相当。
[0014][0015]
本发明拟开发呋喃酚衍生物杀菌剂或杀虫剂。
技术实现要素：
[0016]
本发明解决的技术问题是提供一类呋喃酚衍生物及其制备方法与作为杀菌剂或杀虫剂的用途。为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0017]
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式ⅰ或ⅱ所示的呋喃酚衍生物：
[0018][0019]
其中，r1～r5选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基；y选自：o或nh。
[0020]
本发明技术方案的第一方面还提供式ⅰ所示的呋喃酚衍生物选自式ⅰa和ⅰb所示的化合物：
[0021][0022]
其中，r1～r3选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基。
[0023]
本发明技术方案的第一方面还提供式ⅱ所示的呋喃酚衍生物选自式ⅱa和ⅱb所示的化合物：
[0024][0025]
其中，r1～r5选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基。
[0026]
本发明技术方案的第一方面还提供的一类呋喃酚衍生物选自下列化合物：
[0027][0028]
本发明技术方案的第二方面是提供了呋喃酚衍生物的制备方法，其中式ⅰa和ⅰb所示的化合物的制备反应如下：
[0029][0030]
其中，r1～r3选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基；x选自：氯、溴或碘。
[0031]
本发明技术方案的第二方面是提供了呋喃酚衍生物的制备方法，其中式ⅱa和ⅱb所示的化合物的制备反应如下：
[0032][0033]
其中，r选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基；r1～r5选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基；x选自：氯、溴或碘。
[0034]
本发明技术方案的第三方面是提供一类式ⅲ所示的呋喃酚肟类化合物
[0035][0036]
其中，r3～r5选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基。
[0037]
本发明技术方案的第四方面是式ⅲ所示的呋喃酚肟类化合物制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：
[0038][0039]
其中，r3～r5选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基。
[0040]
本发明技术方案的第五方面是式ⅲ所示的呋喃酚肟类化合物在制备式ⅱa所示的呋喃酚衍生物中的应用，制备反应如下：
[0041][0042]
其中，r选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基；r1～r5选自：c1～c2烷基、c3～c4直链烷基、c3～c5烯丙基；x选自：氯、溴或碘。
[0043]
本发明技术方案的第六方面是提供本发明所述呋喃酚衍生物在制备杀菌剂或杀虫剂方面的应用。
[0044]
有益技术效果：
[0045]
本发明的呋喃酚衍生物(ⅰ和ⅱ)是一类具有杀菌活性或杀虫活性的化合物。
[0046]
具体实施方式
[0047]
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0048]
实施例1
[0049]7‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑5‑
乙酰基2,3
‑
二氢苯并呋喃的制备
[0050][0051]
26mmol无水氯化锌，50ml二氯甲烷，0℃下滴加26mmol乙酰氯，滴毕，缓慢滴加20mmol 7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃(溶于20ml二氯甲烷)，冰浴下反应1.0h。加入碳酸氢钠溶液调节ph至中性，水洗，脱溶，柱层析分离得白色固体7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑5‑
乙酰基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃，m.p.104～106℃，收率50.8％(以7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃计)。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.43(s，2h，苯并呋喃环)，3.92(s，3h，och3)，3.07(s，2h，ch2)，2.54(s，3h，ch3)，1.54(s，6h，2
×
ch3)。用于实施例2制备1
‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)乙酮肟。
[0052]
实施例2
[0053]1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)乙酮肟(ⅲa)的制备
[0054][0055]
5mmol 7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑5‑
乙酰基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃(实施例1)，7.5mmol盐酸羟胺，10mmol乙酸钠，15ml乙醇，加热回流3.0h。抽滤除去无机盐固体，脱溶，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，脱溶，得到白色固体(e)
‑7‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢
‑5‑
苯并呋喃基乙酮肟，m.p.127～129℃，收率98.8％。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.44(s，1h，noh)，7.08(s，1h，苯并呋喃环6
‑
h)，7.03(s，1h，苯并呋喃环4
‑
