本发明涉及一种酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐以及包括其作为有效成分的用于预防或治疗Sirtuin 6蛋白(下面称为‘Sirt6’)相关疾病的药物组合物。
背景技术
迄今为止发现的Sirtuin蛋白有总共七种，从Sirt1到Sirt7，据报告，该蛋白大部分参与衰老、代谢疾病、基因的稳定性等。Sirt6全身敲基因小鼠(Sirt6 whole body Knock-out mice)在胎儿发育阶段期间发育正常，但出生后大小与野生型(wild type)相比更小，且表现淋巴球减少症(Lymphopenia)、骨质减少(Osteopenia)、代谢异常、基因组不稳定性、炎症过度、心肌肥大。并且，细胞选择性Sirt6敲基因小鼠中观察到了生长迟缓、脂肪肝、发生癌症、肝硬化/炎症及胰岛素分泌减少等表型(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2010，107，21790-21794；Cell Metab.2010，12，224-236；Cell 2012，151，1185-1199；J.Biol.Chem.2012，287，41903-41913)。基于这些各种动物模型研究的结果，据报道，Sirt6具有DNA损伤修复(DNA damage repair)、代谢平衡调节(葡萄糖代谢和脂肪代谢)、炎症反应调节及寿命相关机制调节等功能(Nature 2009，460，587-591)。Sirt6部分存在于细胞质应激颗粒(stress granule)和内质网中，但大部分集中在细胞核中，尤其是染色质中，并被NAD+辅因子激活(Sci.Rep.2013，3，3085)。
作为Sirt6脱乙酰酶(deacetylase)活性的主要靶蛋白，已知有H2K9、H3K56、H3K18和乙酰转移酶GCN5(acetyltransferase GCN5)(Curr.Top.Med.Chem.2013，13，2991-3000；Nature 2008，452,492-496；Cell Cycle 2009，8，2664-2666；Nat.Struct.Mol.Biol.2016，23，434-440)。据报道，与Sirt6蛋白相关的H3K9和H3K56通过乙酰化/去乙酰化调节特定基因的转录表达和特定异染色质(例如，端粒)的稳定性(Cell 2009，136，62-74；Cell，2010，140，280-293)，由此，已发现维持基因组的稳定性，调节葡萄糖代谢和脂肪代谢相关基因的表达，有助于端粒的稳定性。据报道，通过这种染色质调节功能，Sirt6缺乏会诱发癌症、脂肪肝、心肌肥大和过早衰老等(Curr.Top.Med.Chem.2013，13，2991-3000)。
因此，预计具有Sirt6活性的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防Sirt6活性相关疾病。
技术实现要素：
技术问题
本发明的目的在于提供一种显示sirt6活性的酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种用于预防或治疗Sirt6相关疾病的药物组合物，其特征在于，包括显示sirt6活性的酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明的又一目的在于提供一种用于预防或治疗Sirt6相关疾病的方法，其特征在于，包括向有此需要的对象施用根据本发明的酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其特征在于，包括：根据本发明的酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐；以及选自由载体、赋形剂及稀释剂组成的组中的一种以上。
解决问题的方案
本发明的用于解决上述问题的手段如下。
1.由化学式1表示的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐:
化学式1
在式中，
X为CH或N，
R1为H、C1-6烷基或选自由氟、氯和溴组成的组中的卤素，
R2选自由C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基及杂环基组成的组中，
R3选自由芳基、杂芳基及杂环基组成的组中，
上述芳基、杂芳基、环烷基及杂环基分别可以被1至3个取代基取代，在取代的情况下，该取代基各自独立地选自由选自由氟、氯和溴组成的组中的卤素、硝基、氰基、羟基、氧、未取代或被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR4R5、-CH＝N+(O-)R6、-C(O)R7、-SO2R8、-C(＝NOH)NR9R10及-CR9R10R11组成的组中，
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、被1至3个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、-SO2R12或-C(O)R15，
R6为C1-6烷基或芳基取代的C1-6烷基，
R7为C1-6烷氧基或-NR16R17，
R8为C1-6烷基或-NR18R19，
R9和R10各自独立地为H或C1-6烷基，或R9和R10相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环烷基，
R11为氰基、氨基、未取代或氨基取代的C1-6烷基、未取代或C1-6烷基取代的杂芳基、杂环基、-CO2R20或-C(O)NR20R21，
R12为C1-6烷基、被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或-NR13R14，
R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基或-CO2R15，
R15为-C1-6烷基，
R16和R17各自独立地为H，杂环氧基或羟基，
R18和R19各自独立地为H、未取代或羟基取代的C1-6烷基，或R18和R19相互结合以与它们连接的氮原子一起形成杂环基，
R20为H或C1-6烷基，R21为H、未取代或羟基取代的C1-6烷基、环烷基、芳基、或未取代或C1-6烷基取代的杂芳基，或R20和R21相互结合以与它们连接的氮原子一起形成杂环基，
上述芳基为C6-10芳环基，
上述环烷基为C3-7脂环基，
上述杂芳基为在环中包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环基，
上述杂芳基为在环中包含1至2个选自N和O的杂原子的4至7元杂环基，
2.一种用于预防或治疗Sirt6相关疾病的药物组合物，其特征在于，包括由上述化学式1表示的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐。
发明的效果
根据本发明，提供一种Sirt6活性优异的新颖酞嗪酮化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐。据确认，本发明的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐的Sirt6活性优异，因此预计有效用于预防或治疗Sirt6相关疾病。
具体实施方式
本发明涉及一种由化学式1表示的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐：
化学式1
在式中，
X为CH或N，
R1为H、C1-6烷基或选自由氟、氯和溴组成的组中的卤素
R2选自由C1-6烷基、芳基取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-7环烷基及杂环基组成的组中，
R3选自由芳基、杂芳基及杂环基组成的组中，
上述芳基、杂芳基、环烷基及杂环基分别可以被1至3个取代基取代，在取代的情况下，该取代基各自独立地选自由选自由氟、氯和溴组成的组中的卤素、硝基、氰基、羟基、氧、未取代或被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR4R5、-CH＝N+(O-)R6、-C(O)R7、-SO2R8、-C(＝NOH)NR9R10及-CR9R10R11组成的组中，
R4和R5各自独立地为H、C1-6烷基、被1至3个卤原子或羟基取代的C1-6烷基、-SO2R12或-C(O)R15，
R6为C1-6烷基或芳基取代的C1-6烷基，
R7为C1-6烷氧基或-NR16R17，
R8为C1-6烷基或-NR18R19，
R9和R10各自独立地为H或C1-6烷基，或R9和R10相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环烷基，
R11为氰基、氨基、未取代或氨基取代的C1-6烷基、未取代或C1-6烷基取代的杂芳基、杂环基、-CO2R20或-C(O)NR20R21，
R12为C1-6烷基、被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或-NR13R14，
R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基或-CO2R15，
R15为-C1-6烷基，
R16和R17各自独立地为H，杂环氧基或羟基，
R18和R19各自独立地为H、未取代或羟基取代的C1-6烷基，或R18和R19相互结合以与它们连接的氮原子一起形成杂环基，
R20为H或C1-6烷基，R21为H、未取代或羟基取代的C1-6烷基、环烷基、芳基、或未取代或C1-6烷基取代的杂芳基，或R20和R21相互结合以与它们连接的氮原子一起形成杂环基，
上述芳基为C6-10芳环基，
上述环烷基为C3-7脂环基，
上述杂芳基为在环中包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环基，
在本发明中，上述杂芳基为在环中包含1至2个选自N和O的杂原子的4至7元杂环基，它们可以任选地在环中包含1至2个双键。
在本发明的一个具体实施方式中，上述R2为C1-6烷基；被C6-10芳基取代的C1-6烷基；未取代C6-10芳基；被1至2个选自由C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、氯及溴组成的组中的取代基取代的C6-10芳基；未取代C3-7环烷基；被1至2个选自由氟、氯、溴及C1-6烷基组成的组中的取代基取代的C3-7环烷基；未取代杂芳基；或被C1-6烷基取代的杂芳基。
在本发明的另一个具体实施方式中，上述R3为被选自由选自由氟、氯和溴组成的组中的卤素、硝基、氰基、未取代或被1至3个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基及杂芳基组成的组中的基团取代的芳基。
在本发明的又一个具体实施方式中，上述R3可以为被选自由-NR4R5、-CH＝N+(O-)R6、-C(O)R7、-SO2R8、-C(＝NOH)NR9R10及-CR9R10R11组成的组中的取代基进一步取代的芳基。
在本发明的又一个具体实施方式中，当上述R3被-NR4R5的取代基进一步取代的芳基时，R4为H、C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基，R5为H、未取代或羟基取代的C1-6烷基、-C(O)R15或-SO2R12，R12为C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或-NR13R14，R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基或-CO2R15，R15为-C1-6烷基。
在本发明的又一个具体实施方式中，当上述R3为被-CH＝N+(O-)R6的取代基进一步取代的芳基时，R6为C1-6烷基或芳基取代的C1-6烷基。
在本发明的又一个具体实施方式中，当上述R3被-C(O)R7的取代基进一步取代的芳基时，R7为-NR16R17，R16为H，R17为H、杂环氧基或羟基。
在本发明的又一个具体实施方式中，当上述R3被-SO2R8的取代基进一步取代的芳基时，R8为-NR18R19，R18为H或C1-6烷基，R19为H、C1-6烷基或羟基取代的C1-6烷基，或R18和R19相互结合以与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在本发明的又一个具体实施方式中，当上述R3为被-C(＝NOH)NR9R10的取代基进一步取代的芳基时，R9和R10分别为H。
在本发明的又一个具体实施方式中，当上述R3为被-CR9R10R11的取代基进一步取代的芳基时，R9和R10分别为H或C1-6烷基，或R9和R10可以相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环烷基，R11为氰基、氨基、未取代或C1-6烷基取代的杂芳基、杂环基、-CO2R20或-C(O)NR20R21，其中，R20为H或C1-6烷基，R21为H、未取代或羟基取代的C1-6烷基、环烷基、芳基、或未取代或C1-6烷基取代的杂芳基，或R20和R21可以相互结合以与它们连接的氮原子一起形成杂环基。
在本发明的又一个具体实施方式中，上述芳基为苯基或萘基。
在本发明的又一个具体实施方式中，上述杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基及吡啶-N-氧化物组成的组中。
在本发明的又一个具体实施方式中，上述杂环基选自由四氢吡喃、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二噁烷基、二噻烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基及氮杂环庚烷基组成的组中。
在本发明中，上述化学式1的化合物的具体实施例包括下述化合物：
1)N-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
2)4-(3-氨基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
3)N-(3-(4-氧-3-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
4)4-(3-(乙氨基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
5)N-甲基-N-(3-(4-氧-3-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
6)N-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺；
7)N-甲基-N-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺；
8)N-(4-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
9)N-(3-(3-苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-二甲基氨基磺酰胺；
10)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺；
11)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
12)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-二甲基氨基磺酰胺；
13)(Z)-N-甲基-1-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
14)(Z)-N-异丙基-1-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
15)(Z)-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
16)(Z)-N-乙基-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
17)(Z)-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
18)N-(2-氯-5-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺；
19)N-(3-(3-(苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-6-氯苯基)-二甲基氨基磺酰胺；
20)甲基(N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨磺酰)氨基甲酸酯；
21)(Z)-1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
22)(Z)-1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
23)(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
24)4-(3-氨基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
25)N-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
26)甲基(N-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨磺酰)氨基甲酸酯；
27)(Z)-1-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
28)Z)-1-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
29)(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
30)N-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
31)(Z)-1-(3-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
32)(Z)-N-异丙基-1-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
33)(Z)-1-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
34)(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
35)(Z)-N-苄基l-1-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
36)(E)-1-(4-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
37)(Z)-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
38)(E)-1-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
39)(E)-1-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
40)(Z)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
41)(Z)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
42)(Z)-N-叔-丁基-1-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
43)(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
44)(Z)-N-苄基-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
45)(Z)-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
46)(Z)-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
47)(Z)-N-叔-丁基-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)噻吩-2-基)甲亚胺氧化物；
48)(Z)-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)呋喃-2-基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
49)(Z)-N-叔-丁基-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)甲亚胺氧化物；
50)(Z)-N-苄基-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)甲亚胺氧化物；
51)(Z)-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
52)(Z)-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
53)(Z)-N-叔-丁基-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
54)(Z)-N-苄基-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
55)(Z)-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
56)(Z)-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
57)(Z)-N-叔-丁基-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
58)(Z)-N-苄基-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
59)4-(4-氯-3-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
60)4-(3-氨基苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
61)N-(3-(3-苄基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
62)N-(3-(4-氧-3-苯乙基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
63)N-(3-(3-(4-氟苄基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
64)N-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
65)N-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基乙基磺酰胺；
66)甲基3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酸盐；
67)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)丙烷-2-磺胺；
68)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)丙烷-1-磺胺；
69)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
70)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基乙基磺酰胺；
71)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙磺酰胺；
72)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基丙烷-1-磺胺；
73)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺胺；
74)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基环丙磺酰胺；
75)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基-二甲基氨基磺酰胺；
76)甲基(N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基氨磺酰)(甲基)氨基甲酸酯；
77)1,1,1-三氟-N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺；
78)1,1,1-三氟-N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺；
79)3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)苯甲酰胺；
80)N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基-甲基氨基磺酰胺；
81)4-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
