化学化合物的制作方法

化学化合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年7月3日提交的美国临时申请序列号62/870537、2019年10月17日提交的美国临时申请序列号62/916697、2019年10月17日提交的美国临时申请序列号62/916700、2019年12月17日提交的美国临时申请序列号62/949280和2019年12月17日提交的美国临时申请序列号62/949301中的每一个的优先权，所述美国临时申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。
发明领域
3.本公开内容描述了新颖的含硼化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及它们的医学用途。在一种实施方案中，本公开内容的化合物具有单独或与至少一种另外的机制组合作为janus激酶(jak)抑制剂的活性，所述至少一种另外的机制诸如另一种酪氨酸激酶的抑制，包括原肌球蛋白-受体激酶a(trka)抑制剂或脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其中任选地与一种或更多种其他机制诸如酪氨酸激酶(包括trka和syk)的抑制相结合的jak的调节将合意的其他紊乱和适应症。本文还描述了通过施用本公开内容的化合物来治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症以及易受任选地与一种或更多种其他机制诸如酪氨酸激酶(包括trka和syk)的抑制相结合的jak的抑制影响的其他状况的方法。在一种实施方案中，本公开内容的化合物具有作为janus激酶(jak)和磷酸二酯酶-4(pde4)的双重抑制剂的活性，并且可用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其中与pde4的调节相结合的jak的调节将合意的其他紊乱和适应症。本文还描述了通过施用本公开内容的化合物来治疗炎症、自身免疫性疾病、癌症以及易受与pde4的抑制相结合的jak的抑制影响的其他状况的方法。类似地，在本公开内容的化合物具有另外的抑制机制的情况下，本公开内容包括治疗易受这样的抑制影响的其他状况的方法。
4.背景
5.特应性皮炎(ad)，也被称为湿疹，是一种常见的慢性炎性皮肤病，影响约20％的儿童和多达10％的成人，并且由于患有ad的个体的直接医疗成本和降低的生产力，ad造成重大的经济和社会负担。ad的负担似乎主要与有限的治疗方法有关。此外，根据ad治疗指南，不存在护理标准并且治疗可以针对个体的需求进行调整。外用干预是ad疗法的主要依靠。到目前为止，外用皮质类固醇一直是一线治疗。然而，它们的使用可能受到潜在的局部和全身不良作用的限制。外用钙调磷酸酶抑制剂被分类为用于ad的二线抗炎疗法，在长期维持和应用于特定部位方面具有优势。外用钙调磷酸酶抑制剂抑制钙调磷酸酶依赖性t细胞激活；然而，关于使用外用钙调磷酸酶抑制剂发展恶性肿瘤的可能性的黑框警告(black box warning)降低了患者对治疗的依从性。
6.蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶家族，大致分类成酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不适当的调节、异常调节或解除调节(de-regulation)以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足引起的不适当的激酶活性与
许多疾病有关，所述疾病包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘和其他呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢紊乱以及神经和神经退行性紊乱诸如阿尔茨海默病。不适当的激酶活性触发与细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂发生、细胞周期控制和细胞运动性相关的多种生物细胞响应，这些生物细胞响应与上文提及的和相关的疾病有关。因此，蛋白激酶已经成为一类重要的酶，作为用于治疗干预的靶。
7.特别地，细胞蛋白酪氨酸激酶的jak家族(jak-1、jak-2、jak-3和tyk-2)在细胞因子信号传导方面起核心作用(kisseleva等人,gene,2002,285,1；yamaoka等人genome biology 2004,5,253)。在与它们的受体结合后，细胞因子激活jak，这然后使细胞因子受体磷酸化，从而为信号传导分子，特别是信号转导子和转录激活因子(stat)家族的成员创建停泊位点(docking site)，这最终导致基因表达，该基因表达刺激生物响应诸如痒信号。jak-stat途径的激活还导致若干种其他辅助生物活性，这些辅助生物活性有助于炎症和瘙痒过程，所述炎症和瘙痒过程有助于动物的急性过敏，但还可以使临床体征加剧并且有助于慢性过敏。jak亚型之中的选择性可以证明在治疗某些疾病或紊乱方面有帮助。
