本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种抗感染类头孢药物的制备方法。
背景技术：
头孢替坦二钠(cefotetandisodium)，为β-内酰胺类广谱抗生素，是双硫唑甲氧头孢菌素，对内酰胺酶稳定，与青霉素结合蛋白具有很强的结合性，从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时间强的杀菌力，对各种细菌产生的内酰胺酶极为稳定，对革兰阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。临床主要用于呼吸道、肺部感染、腹部感染、尿路感染、妇科感染及中耳炎等。用于易感菌所致腹内、皮肤软组织感染和尿路、下呼吸道及妇产科等感染。头孢替坦二钠的化学名为[6r-(6α,7α)]-7-[[[4-(2-氨基-1羧基-2氧亚乙基)-2-(1,3-二噻丁环基)]甲酰]氨基]-7甲氧基-3-[[(1-甲基-1h-四唑-5基)硫]甲基]-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐。化学结构如下：
目前，文献报道的头孢替坦二钠的合成路线有以下几种：
1)专利cn107540694a公开了一种头孢替坦二钠的制备方法，合成路线如下：
包括如下步骤：(1)制备第一中间体：以7-mac为起始原料，溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，与溴乙酰溴发生酰胺化反应，生成第一中间体7-溴乙酰胺-7-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；(2)萃取分离；(3)制备第二中间体：将所述第一中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下，向其中加入苯甲醚和三氟乙酸，使之发生反应，制备第二中间体7-氨基-7-甲氧基-3-(1-甲基-1h-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸；(4)结晶分离；(5)制备头孢替坦酸粗品：低温条件下，将步骤(4)所得第二中间体分批加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠的丙酮水溶液中，然后调节混合溶液的ph值至碱性，搅拌使之反应，经过滤、洗涤、干燥得到头孢替坦酸粗品；(6)头孢替坦酸纯化；(7)制备头孢替坦酸二钠。该反应步骤长，操作工艺复杂，不利于工业化生产，总收率不高。需要针对现在技术存在的问题进行工艺改进，提高产品纯度，降低杂质含量。
2)专利cn105646544b公开了一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法，合成路线如下：
本发明将市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)和7-mac(3)进行缩合反应制得化合物4，再经过脱保护、成盐制得头孢替坦二钠(1)。还提供了化合物2的制备方法：4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(boc2o)在缚酸剂条件下进行反应，制备中间体6；中间体6和1-溴代乙酸在丙酮溶剂中反应制备化合物4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。该路线虽然避免了常规路线污染环境的氯化试剂的使用，但总收率不高，产品纯度不高，不利于后续制剂生产。
技术实现要素：
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种抗感染类头孢药物的制备方法，该制备方法反应条件温和，易操作，产品收率及纯度显著提高，杂质含量低，适合工业化生产。
一种抗感染类头孢药物的制备方法，所合成的方法包括如下步骤：
a、在反应器中加入7-mac(ⅱ)、2-氧代乙酸水合物、缩合剂及溶剂作用下，搅拌溶解反应，tlc监控反应终点，制得化合物iii；
b、在反应器中加入化合物iii和2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸，搅拌下缓慢加入催化剂，反应体系在搅拌下加热回流直至tlc监测化合物iii完全消失为止，所得反应液经过后处理得到化合物iv；
c、于反应器中加入化合物iv，经过脱保护、成盐反应，后处理得到化合物i；
其合成路线如下：
优选的，步骤a所述7-mac(ⅱ)与2-氧代乙酸水合物的摩尔比为1:1.1～1.2，缩合剂为n,n’-羰基二咪唑(cdi)、二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)，缩合剂与7-mac(ⅱ)摩尔比1.5～2:1。更优选缩合剂为n,n’-羰基二咪唑(cdi)或二环己基碳二亚胺(dcc)，7-mac(ⅱ)、2-氧代乙酸水合物、缩合剂摩尔比为1:1.1:1.6。