82)N-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基磺酰胺；
83)3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
84)(Z)-1-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
85)(Z)-1-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
86)3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
87)N-乙基-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺；
88)3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
89)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
90)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(乙基磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
91)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
92)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基苯磺酰胺；
93)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
94)(Z)-1-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
95)(Z)-1-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
96)(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
97)2-(2-氟苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
98)4-(3-(乙基磺酰基)苯基)-2-(2-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
99)3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
100)N-乙基-3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺；
101)3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
102)(Z)-1-(3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物；
103)(Z)-1-(3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物；
104)(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物；
105)2-(2,6-二氟苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
106)2-(2,6-二氟苯基)-4-(3-(乙基磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
107)3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
108)3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基苯磺酰胺；
109)3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
110)6-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮；
111)3-(7-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
112)7-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮；
113)3-(6-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
114)3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶1-氧化物；
115)2-(2,4-二氟苯基)-4-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
116)2-(2,6-二氟苯基)-4-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮；
117)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶1-氧化物；
118)3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶1-氧化物；
119)2-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
120)2-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
121)3-(3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
122)3-(3-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺；
123)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(乙基磺酰基)苯基)-6-氟酞嗪-1(2H)-酮；
124)3-(3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基苯磺酰胺；
125)3-(3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
126)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺；
127)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
128)N-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
129)N-(3-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
130)3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苄腈；
131)(E)-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N'-羟基苯酰亚胺酰胺；
132)N-(3-(3-异丙基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
133)N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
134)4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
135)N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺；
136)N-(3-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
137)N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡咯烷-3-基)乙基磺酰胺；
138)(S)-N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺；
139)(R)-N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺；
140)N-(3-(3-(4,4-二氟环己基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
141)N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙基磺酰胺；
142)3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺；
143)4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
144)N-(1-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙基磺酰胺；
145)N-(3-(3-(4-甲基环己基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
146)(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
147)(S)-N-(1-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺；
148)4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
149)N-(3-(2-(4-氟苯基)-1-氧-1,2-二氢吡啶[3,4-d]吡啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺；
150)N-(3-(3-(4-氟苯基)-8-甲基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
151)N-(3-(4-氧-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺；
152)2-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
153)2-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺；
154)2-环己基-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
155)(S)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
156)(S)-2-环己基-4-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
157)(S)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
158)(S)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
159)(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
160)2-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
161)3-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)恶唑烷-2-酮；
162)(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
163)2-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
164)2-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺；
165)(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
166)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
167)4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
168)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙腈；
169)4-(3-(2-(1H-四唑-5-基)丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
170)(E)-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N'-羟基-2-甲基丙烷酰亚胺酰胺；
171)2-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
172)4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环丁基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
173)4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环戊基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
174)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
175)(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐；
176)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4,-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺；
177)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)酞嗪-1(2)-酮；
178)N-环丙基-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
179)2-(2,4,-二氟苯基)-4-(3-(2-甲基-1-吗啉-1-氧丙烷-2-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
180)N-环己基-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
181)N-环己基-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
182)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4,-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺；
183)1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙烷-1-羧酸；
184)4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
185)(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
186)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基丙酰胺；
187)(R)-N-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙基磺酰胺；
188)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
189)(R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
190)(R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
191)(R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-((2-羟乙基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
192)(R)-N-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙酰胺；
193)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-氧氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮；
194)2-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
195)1-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙烷-1-羧酸；
196)2-(4-氯苯基)-4-(3-羟基氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮；
197)2-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
198)1-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺；
199)2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酸；
200)4-(3-(2-氨基丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
201)2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
202)(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)酞嗪-1-(2H)-酮盐酸盐；
203)1-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-甲腈；
204)4-(3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
205)2-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸；
206)2-(3-(3-(4-环丙基苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸；
207)1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丁烷-1-羧酸；
208)1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丁烷-1-羧酸；
209)2-(1-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸；
210-1、210-2)2-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸；
211)甲基1-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸盐；
212)1-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸；
213-1、213-2)1-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸；
214)2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮；
215)2-(2,4-二氟苯基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐；
216)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基-N-甲基苯磺酰胺；
217)3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺；
218)2-(2,4-二氟苯基)-4-(1-(乙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮；
219)2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸；
220)2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-1-甲基哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸以及
221)2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4,-二氢酞嗪-1-基)吗啉-2-基)-2-甲基丙酸。
本发明的上述化学式1的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。
药学上可接受的盐的实例可包括由药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸加成盐。上述术语“药学上可接受的盐”是指在对患者具有相对无毒且无害的有效作用的浓度下由于该盐导致的副作用不会劣化由化学式1表示的化合物的上述化合物的效能的酸加成盐，上述酸都可以为有机酸或无机酸。无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸等，但不限于此。有机酸的实例包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸(maleic acid)、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸(fumaric acid)、扁桃酸、丙酸(propionic acid)、柠檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、乙醇酸(glycollic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸(glutaric acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸(hydroiodic acid)等，但不限于此。
药学上可接受的盐的另一实例可以为用碱制备的金属盐。作为上述金属盐的实例，钠盐、钾盐或钙盐在药学上特别优选，但不限于此。并且，上述金属盐也可以通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)进行反应而获得的银盐的形式提供。
上述盐仅是示例性的，作为上述化学式1的化合物的盐，只要是作为药学上可接受的盐，并且是显示与化学式1的化合物等同水平的Sirt6活性的盐，就不受限制地使用。
本发明涉及包括上述化学式1的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐的用于预防或治疗Sirt6相关疾病的药物组合物以及使用上述化学式1的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐治疗Sirt6相关疾病的方法。
本发明的化学式1的化合物、或其外消旋体、立体异构体或其药学上可接受的盐显示Sirt6活性，因此可以有效地用于预防或治疗Sirt6相关疾病。在本发明中，上述Sirt6相关疾病可以包括癌症、脂肪肝、肝硬化/炎症、胰岛素分泌减少及衰老引起的疾病，但不限于特定疾病，包括所有已知与Sirt6活性相关的疾病。
在本发明中，上述术语“预防”是指由于施用本发明的组合物导致抑制或延迟Sirt6相关疾病的发生、扩散和复发的任何作用，上述术语“治疗”是指通过施用本发明的组合物缓解或有益地改变上述疾病的症状的所有作用。
根据本发明的另一实施方式，本发明涉及包括向有此需要的对象施用由化学式1表示的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐的预防或治疗Sirt6相关疾病的方法。
除了上述化学式1的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐之外，本发明的药物组合物可根据待预防或治疗的疾病的种类进一步包含已知的用于预防或治疗各个疾病的药物作为有效成分。例如，当用于预防或治疗Sirt6相关疾病时，除了上述化学式1的化合物、或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐之外，上述组合物可进一步含有本发明所属领域中常规使用的已知的添加剂，例如，药学上可接受的载体、赋形剂及稀释剂中的一种作为有效成分，且还可以组合使用已知的其它疗法来治疗上述疾病。上述其它疗法包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其它生物学疗法、免疫疗法等，但不限于此。
实施例
在下文中，将通过制备例和实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅是用于例示本发明，本发明的范围不受这些实施例的限制。
制备例1:化合物I-1至I-8的制备