8.trka家族是参与涉及银屑病和相关的瘙痒、疼痛信号传导和癌症的多种细胞内信号转导途径的受体酪氨酸激酶(trka、trkb和trkc)。trka受体活性在将神经营养因子配体家族(包括神经生长因子(ngf))结合后启动(roblin等人,acta derm venereol,2015,95,542)。表皮中ngf和trka的增加的表达与银屑病病变的形成相关。此外，据信ngf刺激辅助受体瞬时受体电位阳离子通道亚家族v成员1(trpv1)的表达和敏感性，并且ngf-trka-trpv1信号传导参与这些皮肤病学状况。
9.磷酸二酯酶(pde)酶家族在环一磷酸腺苷的降解方面起作用，环一磷酸腺苷是对多种信号传导途径主要的重要细胞内第二信使。pde抑制剂已经被开发和评价用于治疗多种状况，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、勃起功能障碍、阿尔茨海默病和慢性炎性皮肤病。4型磷酸二酯酶抑制剂，通常被称为pde4抑制剂，是一种用于阻断磷酸二酯酶4(pde4)对环一磷酸腺苷(camp)的降解作用的药物。pde4酶家族是免疫细胞中最普遍的pde，并且主要负责使免疫细胞和中枢神经系统中的细胞两者内的camp水解。
10.如上文提及的，主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中的磷酸二酯酶-4(pde4)表现为调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。预计pde4的抑制经由环一磷酸腺苷(camp)的水平的升高和对广泛的基因和蛋白质的随后调节而具有多种作用。因此，pde4可以是用于治疗多种肺部疾病、皮肤病学疾病和严重的神经疾病的有前景的治疗靶。许多pde4抑制剂已经被设计和合成，其中罗氟司特(roflumilast)、阿普米司特(apremilast)和克立硼罗(crisaborole)分别被指示用于治疗炎性气道疾病、银屑病关节炎和特应性皮炎。然而，药物的显著效力可能伴随着不良作用，诸如恶心、呕吐和胃肠道反应。
11.除了皮肤病学效用之外，pde4抑制剂可以具有作为对于多种不同疾病组的治疗的潜力，所述疾病包括中枢神经系统紊乱诸如重度抑郁症、抑郁、焦虑症、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、注意力缺陷-多动症、亨廷顿病、中风、孤独症和炎性状况诸如慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘和类风湿性关节炎。还已知pde4抑制减弱大鼠的乙醇寻求和消耗，并且可以用于治疗酒精依赖。
12.炎症构成多种人类疾病的发病机制的基础，所述人类疾病包括感染、免疫介导的紊乱、代谢失调、神经变性和癌症。炎性疾病影响世界范围内的某些群体，并且具有极其复
杂的致病机制(kazatchkine和kaveri,2001)。迄今为止，许多治疗策略已经在炎性疾病的治疗中出现(tabas和glass,2013；siebert等人,2015)。尽管非甾体抗炎药物(nsaid)和皮质类固醇为炎症干预做出巨大的贡献，但是严重的长期不良作用和疾病的多种表现驱使一些患者远离这些治疗选择(hart和huskisson,1984)。因此，对于发现具有多种抗炎谱的用于控制炎症的新颖的治疗药物仍然存在大的需求(uguccioni等人,2017)。环一磷酸鸟苷(cgmp)和环一磷酸腺苷(camp)在多种细胞代谢的调节方面起基本第二信使作用。由11个家族(pde1
–
pde11)组成的磷酸二酯酶(pde)可用于环核苷酸的降解(kumar等人,2013)。pde亚家族的分布在不同的细胞和组织中是多样的，这可以为其在炎症、认知、脂肪生成、增殖、凋亡和分化的领域中的药理学研究提供实质性支持。camp-特异性pde4在脑、心血管组织、平滑肌、角质形成细胞和免疫细胞(包括t细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞)中高度表达(chiricozzi等人,2016)。pde4的抑制可以提高camp的细胞内水平，并且随后调节炎性响应并且维持免疫平衡(maurice等人,2014)。靶向pde4已经被证实为用于炎性状况的有效治疗策略，所述炎性状况包括哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、银屑病、特应性皮炎(ad)、炎性肠病(ibd)、风湿性关节炎(ra)、狼疮和神经炎症。若干种产品诸如罗氟司特、阿普米司特和克立硼罗被相继地批准用于治疗炎性气道疾病或皮肤病。此外，一系列新颖的pde4抑制剂还已经被开发用于调节炎症，并且已经示出令人满意的治疗效力。越来越多的证据证明，患有炎性疾病的患者比健康个体示出更高的pde4表达(schafer等人,2016)。存在pde4的四种亚型，即pde4a