优选的，步骤b中化合物iii和2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸摩尔比为1:1.1～1.2，催化剂为乙酰氯、三甲基氯硅烷或浓盐酸，催化剂与化合物iii摩尔比为2～2.2:1，反应体系溶液为无水乙醇。更优选催化剂为乙酰氯，化合物iii、2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸、催化剂摩尔比1:1.1:2.1。
优选的，步骤c所述的脱保护脱保护采用无水氯化铝或三氟乙酸为催化剂在有机溶剂反应，有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选二氯甲烷。成盐反应采用碳酸氢钠调节溶液ph值至6.8～7.0。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、在化合物ⅳ制备过程中，通过发生缩硫醛化反应，在催化剂和高温回流作用下，该反应只需要半个小时完成，大大缩短了反应时间，高温回流有助于中间体化合物的分解，促进缩硫醛化反应，大大提高了反应速率和产品收率。
2、本发明方法简单，反应条件温和，通过对每一步反应进行严格控制，提高了产品总收率及纯度，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
化合物iii的制备
实施例1
将2-氧代乙酸水合物(1.01g，0.011mol，分子量92.05)溶于10ml二氯甲烷中，分批加入缩合剂cdi(2.59g，0.016mol，分子量162.15)，tlc跟踪反应，将反应完的溶液加入恒压漏斗中，滴加到化合物ii7-mac(5.25g，0.01mol，分子量524.61)的40ml二氯甲烷溶液中，反应温度40℃，反应时间10h，tlc跟踪反应完全，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物iii5.73g(9.88x10-3mol，分子量580.63)，产率98.8％，hplc纯度99.6％，最大单杂0.02％。
实施例2
将2-氧代乙酸水合物(1.01g，0.011mol，分子量92.05)溶于10ml二氯甲烷中，分批加入缩合剂dcc(3.3g，0.016mol，分子量206.33)，tlc跟踪反应，将反应完的溶液加入恒压漏斗中，滴加到化合物ii7-mac(5.25g，0.01mol，分子量524.61)的40ml二氯甲烷溶液中，反应温度40℃，反应时间10h，tlc跟踪反应完全，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物iii5.71g(9.84x10-3mol，分子量580.63)，产率98.4％，hplc纯度99.5％，最大单杂0.02％。
实施例3
将2-氧代乙酸水合物(1.10g，0.012mol，分子量92.05)溶于10ml二氯甲烷中，分批加入缩合剂cdi(3.24g，0.02mol，分子量162.15)，tlc跟踪反应，将反应完的溶液加入恒压漏斗中，滴加到化合物ii7-mac(5.25g，0.01mol，分子量524.61)的40ml二氯甲烷溶液中，反应温度40℃，反应时间10h，tlc跟踪反应完全，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物iii5.72g(9.85x10-3mol，分子量580.63)，产率98.5％，hplc纯度99.7％，最大单杂0.03％。
实施例4
将2-氧代乙酸水合物(1.01g，0.011mol，分子量92.05)溶于10ml二氯甲烷中，分批加入缩合剂cdi(2.43g，0.015mol，分子量162.15)，tlc跟踪反应，将反应完的溶液加入恒压漏斗中，滴加到化合物ii7-mac(5.25g，0.01mol，分子量524.61)的40ml二氯甲烷溶液中，反应温度40℃，反应时间10h，tlc跟踪反应完全，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物iii5.68g(9.79x10-3mol，分子量580.63)，产率97.9％，hplc纯度99.5％，最大单杂0.03％。
化合物ⅳ的制备
实施例5
在反应器中加入化合物iii(4.65g，8.0x10-3mol，分子量580.63)、2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸(1.57g，8.8x10-3mol，分子量178.97)及20ml无水乙醇，搅拌下加入乙酰氯(1.32g，0.0168mol，分子量78.50)，反应体系在搅拌下加热回流直至tlc监测2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸完全消失为止，反应时间约30min，蒸出无水乙醇回收，二氯甲烷萃取、水洗、干燥，制得化合物ⅳ5.67g(7.64x10-3mol，分子量741.83)，产率95.5％，纯度99.1％，最大单杂0.02％。