制备例1-1. 2-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氯酞嗪-1(2H)-酮(I-1)的制备
在4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)中加入DCM(60mL)、苯基硼酸(1.10g，9.00mmol)、乙酸铜(3.24g，17.94mmol)及吡啶(2.40mL，29.88mmol)，然后在室温下搅拌24小时。通过TLC确认反应产物后，将反应液用DCM稀释并用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到363mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝257.1(M+H+)
制备例1-2. 4-氯-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-2)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和4-氟苯基硼酸(0.92g，6.58mmol)进行反应，得到401mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝274.9(M+H+)
制备例1-3. 4-氯-2-(4-三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-3)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(1.25g，6.58mmol)进行反应，得到217mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝325.0(M+H+)
制备例1-4. 4-氯-2-(4-甲氧基苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-4)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(1.00g，6.58mmol)进行反应，得到432mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝287.1(M+H+)
制备例1-5. 4-氯-2-(2-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-5)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和2-氟苯基硼酸(0.92g，6.58mmol)进行反应，得到345mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝274.9(M+H+)
制备例1-6. 4-氯-2-(3-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-6)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和3-氟苯基硼酸(0.92g，6.58mmol)进行反应，得到381mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝274.9(M+H+)
制备例1-7. 4-氯-2-(3,5-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-7)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和3,5-二氟苯基硼酸(1.04g，6.58mmol)进行反应，得到410mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝293.2(M+H+)
制备例1-8. 4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(I-8)的制备
以与制备例1-1相同的方法使4-氯酞嗪-1(2H)-酮(1.08g，6.00mmol)和(3-氯-4-氟苯基)硼酸(1.15g，6.58mmol)进行反应，得到388mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝308.8(M+H+)
制备例2:化合物I-9、I-10的制备
制备例2-1. 4-氧-3-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(I-9)的制备
步骤1:在乙酸(50mL)中加入邻苯二甲酸酐(5g，33.76mmol)和2,4-二氟苯肼盐酸盐(6.70g，37.13mmol)，在120℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，加入100mL纯净水，搅拌1小时，过滤析出的固体。将得到的固体和NaOH(2.02g，50.63mmol)在EtOH中稀释，在40℃下搅拌1小时以上。对反应液进行减压浓缩，在纯净水中稀释，并使用1N HCl将pH值调至5-6。将析出的结晶搅拌10分钟以上，过滤，得到5.1g的2-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝275.3(M+H+)
步骤2：将DCM(250mL)和三甲胺(3.05mL，21.88mmol)加入到步骤1中得到的化合物(2.50g，9.12mmol)中，用冰盐浴(ice-salt bath)冷却，滴加三氟甲磺酸酐(2.30mL，13.68mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将反应产物用DCM稀释，用2N HCl洗涤，萃取有机层。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到1.91g标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝407.1(M+H+)
制备例2-2. 3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(I-10)的制备
以与制备例2-1相同的方法使邻苯二甲酸酐(5.00g，33.76mmol)和2,6-二氟苯肼盐酸盐(6.70g，37.13mmol)进行反应，得到1.70g标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝407.0(M+H+)
制备例3:化合物I-11至I-14的制备
制备例3-1. 4-氯-6-氟-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮(I-11)，4-氯-7-氟-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮(I-12)的制备
步骤1：在4-氟邻苯二甲酸酐(10g，60.24mmol)中加入苯肼盐酸盐(13g，90.36mmol)和10％HCl(400mL)，然后在110℃下搅拌24小时。通过TLC确认反应产物后，将反应液用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，合成作为中间体化合物的6-氟-2-苯基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(4.70g，收率：30.4％)和7-氟-2-苯基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(5.1g，收率：33.0％)。
步骤2：在步骤1中获得的中间体化合物即6-氟-2-苯基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮和7-氟-2-苯基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮(1.07g，4.17mmol)中加入磷酰氯(25mL)，在120℃下搅拌2小时。将反应产物冷却至室温后，蒸馏除去过量溶剂，放入冰水中，回收所得固体。将过滤得到的固体溶解于DCM，加入饱和NaHCO3水溶液，进行中和，用DCM萃取。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到550mg化合物I-11和428mg化合物I-12。
LC-MS(ESI，m/z)＝275.0(M+H+)
制备例3-2. 3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(I-13)以及3-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(I-14)的制备
以与制备例3-1相同的方法使邻苯二甲酸酐(5.00g，33.76mmol)和2,4-二氟苯肼盐酸盐(6.70g，37.13mmol)进行反应，分别得到648mg的化合物I-13和530mg的化合物I-14。
LC-MS(ESI，m/z)＝407.1(M+H+)
制备例4:2-(4-氟苯基)-1-氧-1,2-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-4-基三氟甲磺酸盐(I-15)的制备
步骤1：将呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(200mg，1.341mmol)和(4-氟苯基)肼盐酸盐(262mg，1.61mmol)在乙酸(2mL)中稀释后，在120℃中搅拌15小时。将反应液冷却至0℃至5℃后，加入纯净水，搅拌30分钟，过滤析出的固体。将获得的固体和NaOH(80mg，2.011mmol)在EtOH中稀释，在40℃下搅拌1小时以上。对反应液进行减压浓缩，在纯净水中稀释，使用1N HCl将pH值调至6。将析出的结晶搅拌10分钟以上，进行过滤，得到260mg的2-(4-氟苯基)-2,3-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1,4-二酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝258.1(M+H+)
步骤2:将步骤1中获得的化合物(200mg，0.778mmol)和TEA(217μL，1.555mmol)在5mL的DCM中稀释，冷却至-10℃至-5℃。将三氟甲磺酸酐(158μL，0.933mmol)在1mL的DCM中稀释，在反应液中滴加10分钟，在缓慢升温至室温的同时搅拌1小时。将反应液在氯化铵水溶液和DCM中稀释，对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到64mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝390.1(M+H+)
制备例5:甲基2-甲基-2-(哌嗪-2-基)丙酸盐(I-16)的制备
步骤1：将二苄基乙二胺(1.61g，6.70mmol)、甲基(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(1.00g，6.00mmol)及Et3N(2.8mL，16.75mmol)溶解于无水甲苯(20mL)中，在室温下搅拌48小时。将反应产物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，萃取有机层。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到1.1g的甲基2-(1，4-二苄基哌嗪-2-基)乙酸盐。
LC-MS(ESI，m/z)＝339.2(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(1.00g，2.96mmol)溶解于无水THF(20ml)中，冷却至-78℃。缓慢加入2M LDA-THF(5.9mL，11.80mmol)并在-30℃下搅拌1小时。将反应液重新冷却至-78℃后，加入碘甲烷(0.55ml，8.86mmol)和HMPA(10μl，0.06mmol)。将反应混合物缓慢升温至0℃，然后在室温下搅拌5小时。将反应产物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，萃取有机层。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到360mg的甲基2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)-2-丙酸甲酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝367.2(M+H+)
步骤3：将步骤2中得到的化合物(260mg，0.71mmol)溶解于无水MeOH(10ml)，加入Pd/C(38mg)和Pd(OH)2，在室温下搅拌4小时。将反应浴液使用硅藻土垫(Celite Pad)过滤，用MeOH洗涤，通过减压浓缩除去有机溶剂。利用柱层析法分离，得到125mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝339.2(M+H+)
实施例1:N-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺步骤1：将化合物I-1(500mg,1.95mmol)、3-氨基苯基硼酸(293mg,2.14mmol)、Pd(OAc)2(13mg,0.06mmol)及sSPhos(60mg，0.12mmol)加入1，4-二恶烷/蒸馏水(14mL，1:1比例)后，在100℃下搅拌5小时。将反应产物用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到412mg的4-(3-氨基苯基)-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝314.4(M+H+)
步骤2：在步骤1中得到的化合物(200mg，0.63mmol)中加入吡啶(10mL)，滴加乙磺酰氯(73μL，0.76mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应产物用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到122mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝406.5(M+H+)
实施例2:4-(3-氨基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
使用化合物I-3(500mg，1.54mmol)代替化合物I-1，以与实施例1的步骤1相同的方法进行反应，得到作为白色固体的408mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝382.2(M+H+)
实施例3:N-(3-(4-氧-3-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例2的化合物(100mg，0.26mmol)进行反应，得到78mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝473.9(M+H+)
实施例4:4-(3-(乙氨基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例2的化合物(100mg，0.26mmol)、乙醛(24μL，0.40mmol)及8M硼烷-吡啶复合物(50μL，0.40mmol)溶解于MeOH(7mL)中，在分子筛(molecular sieves)的存在下，在室温下进行反应24小时。将反应液用硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤，对有机溶剂进行减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.5(M+H+)
实施例5:N-甲基-N-(3-(4-氧-3-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
将实施例3的化合物(50mg，0.11mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入K2CO3(30mg，0.22mmol)和碘甲烷(8μL，0.13mmol)，在50℃下进行反应24小时。将反应产物用EtOAc稀释并用纯净水洗涤后，对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝474.1(M+H+)
实施例6:N-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例1的步骤1中得到的化合物(50mg，0.16mmol)与甲磺酰氯(14.8μL，0.19mmol)进行反应，得到48mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.0(M+H+)
实施例7:N-甲基-N-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺
以与实施例5相同的方法使实施例6的化合物(20mg，0.05mmol)进行反应，得到21mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝406.1(M+H+)
实施例8:N-(4-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-1(500mg，1.95mmol)和4-氨基苯基硼酸(293mg，2.14mmol)进行反应，得到187mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝406.5(M+H+)
实施例9:N-(3-(3-苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-二甲基氨基磺酰胺
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例1步骤1中得到的化合物(50mg，0.16mmol)和N，N-二甲基氨磺酰氯(20μL，0.19mmol)进行反应，得到41mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝421.1(M+H+)
实施例10:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺
步骤1：以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(500mg，1.83mmol)和3-氨基苯基硼酸(375mg，2.74mmol)进行反应，得到440mg的4-(3-氨基苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝332.1(M+H+)
步骤2:以与实施例1的步骤2相同的方法使步骤1中得到的化合物(100mg，0.30mmol)与甲磺酸酐(68μL，0.36mmol)进行反应，得到78mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.0(M+H+)
实施例11:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例10的步骤1中得到的化合物(50mg，0.15mmol)与乙磺酰氯(17μL，0.18mmol)进行反应，得到47mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝424.2(M+H+)
实施例12:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-二甲基氨基磺酰胺
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例10的步骤1中得到的化合物(50mg，0.15mmol)与N,N-二甲基氨磺酰氯(19μL，0.18mmol)进行反应，得到34mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝439.2(M+H+)
实施例13:(Z)-N-甲基-1-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
步骤1：将化合物I-1(1g,3.02mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(543mg,3.62mmol)及Pd(PPh3)4(104mg,0.09mmol)加入1,4-二恶烷(50mL)中，还加入将Na2CO3(1.5g，14.48mmol)溶解于H2O(15mL)中而成的混合物，在110℃下搅拌2小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤，对分离的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到1.2g的3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲醛。
LC-MS(ESI，m/z)＝327.1(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(100mg，0.31mmol)溶解于无水EtOH(5mL)中，加入N-甲基羟胺盐酸盐(128mg，1.53mmol)及乙酸钾(150mg，1.53mmol)，在室温下搅拌48小时。浓缩溶剂以除去EtOH，用EtOAc稀释，并用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝356.1(M+H+)
实施例14:(Z)-N-异丙基-1-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13的步骤2相同的方法使实施例13的步骤1中得到的化合物(100mg，0.31mmol)与N-异丙基羟胺盐酸盐(170mg，1.53mmol)进行反应，得到51mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝384.2(M+H+)
实施例15:(Z)-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
用化合物I-2(100mg，0.36mmol)作为起始物质，以与实施例13相同的方法进行反应，得到42mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝374.1(M+H+)
实施例16:(Z)-N-乙基-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)和N-乙基羟胺盐酸盐(174mg，1.8mmol)进行反应，得到54mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝388.1(M+H+)
实施例17:(Z)-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)和N-异丙基羟胺盐酸盐(199mg，1.8mmol)进行反应，得到44mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.2(M+H+)
实施例18:N-(2-氯-5-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺
以与实施例10相同的方法使化合物I-1(100mg，0.39mmol)、(3-氨基-4-氯苯基)硼酸(80mg，0.47mmol)及甲基磺酸酐(162μL，0.85mmol)进行反应，得到37mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝504.04(M+H+)
实施例19:N-(3-(3-(苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-6-氯苯基)-二甲基氨基磺酰胺
以与实施例10相同的方法使化合物I-1(100mg，0.39mmol)、(3-氨基-4-氯苯基)硼酸(80mg，0.47mmol)及N,N-二甲基氨磺酰氯(50μL，0.47mmol)进行反应，得到54mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝455.09(M+H+)
实施例20:甲基(N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨磺酰)氨基甲酸酯
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例11的步骤1中得到的化合物(100mg，0.30mmol)和甲基(氯磺酰基)氨基甲酸酯(62mg，0.36mmol)进行反应，得到作为白色固体的77mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝469.0(M+H+)
实施例21:(Z)-1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
使用化合物I-9(100mg，0.34mmol)代替化合物I-1，以与实施例13相同的方法进行反应，得到50mg的标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例22:(Z)-1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-9(100mg，0.34mmol)和N-异丙基羟胺盐酸盐(190mg，1.70mmol)进行反应，得到58mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.0(M+H+)