–
pde4d，其对于camp降解是高度特异性的，但是对于cgmp不是高度特异性的。pde4的抑制导致细胞内camp的积聚，并且随后激活pka、环核苷酸门控离子通道和epac1/2。这些经由多个下游元件的启动而涉及促炎细胞因子和抗炎细胞因子合成、t细胞的激活、中性粒细胞脱颗粒、抗原呈递的性能以及上皮完整性的调节。在pka激活后从调节亚基释放催化亚基可以随后增加camp反应元件结合蛋白(creb)的磷酸化，激活转录因子1(atf-1)和camp反应元件调节因子(crem)；以及募集creb结合蛋白(cbp)或同源蛋白p300，导致炎性细胞因子的减少和抗炎细胞因子的增加(schafer,2012)。先前研究证明，在pka对ser276上的p65的磷酸化后，可以刺激激活的b细胞的经典核因子κ-轻链-增强子(nf-kb)的转录活性(christian等人,2016)。cbp/p300与nf-kb p65密切相关，并且pka激活可以通过调节nf-kb与cbp/p300的相互作用来调节nf-kb的转录活性，而没有ikba降解或nf-kb dna结合活性，这导致炎性响应的下调(zhong等人,1998；schafer,2012)。另外，pka激活可以干扰b细胞淋巴瘤6蛋白(bcl-6)介导的促炎细胞因子的合成和免疫细胞的增殖(page,2014；hern
á
ndez-fl
ó
rez和valor,2016)。紧随着camp升高而来的epac1/2的激活用作一种有前景的可选择的机制以靶向炎症和增殖(lehrke等人,2015)。细胞内camp在空间和时间上的区室化(compartmentalization)有助于转录因子小gtp酶(rap1)的epac信号转导体，其在对炎性气道疾病、肾衰竭、脉管系统失调和神经炎症的治疗的优化方面表现好(schmidt等人,2013)。鉴于camp在多种类型的细胞的多种生理代谢中的作用，pde4抑制后的camp升高与抑制免疫响应或中间体的过度活性密切相关。累加的研究指示pde4抑制可以调节先天响应和适应性响应两者。pde4的抑制示出在巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和树突细胞中的调节活性(crilly等人,2011；schafer,2012)。此外，pde4抑制示出对t细胞受体(tcr)诱导的t细胞激活的优异的作用，表现在减少来自t辅助-1(th1)、th2和th17细胞的细胞因子和趋化因子的释放(sakkas等人,2017)，而pde4抑制可能对b细
胞的表型和功能几乎不具有作用(schafer等人,2014)。此外，角质形成细胞和上皮细胞中的升高的camp还可以抑制炎性响应并且调节细胞生长和屏障功能(page,2014)。参见li h,等人,phosphodiesterase-4inhibitors for the treatment of inflammatory diseases.front.pharmacol.9:1048(2018)，其中引用子参考文献，并且关于背景生物学教导，其全部通过引用并入本文。
13.因此，pde4代表比通过jak-stats途径来调节细胞因子的jak更上游的抗炎靶。因此，pde4抑制剂具有与jak抑制剂互补的生物学效应。jak抑制活性和pde4抑制活性两者在一个分子中的组合得到了具有独特且有吸引力的抗炎概况和抗炎谱的药物以用于治疗具有极其复杂的致病机制的炎症疾病。迄今为止，这样的药物在文献中尚未报告。
14.由syk(脾酪氨酸激酶)在免疫系统中在介导炎性响应方面所起的核心作用，加上其最近确定的与恶性肿瘤的关联，已经使这种激酶成为用于开发治疗剂的流行的靶，以用于治疗从关节炎和哮喘到白血病和淋巴瘤的范围内的多种疾病状态。syk是一种因其将免疫细胞受体与细胞内信号传导途径偶联的能力而闻名的细胞质蛋白-酪氨酸激酶，这些细胞内信号传导途径调节对细胞外抗原和抗原-免疫球蛋白复合物的细胞响应，这对炎性响应的启动是特别重要的。因此，syk是被设计成改善急性和慢性炎症的症状和结果的治疗性激酶抑制剂的有吸引力的靶。鉴于syk在b细胞内的启动信号(activating signal)的传输中的核心作用，这种酪氨酸激酶的抑制可以帮助治疗b细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。
15.syk抑制已经被提出为用于淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病两者的疗法。syk抑制剂正在临床开发中，包括赛度替尼(cerdulatinib)和恩托替尼(entospletinib)。包括抑制btk的伊布替尼(ibrutinib)(pci-32765)和艾代拉里斯(idelalisib)(pi3k抑制剂-cal-101/gs-1101)的b细胞受体(bcr)信号传导的其他抑制剂在疾病中也示出活性。口服活性syk抑制剂福他替尼(fostamatinib)(r788)正在被开发用于治疗类风湿性关节炎。syk抑制剂尼伐地平(nilvadipine)已经被示出调节淀粉样蛋白-β产生和τ磷酸化，并且因此已经被提出为用于阿尔茨海默病的治疗。