h)，3.90(s，3h，och3)，3.05(s，2h，ch2)，2.27(s，3h，ch3)，1.52(s，6h，2
×
ch3)。用于实施例5制备(e)
‑2‑
(2
‑
(((((e)
‑1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)亚乙基)氨基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯。
[0056]
实施例3
[0057]
(e)
‑2‑
(2
‑
(((2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧
基亚氨基)乙酸甲酯(ⅰa)的制备
[0058][0059]
1.0mmol 2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
醇，1.1mmol碳酸钾，5ml乙腈，0.6mmol碘化钾，室温搅拌下分批加入1.05mmol(e)
‑2‑
溴甲基
‑
α
‑
甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，升温至回流，反应3h，减压脱溶，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(v
石油醚
∶v
乙酸乙酯
＝8∶1)得(e)
‑2‑
(2
‑
(((2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯(ⅰa)，白色固体，收率85％；m.p.98～100℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.62～7.14(m，4h，c6h4)，6.78～6.59(m，3h，c6h3)，5.03(s，2h，och2)，4.05(s，3h，noch3)，3.86(s，3h，och3)，3.02(s，2h，ch2)，1.52(s，6h，2
×
ch3)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ：163.25，149.33，147.91，143.31，135.84，129.56，128.89，128.50，128.12，127.50，127.42，120.18，118.05，113.95，87.32，69.06，63.80，52.98，43.30，28.28。
[0060]
实施例4
[0061]
(e)
‑2‑
(2
‑
(((2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酰甲胺(ⅰb)的制备
[0062][0063]
0.5mmol化合物ⅰa，5mmol甲胺水溶液，5ml甲醇，回流下反应6h，脱溶，柱层析分离得(e)
‑2‑
(2
‑
(((2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酰甲胺(ⅰb)，淡黄色粘稠液体，收率98.0％；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.57～7.22(m，4h，c6h4)，6.81(s，1h，nh)，6.79～6.65(m，3h，c6h3)，5.07(s，2h，och2)，3.96(s，3h，noch3)，3.05(s，2h，ch2)，2.92(d，j＝4.9hz，3h，nch3)，1.54(s，3h，2
×
ch3)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ：163.13，151.34，147.72，143.31，135.72，129.44，128.81，128.67，128.31，127.61，127.44，120.36，117.93，113.77，87.30，69.43，63.17，43.30，28.29，26.29。
[0064]
实施例5
[0065]
(e)
‑2‑
(2
‑
(((((e)
‑1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)亚乙基)氨基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯(ⅱa)的制备
[0066][0067]
1mmol(e)
‑1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)乙酮肟(实施例2)，1.1mmol甲醇钠，5ml dmf，室温搅拌下分批加入1.05mmol(e)
‑2‑
溴甲基
‑
α
‑
甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，tlc监测，加入5ml水，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到(e)
‑2‑
(2
‑
(((((e)
‑1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)亚乙基)氨基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯(ⅱa)，黏稠液体，收率76.8％；1h nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.53～7.15(m，4h，c6h4)，7.04(s，1h，c6h2)，7.01(s，1h，c6h2)，5.10(s，2h，och2)，4.02(s，3h，noch3)，3.87(s，3h，och3)，3.80(s，3h，cooch3)，3.01(s，2h，ch2)，2.17(s，3h，ch3)，1.50(s，6h，2
×
ch3)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ：163.27，155.13，149.62，148.42，144.20，136.37，129.74，129.34，129.28，128.65，128.45，127.82，127.51，115.77，109.04，88.26，74.41，63.72，55.87，52.80，43.12，28.18，12.98。
[0068]
实施例6
[0069]
(e)
‑2‑
(2
‑
(((((e)
‑1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)亚乙基)氨基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酰甲胺(ⅱb)的制备