实施例23:(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-9(100mg，0.34mmol)和N-叔-丁基羟胺盐酸盐(212mg，1.70mmol)进行反应，得到36mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝434.2(M+H+)
实施例24:4-(3-氨基苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-9(1.00g，3.41mmol)和3-氨基苯基硼酸(513mg，3.75mmol)进行反应，得到801mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝349.9(M+H+)
实施例25:N-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例24中得到的化合物(50mg，0.14mmol)和乙磺酰氯(16μL，0.17mmol)进行反应，得到作为白色固体的33mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝442.1(M+H+)
实施例26：甲基(N-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)氨磺酰)氨基甲酸酯
以与实施例1的步骤2相同的方法使实施例24的化合物(100mg，0.28mmol)和甲基(氯磺酰基)氨基甲酸酯(57mg，0.33mmol)进行反应，得到作为白色固体的71mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝487.0(M+H+)
实施例27:(Z)-1-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-6(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(151mg，1.80mmol)进行反应，得到42mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝374.0(M+H+)
实施例28:(Z)-1-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-6(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(201mg，1.80mmol)进行反应，得到55mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.2(M+H+)
实施例29:(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-6(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(226mg，1.80mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.1(M+H+)
实施例30:N-(3-(3-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-6(100mg，0.36mmol)、3-氨基苯基硼酸(59mg，0.43mmol)及乙烯磺酰氯(41μL，0.43mmol)进行反应，得到66mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝424.1(M+H+)
实施例31:(Z)-1-(3-(3-(3,5-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-7(100mg，0.34mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(201mg，1.80mmol)进行反应，得到64mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.1(M+H+)
实施例32:(Z)-N-异丙基-1-(3-(3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-4(100mg，0.35mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(62mg，0.42mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(196mg，1.75mmol)进行反应，得到55mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝414.1(M+H+)
实施例33:(Z)-1-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-8(100mg，0.33mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(60mg，0.40mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(184mg，1.65mmol)进行反应，得到47mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝436.1(M+H+)
实施例34:(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-8(100mg，0.33mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(60mg，0.40mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(208mg，1.65mmol)进行反应，得到41mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝450.3(M+H+)
实施例35:(Z)-N-苄基l-1-(3-(4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-1(100mg，0.38mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(68mg，0.45mmol)及N-苄基羟胺盐酸盐(302mg，1.90mmol)进行反应，得到60mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝432.1(M+H+)
实施例36:(E)-1-(4-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(149mg，1.80mmol)进行反应，得到51mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝374.0(M+H+)
实施例37:(Z)-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到43mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.2(M+H+)
实施例38:(E)-1-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(72mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(149mg，1.80mmol)进行反应，得到37mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例39:(E)-1-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(72mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到44mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.0(M+H+)
实施例40:(Z)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(149mg，1.80mmol)进行反应，得到54mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝374.3(M+H+)
实施例41:(Z)-1-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.1(M+H+)
实施例42:(Z)-N-叔-丁基-1-(2-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到39mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.1(M+H+)
实施例43:(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到48mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.2(M+H+)
实施例44:(Z)-N-苄基-1-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(65mg，0.43mmol)及N-苄基羟胺盐酸盐(286mg，1.80mmol)进行反应，得到62mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝450.0(M+H+)
实施例45:(Z)-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、5-甲酰基-2-噻吩基硼酸(67mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(149mg，1.80mmol)进行反应，得到55mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝380.3(M+H+)
实施例46:(Z)-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)噻吩-2-基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、5-甲酰基-2-噻吩基硼酸(67mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到47mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝407.9(M+H+)
实施例47:(Z)-N-叔-丁基-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)噻吩-2-基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、5-甲酰基-2-噻吩基硼酸(67mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到35mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝422.2(M+H+)
实施例48:(Z)-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)呋喃-2-基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、5-甲酰基-2-呋喃基硼酸(60mg、0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到40mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例49:(Z)-N-叔-丁基-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(77mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝446.2(M+H+)
实施例50:(Z)-N-苄基-1-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(77mg，0.43mmol)及N-苄基羟胺盐酸盐(286mg，1.80mmol)进行反应，得到50mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝480.0(M+H+)
实施例51:(Z)-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、4-氟-3-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(149mg，1.80mmol)进行反应，得到43mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例52:(Z)-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、4-氟-3-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到47mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.0(M+H+)
实施例53:(Z)-N-叔-丁基-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、4-氟-3-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝434.1(M+H+)
实施例54:(Z)-N-苄基-1-(2-氟-5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、4-氟-3-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-苄基羟胺盐酸盐(286mg，1.80mmol)进行反应，得到57mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝467.9(M+H+)
实施例55:(Z)-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-氟-5-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(149mg，1.80mmol)进行反应，得到46mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例56:(Z)-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-氟-5-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到42mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝419.8(M+H+)
实施例57:(Z)-N-叔-丁基-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-氟-5-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到31mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝434.1(M+H+)
实施例58:(Z)-N-苄基-1-(4-氟-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、2-氟-5-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.43mmol)及N-苄基羟胺盐酸盐(286mg，1.80mmol)进行反应，得到43mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝468.0(M+H+)
实施例59:4-(4-氯-3-硝基苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)和4-氯-3-硝基苯基硼酸(86mg，0.43mmol)进行反应，得到125mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝396.0(M+H+)
实施例60:4-(3-氨基苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(1.00g，3.64mmol)和3-氨基苯基硼酸(548mg，4.00mmol)进行反应，得到1.14g标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝332.1(M+H+)
实施例61:N-(3-(3-苄基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
步骤1：将4-氯酞嗪-1(2H)-酮(200mg，1.10mmol)溶解于DMF(10mL)中后，将其冷却至0℃。加入NaH(50mg，1.3mmol)并在0℃下搅拌10分钟，然后缓慢加入溴化苄(145μL，1.20mmol)。在室温下使反应物进行反应2小时后，通过TLC确认反应结束，将反应液用EtOAc稀释，用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到170mg的2-苄基-4-氯酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝271.0(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(100mg,0.37mmol)溶解于二恶烷(5mL)，然后加入Pd(dppf)Cl2(27mg，10摩尔％)、(3-氨基苯基)硼酸(56mg，0.40mmol)、K3PO4(235mg，1.10mmol)及sSPhos(19mg，10摩尔％)。将反应物在100℃下搅拌8小时后，将反应液用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到83mg的4-(3-氨基苯基)-2-苄基酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝328.2(M+H+)
步骤3：以与实施例1的步骤2相同的方法使步骤2中得到的化合物(50mg，0.15mmol)进行反应，得到34mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.1(M+H+)
实施例62:N-(3-(4-氧-3-苯乙基-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用(2-溴乙基)苯(147μL，1.08mmol)代替溴化苄，以与实施例61相同的方法进行反应，得到61mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝434.0(M+H+)
实施例63:N-(3-(3-(4-氟苄基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用1-(溴甲基)-4-氟苯(135μL，1.08mmol)代替溴化苄，以与实施例61相同的方法进行反应，得到57mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝438.1(M+H+)
实施例64:N-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用[1,1'-联苯基]-4-基硼酸(513.20mg，2.59mmol)代替3-氨基苯基硼酸，以与实施例1相同的方法进行反应，得到130mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝482.2(M+H+)
实施例65:N-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基乙基磺酰胺
使用实施例64的化合物(60mg，0.10mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到59mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝496.0(M+H+)
实施例66:甲基3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酸盐
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(1.00g，3.64mmol)和(3-(甲氧羰基)苯基)硼酸(851.76mg，4.73mmol)进行反应，得到785mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝374.0(M+H+)
实施例67:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)丙烷-2-磺胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-氨基苯基硼酸(59mg，0.43mmol)及2-丙烷磺酰氯(48μL，0.43mmol)进行反应，得到67mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝438.1(M+H+)
实施例68:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)丙烷-1-磺胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-氨基苯基硼酸(59mg，0.43mmol)及1-丙烷磺酰氯(48μL，0.43mmol)进行反应，得到67mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝438.1(M+H+)
实施例69:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺
使用实施例10的化合物(60mg，0.15mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到56mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝424.1(M+H+)
实施例70:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基乙基磺酰胺
使用实施例11的化合物(60mg，0.14mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到51mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝438.0(M+H+)
实施例71:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙磺酰胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、3-氨基苯基硼酸(59mg，0.43mmol)及环丙烷磺酰氯(43μL，0.43mmol)进行反应，得到121mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝436.1(M+H+)
实施例72:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基丙烷-1-磺胺
使用实施例68的化合物(30mg，0.07mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到26mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝452.2(M+H+)
实施例73:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺胺
使用实施例67的化合物(30mg，0.07mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到25mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝452.1(M+H+)
实施例74:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基环丙磺酰胺
使用实施例71的化合物(30mg，0.07mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到20mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝450.1(M+H+)
实施例75:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基-二甲基氨基磺酰胺