16.因此，具有或不具有另外的酪氨酸激酶活性以及具有或不具有pde4(一种双重抑制机制)的jak抑制剂可以为多种免疫疾病和炎性疾病提供新颖的治疗策略，所述免疫疾病和炎性疾病包括类风湿性关节炎(ra)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(ibd)、银屑病、斑秃、特应性皮炎、白癜风、掌跖脓疱病、皮肤粘膜病、多形性红斑、蕈样真菌病、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、移植排斥、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、舍格伦综合征(sjogren’s syndrome)、干眼病、继发性高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化、糖尿病性肾病变、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。参考schwartz等人,jak inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases,nat rev drug discov.,2017年12月28日,17(1):78，关于靶向jak的基本原理通过引用并入本文。
17.银屑病和银屑病关节炎与异常的炎症和促炎介质的产生相关。银屑病和银屑病关节炎是具有重叠特征和共享的免疫机制的炎性疾病。银屑病是一种全身性疾病，因为它主要影响皮肤，但多达40％的患有银屑病的个体可能继续发展银屑病关节炎。银屑病关节炎通常影响外周关节，并且偶尔可以影响脊柱和骶髂区。肌腱端炎、指炎和指甲改变诸如凹陷和变色也是具有关节损害的患者的银屑病的常见表现。
18.因此，对于靶向和调节单独的jak或jak和另外的机制诸如酪氨酸激酶(包括trka和syk)的抑制中的一种或更多种并且还任选地与pde4组合的疗法，以用于治疗或控制炎症、自身免疫性疾病、癌症以及其中调节将合意的其他紊乱和适应症存在需求。另外，具有调节一种或更多种另外的酪氨酸激酶的另外的活性，包括原肌球蛋白受体激酶a(trka)或脾酪氨酸激酶(syk)的抑制的化合物也将是合意的。
19.概述
20.本公开内容的一种实施方案包括式(i)的化合物：
[0021][0022]
其中：
[0023]
a选自由以下组成的组：
[0024][0025]
x选自由以下组成的组：nh、o和s；
[0026]
当存在时，r1选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、环丙基、c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)；
[0027]
当存在时，每一个r
1b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、环丙基、c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)；
[0028]
当存在时，r2和r3中的每一个独立地选自由以下组成的组：c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基，并且当存在时，r2和r3一起形成3元环烃基环；以及
[0029]
当存在时，r
2a
和r
3a
中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基，并且r
2a
和r
3a
一起形成3元环烃基环；
[0030]
rb选自由以下组成的组：被取代的苯基、未被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
2-c6烯基、被取代的c
2-c6烯基、未被取代的c
2-c6炔基、被取
代的c
2-c6炔基、未被取代的c
3-c6环烃基、被取代的c
3-c6环烃基和未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基；以及
[0031]
rc选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、-cho、环丙基、c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基和部分地或完全地卤化的环丙基，
[0032]
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