[0070][0071]
选择实施例5得到的而化合物ⅱa为原料，按照实施例4方法制备，得到(e)
‑2‑
(2
‑
(((((e)
‑1‑
(7
‑
甲氧基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基)亚乙基)氨基)氧基)甲基)苯基)
‑2‑
(甲氧基亚氨基)乙酰甲胺(ⅱb)，白色固体，收率86.9％；m.p.73～75℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.48～7.03(m，4h，c6h4)，7.08(s，1h，c6h2)，7.06(s，1h，c6h2)，6.75(d，j＝4.3hz，1h，nh)，5.09(s，2h，och2)，3.95(s，3h，noch3)，3.88(s，3h，och3)，3.02(s，2h，ch2)，2.86(d，j＝5.0hz，3h，nch3)，2.17(s，3h，ch3)，1.50(s，6h，2
×
ch3)；
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ：162.99，155.15，151.32，148.46，144.27，136.46，129.52，129.42，129.27，128.68，128.57，127.90，127.53，115.79，109.04，88.33，74.47，63.27，55.94，43.17，28.22，26.23，13.05。
[0072]
实施例7
[0073]
呋喃酚衍生物的杀菌活性测定
[0074]
1试验目的
[0075]
在室内测定了呋喃酚衍生物在供试浓度下对各种病原菌的毒力，初步评价其杀菌活性。
[0076]
2试验条件
[0077]
2.1供试靶标
[0078]
黄瓜灰霉病菌(botrytis cinerea)、烟草赤星病菌(alternaria alternata)、小麦赤霉病菌(gibberella zeae)、油菜菌核病菌(sclerotonia sclerotiorum)和辣椒疫霉病菌(phytophythora capsici)，以上菌种均保存在冰箱(4～8℃)内，试验前2～3天从试管斜面接种到培养皿内，在适宜温度下培养供试验用。实验用培养基均为马铃薯琼脂培养基(pda)。
[0079]
2.2培养条件
[0080]
供试靶标及试验后靶标的培养条件为温度25
±
5℃，相对湿度65
±
5％
[0081]
2.3仪器设备
[0082]
烧杯、移液管、量筒、培养皿、高压灭菌锅、恒温生化培养箱等。
[0083]
3试验设计
[0084]
3.1试验药剂：实施例化合物。
[0085]
3.2试验浓度
[0086]
离体药剂浓度设25mg/l；玉米锈病病菌和小麦白粉病菌药剂浓度设500mg/l。
[0087]
3.3药剂配制
[0088]
原药：用万分之一电子天平称取所需量；溶剂：n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)，0.2％；乳化剂：tween 80，0.1％；
[0089]
普筛测定：准确称取0.0500g样品，用0.20mldmf溶解，加入含0.1％tween80乳化剂的无菌水98.8ml，搅拌均匀，配制成500mg/l浓度溶液备用。
[0090]
4试验方法
[0091]
参照《农药生物活性评价sop》。
[0092]
黄瓜灰霉病菌、烟草赤星病菌、小麦赤霉病菌、油菜菌核病菌和辣椒疫霉病菌：参照生测标准方法ny/t1156.2
‑
2006，采用含药培养基法：取各500mg/l化合物药液2ml，加入冷却至45℃的38ml的pda中，制成终浓度为25mg/l的含药培养基平板。然后从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4天后测量菌落直径，计算生长抑制率。
[0093]
5杀菌剂活性评价
[0094]
处理后定期观察记录叶片、植株的发病情况和菌丝生长情况，根据病情指数和菌丝直径，计算防效和抑制率。
[0095][0096]
呋喃酚衍生物的离体杀菌活性和活体杀菌活性如下表所示：
[0097]
[0098]“—”：未测
[0099]
优秀化合物ⅱb对辣椒疫霉病菌和小麦赤霉病菌的抑制率分别为38.46％和57.97％。优秀化合物ⅰb和ⅱb对小麦白粉病菌的防效分别为90％和95％；优秀化合物ⅰa、ⅰb和ⅱb对玉米锈病病菌的防效分别为90％、95％和100％。
[0100]
呋喃酚衍生物具有良好的杀菌活性，可作为制备杀菌剂在农业上应用。
[0101]
实施例8
[0102]
呋喃酚衍生物杀虫活性测定
[0103]
1供试靶标
[0104]
蚕豆蚜(aphis fabae)系室内以蚕豆苗饲养多年的敏感品系，试验用虫为3日龄若蚜。粘虫(mythimna sepatara)系以新鲜玉米叶饲养多年的敏感品系；试验用虫为3龄幼虫。
[0105]
2培养条件
[0106]
供试靶标及试验后靶标的培养条件为温度25
±
5℃，相对湿度65
±
5％，光照周期12/12h(l/d)。
[0107]
3试验药剂(原药)：呋喃酚衍生物。
[0108]
4药剂配制原药：用万分之一电子天平称取所需量；溶剂：n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)，0.2％；乳化剂：tween 80，0.2％；加入清水稀释到所需浓度。呋喃酚衍生物杀虫活性普筛：试验浓度为500mg/l。
[0109]
5试验方法参照《农药生物活性评价sop》。
[0110]
蚕豆蚜普筛采用浸渍法：将带有3日龄蚕豆若蚜的蚕豆苗剪下，在配制好的药液中浸渍10秒后取出，插到吸足水的海绵上，罩上马灯罩，每处理2次重复。处理完毕，放到观察室内培养，定时进行观察，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率。
[0111]
粘虫综合毒力试验方法采用potter喷雾法，取鲜嫩的玉米叶剪成大小基本一致的片段，放入事先垫有滤纸的培养皿(ф90mm)中。然后在皿中接入粘虫3龄幼虫10头，放到potter喷雾塔下进行定量喷雾，喷药液量1ml，每浓度3次重复。处理完毕，盖上皿盖，置于观察室内培养，定期观察，于72h后检查记录试虫死亡情况。
[0112]
6毒杀活性
[0113]
优选化合物的毒杀活性：在有效成分浓度为500mg/l时，处理72h后，化合物ⅱb对蚜虫死亡率为98.6％。
[0114]
呋喃酚衍生物具有良好的杀虫活性，可作为制备杀虫剂在农业上应用。