使用实施例12的化合物(30mg，0.07mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到23mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝453.1(M+H+)
实施例76:甲基(N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基氨磺酰)(甲基)氨基甲酸酯
使用实施例20的化合物(150mg，0.32mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到117mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝497.0(M+H+)
实施例77:1,1,1-三氟-N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲基磺酰胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-2(200mg，0.72mmol)、3-氨基苯基硼酸(118mg，0.86mmol)及三氟甲磺酸酐(144μL，0.86mmol)进行反应，得到56mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝463.9(M+H+)
实施例78:1,1,1-三氟-N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲基磺酰胺
使用实施例77的化合物(30mg，0.07mmol)作为起始物质，以与实施例5相同的方法进行反应，得到17mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝477.9(M+H+)
实施例79:3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)苯甲酰胺
步骤1：将实施例66的化合物(750mg，2.00mmol)溶解在THF/MeOH/H2O(100mL，3:1:1比例)中，加入LiOH-H2O(420mg，10.02mmol)，在室温下搅拌3小时。将经过减压浓缩的反应物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液洗涤，然后用无水Na2SO4进行脱水，得到667mg的3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯甲酸。
LC-MS(ESI，m/z)＝361.0(M+H+)
步骤2：将步骤1中获得的化合物(150mg，0.42mmol)溶解于DCM(4mL)，然后加入DIPEA(0.7mL，4.16mmol)、EDCI(159mg，0.83mmol)及HOBt(84mg，0.62mmol)，在室温下搅拌12小时。对反应物进行减压浓缩，用EtOAc稀释，并用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的144mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝460.0(M+H+)
实施例80:N-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基-甲基氨基磺酰胺
将实施例76的化合物(63mg，0.13mmol)溶解在THF/MeOH/H2O(5mL，3:1:1比例)中，加入LiOH-H2O(16mg，0.38mmol)，在室温下搅拌3小时。将所得固体化合物过滤并干燥，得到40mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝439.0(M+H+)
实施例81:4-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1：以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(200mg，0.72mmol)和3-氰基苯基硼酸(127mg，0.86mmol)进行反应，得到214mg的3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苄腈。
LC-MS(ESI，m/z)＝342.1(M+H+)
步骤2：将步骤1中获得的化合物(100mg，0.29mmol)、NaN3(23mg，0.35mmol)及NH4Cl(19mg，0.35mmol)溶解于DCM(5mL)，然后在120℃下搅拌12小时。加入0.5N HCl水溶液，将反应液的pH值调至5-6，过滤所得结晶，得到24mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝385.0(M+H+)
实施例82：N-(5-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例1相同的方法使化合物I-2(100mg，0.36mmol)、(5-氨基吡啶-3-yl)硼酸(59mg，0.43mmol)及乙磺酰氯(40μL，0.43mmol)进行反应，得到42mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝425.0(M+H+)
实施例83:3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-羟基苯甲酰胺
将MeOH(20mL)和TFA(10mL)加入到实施例79的化合物(100mg，0.22mmol)中，然后在室温下搅拌3小时。将反应产物减压浓缩并溶解于EtOAc，用1N HCl水溶液洗涤，萃取有机层。通过减压浓缩除去有机溶剂后，加入少量二乙醚，过滤所得固体化合物，得到37mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝376.0(M+H+)
实施例84:(Z)-1-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
使用[1,1'-联苯基]-4-基硼酸(100mg，0.50mmol)代替3-甲酰基苯基硼酸，以与实施例13相同的方法进行反应，得到32mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝432.1(M+H+)
实施例85:(Z)-1-(3-(3-([1,1'-联苯基]-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
使用N-异丙基羟胺盐酸盐代替N-乙基羟胺盐酸盐，并使用[1,1'-联苯基]-4-基硼酸(100mg，0.50mmol)代替3-甲酰基苯基硼酸，以与实施例16相同的方法进行反应，得到24mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝460.0(M+H+)
实施例86:3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
将化合物I-2(80mg，0.29mmol)、甲基3-二羟硼基苯磺酰胺(81mg，0.38mmol)、Pd[Ph3P]4(33mg，0.03mmol)及Na2CO3(124mg，1.17mmol)加入到1,4-二恶烷(10mL)，在110℃下搅拌2小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤，萃取有机层。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到95mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.1(M+H+)
实施例87:N-乙基-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使乙基3-二羟硼基苯磺酰胺(81mg，0.38mmol)进行反应，得到84mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝424.1(M+H+)
实施例88：3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
使用N,N-二甲基3-二羟硼基苯磺酰胺(81mg，0.38mmol)代替甲基3-二羟硼基苯磺酰胺，以与实施例86相同的方法进行反应，得到47mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝424.0(M+H+)
实施例89:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(77mg，0.19mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(49mg，0.25mmol)进行反应，得到34mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝413.2(M+H+)
实施例90:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(乙基磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(77mg，0.19mmol)和(3-(乙基磺酰基)苯基)硼酸(52mg，0.25mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝427.1(M+H+)
实施例91:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(77mg，0.19mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(52mg，0.25mmol)进行反应，得到37mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝427.9(M+H+)
实施例92:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(77mg，0.19mmol)和(3-(N-乙基氨磺酰)苯基)硼酸(56mg，0.25mmol)进行反应，得到44mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝442.1(M+H+)
实施例93:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(77mg，0.19mmol)和(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)硼酸(56mg，0.25mmol)进行反应，得到44mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝442.0(M+H+)
实施例94:(Z)-1-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-5(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(63mg，0.42mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(145mg，1.75mmol)进行反应，得到51mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝374.1(M+H+)
实施例95:(Z)-1-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-5(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(63mg，0.42mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(194mg，1.75mmol)进行反应，得到32mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.0(M+H+)
实施例96:(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-5(100mg，0.36mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(63mg，0.42mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(218mg，1.75mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.1(M+H+)
实施例97:2-(2-氟苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-5(52mg，0.19mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(49mg，0.25mmol)进行反应，得到39mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝395.0(M+H+)
实施例98:4-(3-(乙基磺酰基)苯基)-2-(2-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-5(52mg，0.19mmol)和(3-(乙基磺酰基)苯基)硼酸(53mg，0.25mmol)进行反应，得到41mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝408.8(M+H+)
实施例99:3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-5(52mg，0.19mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(52mg，0.25mmol)进行反应，得到28mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.0(M+H+)
实施例100:N-乙基-3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-5(52mg，0.19mmol)和(3-(N-乙基氨磺酰)苯基)硼酸(56mg，0.25mmol)进行反应，得到36mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝423.8(M+H+)
实施例101:3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-5(52mg，0.19mmol)和(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)硼酸(56mg，0.25mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝424.1(M+H+)
实施例102:(Z)-1-(3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-甲基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-10(140mg，0.34mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-甲基羟胺盐酸盐(150mg，1.80mmol)进行反应，得到45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例103:(Z)-1-(3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-10(140mg，0.34mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-异丙基羟胺盐酸盐(200mg，1.80mmol)进行反应，得到39mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.1(M+H+)
实施例104:(Z)-N-叔-丁基-1-(3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)甲亚胺氧化物
以与实施例13相同的方法使化合物I-10(140mg，0.34mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)及N-叔-丁基羟胺盐酸盐(225mg，1.80mmol)进行反应，得到36mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝434.0(M+H+)
实施例105:2-(2,6-二氟苯基)-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-10(70mg，0.17mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(49mg，0.25mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝413.0(M+H+)
实施例106:2-(2,6-二氟苯基)-4-(3-(乙基磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-10(70mg，0.17mmol)和(3-(乙基磺酰基)苯基)硼酸(53mg，0.25mmol)进行反应，得到48mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝427.0(M+H+)
实施例107:3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-10(70mg，0.17mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(53mg，0.25mmol)进行反应，得到39mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝428.2(M+H+)
实施例108:3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-10(70mg，0.17mmol)和(3-(N-乙基氨磺酰)苯基)硼酸(57mg，0.25mmol)进行反应，得到46mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝442.0(M+H+)
实施例109:3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-10(70mg，0.17mmol)和(3-(N,N-二甲基氨磺酰)苯基)硼酸(57mg，0.25mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝442.1(M+H+)
实施例110:6-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-11(70mg，0.26mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(66mg，0.33mmol)进行反应，得到91mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝395.0(M+H+)
实施例111:3-(7-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-11(70mg，0.26mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(71mg，0.33mmol)进行反应，得到44mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.0(M+H+)
实施例112:7-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-12(70mg，0.26mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(66mg，0.33mmol)进行反应，得到84mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝395.0(M+H+)
实施例113:3-(6-氟-4-氧-3-苯基-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-12(70mg，0.26mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(71mg，0.33mmol)进行反应，得到51mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.0(M+H+)
实施例114:3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶1-氧化物
步骤1：以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(173mg，0.63mmol)和3-吡啶基硼酸(141mg，0.94mmol)进行反应，得到94mg的2-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝318.0(M+H+)
步骤2：将步骤1中获得的化合物(74mg，0.26mmol)溶解于DCM(40mL)，然后加入mCPBA(136mg，0.79mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液用EtOAc稀释，用纯净水洗涤，对有机层用无水Na2SO4进行脱水，利用柱层析法分离，得到46mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝334.0(M+H+)
实施例115:2-(2,4-二氟苯基)-4-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-9(180mg，0.44mmol)和3-吡啶基硼酸(99mg，0.66mmol)进行反应，得到85mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝336.0(M+H+)
实施例116:2-(2,6-二氟苯基)-4-(吡啶-3-基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-10(180mg，0.44mmol)和3-吡啶基硼酸(99mg，0.66mmol)进行反应，得到96mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝336.2(M+H+)
实施例117:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶1-氧化物
以与实施例114的步骤2相同的方法使实施例115的化合物(70mg，0.21mmol)进行反应，得到60mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝352.0(M+H+)
实施例118:3-(3-(2,6-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡啶1-氧化物
以与实施例114的步骤2相同的方法使实施例116的化合物(70mg，0.21mmol)进行反应，得到54mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝352.0(M+H+)
实施例119:2-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-13(70mg，0.16mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(42mg，0.21mmol)进行反应，得到36mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝431.0(M+H+)
实施例120:2-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-14(70mg，0.16mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(42mg，0.21mmol)进行反应，得到30mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝431.0(M+H+)
实施例121:3-(3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-13(70mg，0.16mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(45mg，0.21mmol)进行反应，得到9mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝446.0(M+H+)