实施例6
在反应器中加入化合物iii(4.65g，8.0x10-3mol，分子量580.63)、2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸(1.57g，8.8x10-3mol，分子量178.97)及20ml无水乙醇，搅拌下加入三甲基氯硅烷(1.83g，0.0168mol，分子量108.94)，反应体系在搅拌下加热回流直至tlc监测2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸完全消失为止，反应时间约30min，蒸出无水乙醇回收，二氯甲烷萃取、水洗、干燥，制得化合物ⅳ5.63g(7.6x10-3mol，分子量741.83)，产率95.0％，纯度99.0％，最大单杂0.03％。
实施例7
在反应器中加入化合物iii(4.65g，8.0x10-3mol，分子量580.63)、2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸(1.57g，8.8x10-3mol，分子量178.97)及20ml无水乙醇，搅拌下加入36％浓盐酸(1.7g，0.0168mol，分子量36.5)，反应体系在搅拌下加热回流直至tlc监测2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸完全消失为止，反应时间约30min，蒸出无水乙醇回收，二氯甲烷萃取、水洗、干燥，制得化合物ⅳ5.63g(7.59x10-3mol，分子量741.83)，产率94.9％，纯度99.1％，最大单杂0.03％。
实施例8
在反应器中加入化合物iii(4.65g，8.0x10-3mol，分子量580.63)、2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸(1.72g，9.6x10-3mol，分子量178.97)及20ml无水乙醇，搅拌下加入乙酰氯(1.38g，0.0176mol，分子量78.50)，反应体系在搅拌下加热回流直至tlc监测2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸完全消失为止，反应时间约30min，蒸出无水乙醇回收，二氯甲烷萃取、水洗、干燥，制得化合物ⅳ5.64g(7.61x10-3mol，分子量741.83)，产率95.1％，纯度99.2％，最大单杂0.02％。
实施例9
在反应瓶中加入化合物iii(4.65g，8.0x10-3mol，分子量580.63)、2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸(1.57g，8.8x10-3mol，分子量178.97)及20ml无水乙醇，搅拌下加入乙酰氯(1.26g，0.016mol，分子量78.50)，反应体系在搅拌下加热回流直至tlc监测2-氨基甲酰基-3,3-二巯基丙烯酸完全消失为止，反应时间约30min，蒸出无水乙醇回收，二氯甲烷萃取、水洗、干燥，制得化合物ⅳ5.63g(7.58x10-3mol，分子量741.83)，产率94.8％，纯度99.3％，最大单杂0.03％。
头孢替坦二钠的制备
实施例10
将化合物iv(4.45g，6.0x10-3mol，分子量741.83)溶于20ml二氯甲烷，冰水冷却至0℃，缓慢加入苯甲醚(9.33ml，0.06mol，分子量153.80)和三氟乙酸(10.5ml，0.06mol，分子量114.02)，在此温度下继续用少量异丙醚洗涤，30～35℃减压干燥得到白色固体，加入10ml纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使ph至6.9，搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得头孢替坦二钠(i)3.46g(5.59x10-3mol，分子量619.59)，收率93.2％，hplc纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例11
在反应瓶中加入三氯化铝(5.33g，0.04mol，分子量133.34)和苯甲醚(9.33ml，0.06mol，分子量153.80)搅拌，加入20ml乙酸乙酯，冰水冷却至0℃，将化合物iv(4.45g，6.0x10-3mol，分子量741.83)缓慢加入，加毕，hplc监控反应完全后，过滤，水洗，干燥，浓缩蒸出溶剂，用乙醇洗涤2次，减压干燥得到白色固体，加入10ml纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使ph至7.0，搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得头孢替坦二钠(i)3.45g(5.57x10-3mol，分子量619.59)，收率92.8％，hplc纯度99.5％，最大单杂0.02％。