实施例122:3-(3-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-14(70mg，0.16mmol)和(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸(45mg，0.21mmol)进行反应，得到39mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝446.1(M+H+)
实施例123:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(乙基磺酰基)苯基)-6-氟酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例86相同的方法使化合物I-13(70mg，0.16mmol)和(3-(乙基磺酰基)苯基)硼酸(45mg，0.21mmol)进行反应，得到26mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝445.0(M+H+)
实施例124:3-(3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-13(70mg，0.16mmol)和(3-(N-乙基磺酰基)苯基)硼酸(49mg，0.21mmol)进行反应，得到18mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝460.1(M+H+)
实施例125:3-(3-(2,4-二氟苯基)-7-氟-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-13(70mg，0.16mmol)和(3-(N,N-二甲磺酰基)苯基)硼酸(49mg，0.21mmol)进行反应，得到28mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝460.0(M+H+)
实施例126:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(70mg，0.17mmol)和(3-氨磺酰基苯基)硼酸(52mg，0.26mmol)进行反应，得到44mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝414.1(M+H+)
实施例127:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺
以与实施例86相同的方法使化合物I-9(70mg，0.17mmol)和(3-(N-(2-羟乙基)氨磺酰)苯基)硼酸(63mg，0.26mmol)进行反应，得到51mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝458.0(M+H+)
实施例128:N-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
步骤1：将4-溴酞嗪-1(2H)-酮(300mg，1.333mmol)和K2CO3(368mg，2.67mmol)在DMF(4.4mL)中稀释，然后加入溴环己烷(326mg,2.00mmol)，在100℃下搅拌24小时。将反应液冷却至室温，用EA稀释，并用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的108.7mg的4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝107.0(M+H+)
步骤2：以与实施例1的步骤1相同的方法使步骤1中得到的化合物(105mg，0.342mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(51.5mg，0.376mmol)进行反应，得到作为白色固体的60.1mg的4-(3-氨基苯基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝320.1(M+H+)
步骤3：将步骤2中得到的化合物(32mg，0.100mmol)溶解于吡啶中，冷却至0～5℃，滴加乙磺酰氯(11.39μL，0.120mmol)5分钟，在室温下搅拌2个小时。将反应液用EA稀释并用饱和CuSO4水溶液洗涤4-5次。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的31.3mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝412.1(M+H+)
实施例129:N-(3-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用4-溴-1-甲基哌啶(356mg，2.00mmol)代替溴环己烷，以与实施例128相同的方式进行反应，得到作为白色固体的34mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝427.1(M+H+)
实施例130:3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苄腈
以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(147mg，0.461mmol)和(3-氰基苯基)硼酸(74.5mg，0.507mmol)进行反应，得到作为白色固体的71mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝342.0(M+H+)
实施例131:(E)-3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N'-羟基苯酰亚胺酰胺
将实施例130的化合物(20mg，0.059mmol)、盐酸羟胺(4.89mg，0.070mmol)及NaHCO3(7.38mg，0.088mmol)溶解在EtOH(585μL)中，并在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加水，将析出的固体过滤并用蒸馏水洗涤。使用DCM、MeOH使过滤的固体结晶化并干燥，得到作为白色固体的6.4mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝375.2(M+H+)
实施例132:N-(3-(3-异丙基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用2-碘丙烷(340mg，2.00mmol)代替溴环己烷，以与实施例128相同的方式进行反应，得到作为白色固体的45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝372.0(M+H+)
实施例133:N-(3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(252mg，2.00mmol)代替溴环己烷，以与实施例128相同的方式进行反应，得到作为白色固体的45mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝410.1(M+H+)
实施例134:4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
步骤1:将化合物I-2(70mg，0.219mmol)、叔-丁基哌啶-3-基氨基甲酸酯(52.7mg，0.263mmol)、XPhos(90mg，0.940mmol)及NaOtBu(90mg，0.940mmol)在甲苯(1.04mL)中稀释，加入Pd2(dba)3，并在微波反应器中在120℃下进行反应1小时。将反应液冷却至室温，用EA稀释，并用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩后，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的47mg的叔-丁基(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝439.1(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(50mg，0.114mmol)溶解于DCM(380μL)中，在0℃下缓慢加入4M HCl二恶烷溶液(855μL)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液后，将析出的固体过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到作为淡黄色固体的43mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝339.1(M+H+)
实施例135:N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例128的步骤3相同的方法使实施例134的化合物(20mg，0.053mmol)进行反应，得到作为白色固体的5.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝431.1(M+H+)
实施例136:N-(3-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用3-甲苯磺酰氧杂环丁烷(71mg，0.334mmol)代替溴环己烷，以与实施例128相同的方法进行反应，得到作为淡黄色固体的57mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝386.1(M+H+)
实施例137:N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吡咯烷-3-基)乙基磺酰胺
使叔-丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(140mg，0.752mmol)和化合物I-2(200mg，0.627mmol)以与实施例134相同的方法进行，接着以与实施例128的步骤3相同的方法进行反应，得到作为淡黄色固体的55mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝417.0(M+H+)
实施例138:(S)-N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例137相同的方法使叔-丁基(s)-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基甲酸酯(102mg，0.233mmol)和化合物I-2(150mg，0.470mmol)进行反应，得到作为白色固体的25mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝431.1(M+H+)
实施例139:(R)-N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例137相同的方法使叔-丁基(R)-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氨基甲酸酯(113mg，0.564mmol)和化合物I-2(150mg，0.470mmol)进行反应，得到作为白色固体的14mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝431.1(M+H+)
实施例140:N-(3-(3-(4,4-二氟环己基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
步骤1:将4-溴酞嗪-1(2H)-酮(50mg，0.222mmol)和4,4-二氟环己烷-1-醇(36.6mg，0.267mmol)溶解在THF(741μL)中，然后在0℃下加入PPh3(87mg，0.333mmol)和DIAD(67.4mg，0.333mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液用EA稀释并用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的49.5mg的4-溴-2-(4,4-二氟环己基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝343.0(M+H+)
步骤2:以与实施例128的步骤2、3相同的方法使步骤1中得到的化合物(150mg，0.437mmol)进行反应，得到作为浅土黄色固体的18.6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝448.1(M+H+)
实施例141:N-(1-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例137相同的方法使叔-丁基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(121mg，0.564mmol)和化合物I-2(150mg，0.470mmol)进行反应，得到作为白色固体的15.6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝445.1(M+H+)
实施例142:3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯磺酰胺
以与实施例128的步骤2相同的方法使实施例128的步骤1中得到的化合物(156mg，0.508mmol)和(3-氨磺酰基苯基)硼酸(122mg，0.610mmol)进行反应，得到作为白色固体的20mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝384.0(M+H+)
实施例143:4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮(132mg，0.430mmol)和叔-丁基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(111mg，0.516mmol)进行反应，得到作为象牙色固体的55.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝341.0(M+H+)
实施例144:N-(1-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例128的步骤3相同的方法使实施例143的化合物(30mg，0.080mmol)进行反应，得到作为白色固体的18mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝433.2(M+H+)
实施例145:N-(3-(3-(4-甲基环己基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
以与实施例128相同的方法使1-溴-4-甲基环己烷(590mg，3.33mmol)和4-溴酞嗪-1(2H)-酮(500mg，2.22mmol)进行反应，得到作为淡黄色固体的15.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝426.0(M+H+)
实施例146:(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮(140mg，0.456mmol)和叔-丁基(S)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(110mg，0.547mmol)进行反应，得到作为白色固体的87mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝327.2(M+H+)
实施例147:(S)-N-(1-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)乙基磺酰胺
以与实施例128的步骤3相同的方法使实施例146的化合物(30mg，0.083mmol)进行反应，得到作为淡黄色化合物的6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝419.1(M+H+)
实施例148:4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使化合物I-2(150mg，0.470mmol)和叔-丁基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(121mg，0.564mmol)进行反应，得到作为土黄色固体的9mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝353.1(M+H+)
实施例149:N-(3-(2-(4-氟苯基)-1-氧-1,2-二氢吡啶[3,4-d]吡啶-4-基)苯基)乙基磺酰胺
步骤1：将2-(4-氟苯基)-1-氧-1,2-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-4-基三氟甲磺酸盐(64mg，0.164mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(24.77mg，0.181mmol)、氯化锂(20.91mg，0.493mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)及2M Na2CO3水溶液(247μL，0.493mmol)在1.6mL的甲苯中稀释，在100-110℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，用EA稀释，并用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为淡黄色固体的35mg的4-(3-氨基苯基)-2-(4-氟苯基)吡啶[3,4-d]哒嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝333.0(M+H+)
步骤2:以与实施例128的步骤3相同的方法使步骤1中得到的化合物(35mg，0.105mmol)进行反应，得到作为淡黄色固体的16mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝425.0(M+H+)
实施例150:N-(3-(3-(4-氟苯基)-8-甲基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
步骤1:以与制备例4类似的方法使4-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮(500mg，3.08mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(602mg，3.7mmol)进行反应，得到作为白色固体的281mg的3-(4-氟苯基)-8-甲基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐。
LC-MS(ESI，m/z)＝403.0(M+H+)
步骤2:以与实施例149相同的方法使步骤1中得到的化合物(76mg，0.189mmol)进行反应，得到作为白色固体的29mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝438.0(M+H+)
实施例151:N-(3-(4-氧-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙基磺酰胺
使用4-碘四氢-2H-吡喃(300mg，1.333mmol)代替溴环己烷，以与实施例128相同的方法进行反应，得到作为白色固体的34mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝427.1(M+H+)
实施例152:2-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
步骤1：以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(110mg，0.345mmol)和甲基2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸盐(115mg，0.0.379mmol)进行反应，得到作为白色固体的82mg的甲基2-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-丙酸甲酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝417.0(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(82mg，0.197mmol)和2M NaOH水溶液(148μL，0.295mmol)在MeOH和THF中稀释，在40℃下搅拌2小时。浓缩反应溶液后，加入纯净水，使用1N HCl将pH值调至6-7，用DCM萃取。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，用二乙醚进行结晶化，得到作为白色固体的50mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝403.0(M+H+)
实施例153:2-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺
将实施例152的化合物(44mg，0.109mmol)、甲胺盐酸盐(8.86mg，0.131mmol)及DIPEA(57.3μL，0.328mmol)在DMF(0.4mL)中稀释，冷却至0～5℃，然后加入PyBOP(85mg，0.164mmol)，将温度逐渐升至室温并搅拌18小时。将反应液用EA稀释，用纯净水洗涤，对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的22mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.1(M+H+)
实施例154:2-环己基-4-(3-(甲磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例128的步骤2相同的方法使4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮(19mg，0.062mmol)和(3-(甲磺酰基)苯基)硼酸(14.85mg，0.074mmol)进行反应，得到作为白色固体的14mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝383.0(M+H+)
实施例155:(S)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮(250mg，0.814mmol)和叔-丁基(S)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(209mg，0.977mmol)进行反应，得到作为白色固体的108mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝341.2(M+H+)
实施例156:(S)-2-环己基-4-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
步骤1：以与实施例134的步骤1相同的方法使4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮(250mg，0.814mmol)和叔-丁基(S)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(209mg，0.977mmol)进行反应，得到作为白色固体的108mg的叔-丁基(S)-(1-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝441.1(M+H+)
步骤2：将用THF洗涤的60％NaH在THF(221μL)中稀释，冷却至0℃，加入步骤1中得到的化合物(30mg，0.066mmol)，并在相同温度下搅拌12分钟。之后，在0℃下加入碘甲烷(37.6mg，0.265mmol)，逐渐升温至室温，搅拌4小时。将反应液用EA稀释，用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为黄油的22.3mg的叔-丁基(S)-(1-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝454.9(M+H+)
步骤3:以与实施例7的步骤2相同的方法使步骤2中得到的化合物(22mg，0.047mmol)进行反应，得到作为白色固体的11.6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝355.3(M+H+)
实施例157:(S)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
步骤1：将化合物I-9(22mg，0.054mmol)和叔-丁基(S)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(29mg，0.135mmol)在DMSO中稀释，然后在90℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用EA稀释，用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的14mg的叔-丁基(S)-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝471.1(M+H+)
步骤2:以与实施例134的步骤2相同的方法使步骤1中得到的化合物(14mg，0.030mmol)进行反应，得到作为浅棕色固体的2.2mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝370.9(M+H+)
实施例158:(S)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使叔-丁基(S)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(161mg，0.752mmol)和化合物I-2(200mg，0.627mmol)进行反应，得到作为黄色固体的8.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝353.1(M+H+)
实施例159:(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使4-溴-2-环己基酞嗪-1(2H)-酮(250mg，0.814mmol)和叔-丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(209mg，0.977mmol)进行反应，得到作为白色固体的108mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝341.2(M+H+)
实施例160:2-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
以与实施例152相同的方法使4-溴-2环己基酞嗪-1(2H)-酮(250mg，0.814mmol)和2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸盐(131mg，0.430mmol)进行反应，得到作为白色固体的62.1mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝391.1(M+H+)
实施例161:3-(3-(3-(4-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)恶唑烷-2-酮
步骤1:以与实施例1的步骤1相同的方法使化合物I-2(250mg，0.783mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(118mg，0.862mmol)进行反应，得到作为土黄色固体的80mg的4-(3-氨基苯基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝332.0(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(30mg，0.091mmol)和碳酸亚乙酯(39.9mg，0.453mmol)在DBU(13.65μL，0.091mmol)中稀释，在100℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，用DCM稀释，并用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为淡黄色固体的20.7mg的标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.0(M+H+)
实施例162:(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例134相同的方法使化合物I-2(150mg，0.470mmol)和叔-丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(121mg，0.564mmol)进行反应，得到作为白色固体的8.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝353.1(M+H+)
实施例163:2-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例160的化合物(14mg，0.036mmol)和氯化铵(2.88mg，0.054mmol)进行反应，得到作为白色固体的8.6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝390.1(M+H+)
实施例164:2-(3-(3-环己基-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例160的化合物(14mg，0.036mmol)和甲胺盐酸盐(3.63mg，0.054mmol)进行反应，得到作为白色固体的9.2mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝404.1(M+H+)
实施例165:(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例157相同的方法使化合物I-9(300mg，0.738mmol)和叔-丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(396mg，1.846mmol)进行反应，得到作为淡黄色固体的121.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝371.0(M+H+)
实施例166:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
以与实施例152相同的方法使化合物I-9(300mg，0.738mmol)和2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸盐(247mg，0.812mmol)进行反应，得到作为白色固体的165mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝421.0(M+H+)
实施例167:4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例157相同的方法使化合物I-9(50mg，0.123mmol)和叔-丁基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(65.9mg，0.308mmol)进行反应，得到作为白色固体的22.9mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝371.1(M+H+)
实施例168:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
以与实施例152的步骤1相同的方法使化合物I-9(400mg，0.985mmol)和2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙腈(294mg，1.083mmol)进行反应，得到作为白色固体的311.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝402.0(M+H+)
实施例169:4-(3-(2-(1H-四唑-5-基)丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例168的化合物(50mg，0.125mmol)、NaN3(10.53mg，0.162mmol)及氯化铵(9.99mg，0.187mmol)在DMF中稀释并在100℃下搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用EA稀释，用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到作为淡黄色固体的3.1mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝445.0(M+H+)
实施例170:(E)-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N'-羟基-2-甲基丙烷酰亚胺酰胺
将实施例168的化合物(100mg，0.249mmol)、NaHCO3(41.9mg，0.498mmol)及盐酸羟胺(24.23mg，0.349mmol)在EtOH中稀释并在80℃下搅拌27小时。将反应液冷却至室温，用EA稀释，用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到作为白色固体的11.4mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝435.0(M+H+)
实施例171:2-(3-(3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
以与实施例152相同的方法使通过制备例4的方法制备的3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(100mg，0.258mmol)和2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸盐(86mg，0.283mmol)进行反应，得到作为白色固体的37.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝403.0(M+H+)
实施例172:4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环丁基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例157相同的方法使使用溴代环丁烷代替溴环己烷来以实施例128的步骤1的方法制备的4-溴-2-环丁基酞嗪-1(2H)-酮(100mg，0.358mmol)和叔-丁基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(92mg，0.430mmol)进行反应，得到作为淡黄色固体的16.6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝313.1(M+H+)
实施例173:4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-环戊基酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例157相同的方法使使用溴代环己烷代替溴环己烷来以实施例128的步骤1的方法制备的4-溴-2-环戊基酞嗪-1(2H)-酮(100mg，0.341mmol)和叔-丁基氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(88mg，0.409mmol)进行反应，得到作为土黄色固体的23mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝327.2(M+H+)
实施例174:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(2-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)丙烷-2-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例170的化合物(40mg，0.092mmol)、p-TsOH(5.25mg，0.028mmol)和ZnCl2(3.76mmol，0.028mmol)在CAN中稀释并在82℃下搅拌17小时。将反应液冷却至室温，用EA稀释，用纯净水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到作为白色固体的12.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝459.0(M+H+)
实施例175:(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮·盐酸盐
以与实施例157相同的方法使通过制备例4的方法制备的3-(2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(100mg，0.258mmol)和叔-丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(138mg，0.644mmol)进行反应，得到作为白色固体的26.9mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝353.0(M+H+)
实施例176:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4,-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和丙烷-2-胺盐酸盐(17.05mg，0,178mmol)进行反应，得到作为淡黄色固体的16.4mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝462.1(M+H+)
实施例177:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)酞嗪-1(2)-酮
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和吡咯烷(12.69mg，0.178mmol)进行反应，得到作为白色固体的30.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝474.1(M+H+)
实施例178:N-环丙基-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和环丙胺(10.19mg，0.178mmol)进行反应，得到作为淡黄色固体的7.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝460.1(M+H+)
实施例179:2-(2,4,-二氟苯基)-4-(3-(2-甲基-1-吗啉-1-氧丙烷-2-基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和吗啉(15.54mg，0.178mmol)进行反应，得到作为白色固体的10.1mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝490.1(M+H+)
实施例180:N-环己基-2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和环己胺(17.69mg，0.178mmol)进行反应，得到作为白色固体的34.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝502.1(M+H+)
实施例181:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基-N-苯基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和苯胺(16.61mg，0.178mmol)进行反应，得到作为白色固体的10.3mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝496.1(M+H+)
实施例182:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4,-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(50mg，0.119mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(17.33mg，0.178mmol)进行反应，得到作为浅橙色固体的22.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝500.1(M+H+)
实施例183:1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙烷-1-羧酸
以与实施例152相同的方法使化合物I-9(122mg，0.301mmol)和1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)环丙烷-1-羧酸(100mg，0.331mmol)进行反应，得到作为白色固体的43.1mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝419.0(M+H+)
实施例184:4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
以与实施例157相同的方法使化合物I-9(100mg，0.246mmol)和叔-丁基1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐(59.2mg，0.295mmol)进行反应，得到作为白色固体的5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝392.1(M+H+)
实施例185:(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
以与实施例157相同的方法使通过制备例2的方法制备的3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(100mg，0.247mmol)和叔-丁基(R)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸酯(63.5mg，0.296mmol)进行反应，得到作为白色固体的72.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝369.1(M+H+)
实施例186:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-N-(2-羟乙基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(100mg，0.238mmol)和2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烷-1-胺(62.6mg，0.357mmol)进行反应，得到50mg的N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-(3-(3-(2,4-二氟邻苯二甲酸)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺。
LC-MS(ESI，m/z)＝577.7(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(50mg，0.087mmol)溶解于THF(433μL)中，在-5℃下滴加在THF中的1M TBAF(104μL，0.104mmol)，搅拌40分钟。将水(10mL)加入到反应液中，用EA稀释，用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到作为白色固体的17mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝464.1(M+H+)
实施例187:(R)-N-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙基磺酰胺
将实施例165的化合物(50mg,0.123mmol)溶解于DCM(410μL)中后，在0℃下滴加DIPEA(61.4μL，0.369mmol)和乙磺酰氯(18.63μL，0.197mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应产物用EA稀释，用纯净水洗涤，对分离的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到作为白色固体的18.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝463.1(M+H+)
实施例188:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例153相同的方法使实施例166的化合物(33mg，0.078mmol)和氯化铵(6.3mg，0,178mmol)进行反应，得到作为白色固体的10.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝420.1(M+H+)
实施例189:(R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(甲基氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
步骤1:将实施例165的化合物(50mg，0.123mmol)溶解于DMF中后，加入碳酸钙(51.0mg，0.369mmol)和碘甲烷(17.44mmol，0.123mmol)，在50℃下搅拌18小时。将反应产物用EA稀释，用纯净水洗涤，对分离的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到20mg的叔-丁基(R)-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)(甲基)氨基甲酸酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝384.1(M+H+)
步骤2:将步骤1中得到的化合物(20mg，0.052mmol)溶解于DCM中后，在0℃下缓慢滴加在二恶烷中的4M HCl(65.0μL，0.260mmol)，然后搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到作为浅黄色固体的7.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝384.1(M+H+)
实施例190:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-羟基氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮
步骤1：将氮杂环庚烷酮(200mg，1.767mmol)溶解于甲醇中后，在0℃下缓慢加入碳酸氢钠(66.9mg,1.767mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应产物减压浓缩，加入水，使用1N HCl将pH值调至8-9，用EA稀释，并用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为淡黄色油的98mg的氮杂卓醇(azepanol)。
LC-MS(ESI，m/z)＝116.1(M+H+)
步骤2：以与实施例165相同的方法使步骤1中得到的化合物(25mg，0.217mmol)、3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(76.5mg，0.181mmol)及DIPEA(63.2μL，0.362mmol)进行反应，得到作为白色固体的3mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝372.1(M+H+)
实施例191:(R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-((2-羟乙基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
步骤1:将实施例165的化合物(50mg,0.123mmol)溶解于DMF中，然后加入(2-溴乙氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(32.3mg，0.135mmol)和碳酸铯(80mg，0.246mmol)，在50℃下搅拌16小时。将反应产物用EA稀释，用纯净水洗涤，对分离的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到作为淡黄色油的26mg的(R)-4-(3-((2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝528.7(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(44.4mg，0.084mmol)溶解于DCM中，在0℃下缓慢滴加在二恶烷中的4M HCl(840μL，3.36mmol)，在室温下搅拌一个半小时。向反应产物中加水后，用饱和NaHCO3溶液将pH值调至9，将反应目标物用EA萃取并用纯净水洗涤。对有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，得到作为淡黄色油的22.8mg的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-((2-羟乙基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝415.1(M+H+)
步骤3：以与实施例189的步骤2相同的方法使步骤2中得到的化合物(22.8mg，0.055mmol)进行反应，得到作为白色固体的10.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝415.1(M+H+)
实施例192：(R)-N-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-基)乙酰胺
以与实施例187相同的方法使实施例165的化合物(50mg，0.123mmol)和乙酰氯进行反应，得到作为白色固体的12mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝413.1(M+H+)
实施例193:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-氧氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例190的化合物(38.5mg，0.104mmol)溶解于DCM中后，在0℃下加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(44mg，0.104mmol)，在室温下搅拌23小时。将反应产物用DCM稀释，用纯净水洗涤，然后对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为白色固体的5.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝370.1(M+H+)
实施例194:2-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
以与实施例152相同的方法使通过制备例2的方法制备的3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(400mg，0.988mmol)和甲基2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸盐(331mg，1.087mmol)进行反应，得到作为白色固体的219.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝419.1(M+H+)
实施例195:1-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙烷-1-羧酸
以与实施例152相同的方法使3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(100mg，0.247mmol)和甲基1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)环丙烷-1-羧酸盐(82mg，0.272mmol)进行反应，得到作为白色固体的13.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝417.0(M+H+)
实施例196:2-(4-氯苯基)-4-(3-羟基氮杂环庚烷-1-基)酞嗪-1(2H)-酮
以与实施例190相同的方法使3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基三氟甲磺酸盐(179mg，0.442mmol)和氮杂环庚烷酮(102mg，0.884mmol)进行反应，得到作为浅黄色固体的4mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝370.1(M+H+)
实施例197:2-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例163相同的方法使实施例194的化合物(50mg，0.119mmol)进行反应，得到作为白色固体的37.2mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝418.1(M+H+)
实施例198:1-(3-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丙烷-1-羧酰胺
以与实施例163相同的方法使实施例195的化合物(11mg，0.026mmol)进行反应，得到作为白色固体的6.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.1(M+H+)
实施例199:2-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)乙酸
以与实施例152相同的方法使化合物I-9(100mg，0.246mmol)和甲基2-(3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸盐(82mg，0.295mmol)进行反应，得到作为白色固体的31.9mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝393.0(M+H+)
实施例200:4-(3-(2-氨基丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
步骤1：以与实施例152相同的方法使化合物I-9(19.7mg，0.048mmol)和2-(3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(21mg，0.058mmol)进行反应，得到作为白色固体的14.5mg的叔-丁基(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝492.1(M+H+)
步骤2：以与实施例157的步骤2相同的方法使步骤1中得到的化合物(21mg，0.058mmol)进行反应，得到作为白色固体的8.3mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝393.0(M+H+)
实施例201:2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
以与实施例152相同的方法使通过制备例2的方法制备的2-(4-氯-2-氟苯基)-4-((三氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(100mg，0.237mmol)进行反应，得到作为白色固体的31.6mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝437.0(M+H+)
实施例202:(R)-4-(3-氨基氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)酞嗪-1-(2H)-酮盐酸盐
使用2-(4-氯-2-氟苯基)-4-((三氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(100mg，0.237mmol)作为起始物质，以与实施例157相同的方法进行反应，得到作为白色固体的38.7mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝387.0(M+H+)
实施例203：1-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)氮杂环庚烷-3-甲腈
以与实施例157相同的方法使2-(4-氯-2-氟苯基)-4-((三氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(127mg，0.301mmol)和氮杂环庚烷-3-甲腈(74.7mg，0.602mmol)进行反应，得到作为白色固体的50.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝397.0(M+H+)
实施例204：4-(3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
步骤1：将实施例168的化合物(30mg，0.075mmol)溶解于甲醇后，加入10％Pd/C(10mg，0.075mmol)及4M HCl(2滴)，然后填充氢气(g)，在室温下搅拌18小时。将反应产物用EA稀释，用纯净水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到作为浅棕色固体的5mg的4-(3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-2-(2,4-二氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝406.1(M+H+)
步骤2：以与实施例157的步骤2相同的方法使步骤1中得到的化合物(5mg，0.012mmol)进行反应，得到作为浅棕色固体的1.1mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝406.1(M+H+)
实施例205：2-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸
步骤1：以与实施例157相同的方法使化合物I-9(100mg，0.246mmol)和甲基2-甲基-2-(哌啶-3-基)丙酸盐(91mg，0.492mmol)进行反应，得到作为浅黄色固体的42.6mg的甲基2-(1-3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-2-丙酸甲酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝442.1(M+H+)
步骤2：以与实施例152的步骤2相同的方法使步骤1中得到的化合物(42.6mg，0.096mmol)进行反应，得到作为浅黄色固体的6.2mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝428.1(M+H+)
实施例206:2-(3-(3-(4-环丙基苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)-2-甲基丙酸
步骤1：以与实施例128相同的方法使4-溴酞嗪-1(2H)-酮(300mg，1.333mmol)和(4-环丙基苯基)硼酸(324mg，2.0mmol)进行反应，得到作为白色固体的110mg的4-溴-2-(4-环丙基苯基)酞嗪-1(2H)-酮。
LC-MS(ESI，m/z)＝342.1(M+H+)
步骤2：以与实施例152相同的方法使步骤1中得到的化合物(110mg，0.322mmol)进行反应，得到作为白色固体的62.8mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝425.1(M+H+)
实施例207:1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环丁烷-1-羧酸
以与实施例152相同的方法使化合物I-9(100mg，0.246mmol)和甲基1-(3-溴苯基)环丁烷-1-羧酸盐(93mg，0.295mmol)进行反应，得到淡黄色的76.3mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝433.0(M+H+)
实施例208:1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)苯基)环戊烷-1-羧酸
以与实施例152相同的方法使化合物I-9(100mg，0.246mmol)和甲基1-(3(4,4,5,5,-四甲基-1,3,4-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)环戊烷-1-羧酸盐(98mg，0.295mmol)进行反应，得到作为白色固体的77.3mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝447.0(M+H+)
实施例209:2-(1-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸
以与实施例205相同的方法使实施例195的化合物(100mg，0.247mmol)和甲基2-甲基-2-(哌啶-3-基)丙酸盐进行反应，得到作为淡粉红色固体的3.5mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝426.1(M+H+)
实施例210-1,210-2:2-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸
步骤1:将实施例209的化合物(117mg，0.274mmol)溶解于THF(0.55mL)中，加入HATU(114mg，0.301mmol)和DIPEA(57.4μL)，在35℃下搅拌1小时。在另一个反应容器中，将用THF洗涤的60％NaH在THF(0.55mL)中稀释，冷却至0℃，并加入(R)-4-苄基恶唑烷-2-酮(150mg，0.849mmol)，搅拌30分钟。在0℃下将该溶液加入到溶解有2-(1-(3-(4-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酸的混合物中，搅拌1小时。将反应产物用EA萃取，用蒸馏水洗涤3次。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，分别得到作为浅黄色固体的56mg的化合物a(up spot)和b(down sopt)(5-苄基-3-(2-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)-2-甲基丙酰)恶唑烷-2-酮)。
LC-MS(ESI，m/z)＝587.1(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物a(up spot)(24.9mg，0.042mmol)溶解于THF:水(4:1，0.29mL:0.07mL)中，然后在0℃下加入30％过氧化氢(15.69μL，0.514mmol)，并搅拌1小时。浓缩反应溶液后，加水，使用1N HCl将pH值调至2。将反应产物用EA萃取，用蒸馏水洗涤。对有机层用Na2SO4进行脱水，减压浓缩，得到作为白色固体的7.9mg的实施例210-1的化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝428.1(M+H+)
使用步骤1中得到的化合物b(down spot)(32mg，0.055mmol)，以与对于化合物a的方法相同的方法进行反应，得到作为白色固体的12.7mg的实施例210-2的化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝428.1(M+H+)
实施例211:甲基1-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸盐
将化合物I-9(420mg，1.03mmol)、甲基1-(哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸盐盐酸盐(303mg，1.65mmol)及DIPEA(0.36mL，2.07mmol)溶解于THF(15ml)中，在110℃下搅拌48小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到275mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝440.0(M+H+)
实施例212:1-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸
以与实施例152的步骤2相同的方法使实施例211的化合物(100mg，0.23mmol)进行反应，得到87mg的标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝426.0(M+H+)
实施例213-1,213-2:1-(1-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌啶-3-基)环丙烷-1-羧酸
使用实施例212的化合物(163mg，0.383mmol)，以与实施例210相同的方法进行反应，得到作为白色固体的28.2mg的实施例213-1和11.8mg的实施例213-2化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝426.1(M+H+)
实施例214:2-(2,4-二氟苯基)-4-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)酞嗪-1(2H)-酮
将化合物I-9(100mg，0.25mmol)、(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)硼酸(71mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.02mmol)及Na2CO3(130mg，1.23mmol)加入到1,4-二恶烷/蒸馏水(10mL，1:1的比例)中后，在100℃下搅拌5小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到55mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝468.1(M+H+)
实施例215:2-(2,4-二氟苯基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐
步骤1：以与实施例214相同的方法使化合物I-9(100mg，0.25mmol)和叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐(92mg，0.30mmol)进行反应，得到80mg的叔-丁基4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸盐。
LC-MS(ESI，m/z)＝444.2(M+H+)
步骤2：以与实施例157的步骤2相同的方法使步骤1中得到的化合物(70mg，0.16mmol)进行反应，得到50mg的标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝340.2(M+H+)
实施例216:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N-乙基-N-甲基苯磺酰胺
将实施例91的化合物(70mg，0.16mmol)溶解于无水MeCN(5ml)中，加入K2CO3(90mg，0.66mmol)和溴乙烷(20μL，0.33mmol)，在90℃下搅拌2小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤。分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到66mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝456.5(M+H+)
实施例217:3-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺
使用实施例92的化合物(70mg，0.16mmol)，以与实施例216相同的方法进行反应，得到65mg的标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝470.5(M+H+)
实施例218:2-(2,4-二氟苯基)-4-(1-(乙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)酞嗪-1(2H)-酮
将实施例216的化合物(40mg，0.10mmol)溶解于DCM(3ml)中，加入乙磺酰氯(20mg，0.16mmol)及吡啶(18μl，0.21mmol)，在室温下搅拌4个小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，然后利用柱层析法分离，得到35mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝432.1(M+H+)
实施例219:2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸
步骤1：以与实施例212类似的方法使化合物I-9(200mg，0.50mmol)和化合物I-16(100mg，0.54mmol)进行反应，得到130mg的甲基2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)哌嗪-2-基)-2-丙酸甲酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝443.1(M+H+)
步骤2：将步骤1中得到的化合物(40mg，0.09mmol)溶解于THF/MeOH/H2O(4mL，3:1:1比例)中，加入LiOH.H2O(11mg，0.27mmol)，在室温下搅拌5小时。将反应产物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。对分离的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，得到16mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝429.2(M+H+)
实施例220:2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-1-甲基哌嗪-2-基)-2-甲基丙酸
步骤1：将实施例219的步骤1中得到的化合物(80mg，0.18mmol)溶解于1,4-二恶烷(5ml)，然后加入碘甲烷(20μl，0.27mmol)及K2CO3(75mg，0.54mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应产物用EtOAc稀释，用纯净水洗涤。对分离出的有机层用无水Na2SO4进行脱水，减压浓缩，利用柱层析法分离，得到65mg的甲基2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)-1-甲基哌嗪-2-基)-2-丙酸甲酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝457.1(M+H+)
步骤2:以与实施例219的步骤2相同的方式使步骤1中得到的化合物(65mg，0.14mmol)进行反应，得到46mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝443.2(M+H+)
实施例221:2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4,-二氢酞嗪-1-基)吗啉-2-基)-2-甲基丙酸
步骤1：以与实施例211相同的方式使化合物I-9(500mg，1.23mmol)和甲基2-(吗啉-2-基)乙酸盐(265mg，1.35mmol)进行反应，得到360mg的甲基2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吗啉-2-基)乙酸盐。
LC-MS(ESI，m/z)＝416.1(M+H+)
步骤2：以与制备例5的步骤2相同的方式使步骤1中得到的化合物(250mg，0.60mmol)进行反应，得到120mg的甲基2-(4-(3-(2,4-二氟苯基)-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)吗啉-2-基)-2-丙酸甲酯。
LC-MS(ESI，m/z)＝444.1(M+H+)
步骤3:以与实施例219的步骤2相同的方式使步骤2中得到的化合物(70mg，0.16mmol)进行反应，得到16mg标题化合物。
LC-MS(ESI，m/z)＝430.1(M+H+)
实验例1：Sirt6活性测定
使用日本cyclex公司的cyclex Sirt6去乙酰化酶荧光检测试剂盒(Cat.No.CY-1156V2)挑选具有sirt6活性的化合物。
通过用sirt6酶处理荧光标记的乙酰化赖氨酸(acetylated lysine)底物，使得sirt6对作为底物的乙酰化赖氨酸进行脱乙酰化(deacetylation)，赖氨酰肽链内切酶(Lysyl Endopeptidase)使连接到赖氨酸的C端肽键断裂，从而产生荧光。此时，通过测量同时处理化合物时发出的荧光强度来计算活性。当同时处理化合物时，化合物帮助sirt6酶活化，荧光值更高，因此相对于未处理的荧光值(阳性对照组(positive control group))，计算相对活性值。
根据以下步骤进行活性评价。
通过将待评价活性的化合物在PBS中稀释为所需浓度的10倍来准备(例如，当要在10μM下进行sirt6活性测定时，准备在PBS中稀释为00μM浓度的化合物)。按样品的数量混合1μL的10x sirt6检测缓冲液、0.8μL的50x氟底物肽、1μL的NAD、1μL的显影剂及4.2μL的H2O，以制成混合物，并向black 384的各孔中添加各8μL。向无酶组(no enzyme group)和阳性对照组(positive control group)分别进一步加入1μL的PBS，向活性评价组加入1μL的用PBS稀释而准备的化合物。将重组sirt6(Recombinant sirt6)在1x sirt6检测缓冲液中稀释成1/8，并将其向阳性对照组和活性评价组中各加入1μL。将1μL的1x sirt6检测缓冲液添加到无酶对照组(活性评价组)。在室温下进行反应1小时后，用荧光光谱仪(490±10nm激发，530±10nm发射)(fluorescence spectrometer，excitation 490±10nm，emission 530±10nm)测定结果值，从而测定是否存在sirt6活性及其强度。
将根据本发明实施例的化合物名称和Sirt6活性总结在下表1中。
表1