[0033]
在一个方面中，当存在时，r1选自由以下组成的组：氢和氟；或选自由以下组成的组：氯、溴、碘、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、环丙基，c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)。
[0034]
本公开内容的一种实施方案包括式(ia)的化合物：
[0035][0036]
其中：
[0037]
x选自由以下组成的组：nh、o和s；
[0038]
r1选自由以下组成的组：氢和氟；
[0039]
rb选自由以下组成的组：被取代的苯基、未被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
2-c6烯基、被取代的c
2-c6烯基、未被取代的c
2-c6炔基、被取代的c
2-c6炔基、未被取代的c
3-c6环烃基、被取代的c
3-c6环烃基、未被取代的芳基烷基和被取代的芳基烷基；以及
[0040]
rc选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、-cho、环丙基、c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基和部分地或完全地卤化的环丙基，或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
[0041]
在一个方面中，rc选自由以下组成的组：卤素、c
1-c3烷基和c
1-c3卤代烷基。在一个方面中，rc选自由以下组成的组：ch3、cf3、f和cl。在一个方面中，x是nh。在一个方面中，rb选自由以下组成的组：未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
3-c6环烃基、被取代的c
3-c6环烃基、未被取代的芳基烷基和被取代的芳基烷基。在一个方面中，rb选自由以下组成的组：未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
3-c6环烃基、被取代的c
3-c6环烃基、未被取代的苄基和被取代的苄基。在一个方面中，被取代的苯基、被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
3-c6环烃基或被取代的苄基中的每一个独立地被选自由以下组成的组的一个或更多个取代基取代：-c(o)o(c
1-c3烷基)、oh、ch2oh、c
3-c6环烃基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、卤素、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)。在一个方面中，rb选自由以下组成的组：未被取代的c
1-c6烷基和未被取代的c
3-c6环烃基。在一个方面中，r1是氢。在一个方面中，r1是氟。
[0042]
本公开内容的一种实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：
[0043]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049]
[0050][0051]
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
[0052]
本公开内容的一种实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：
[0053]
[0054]
[0055]
[0056][0057]
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
[0058]
本公开内容的一种实施方案包括式(ib)的化合物：
[0059][0060]
其中：
[0061]
a选自由以下组成的组：
[0062][0063]
x选自由以下组成的组：nh、o和s；
[0064]
rb选自由以下组成的组：未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
2-c6烯基、被取代的c
2-c6烯基、未被取代的c
2-c6炔基、被取代的c
2-c6炔基、未被取代的c
3-c6环烃基、被取代的c
3-c6环烃基和未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基；
[0065]
rc选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基，环丙基、c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基和部分地或完全地卤化的环丙基；
[0066]
当存在时，每一个r1选自由以下组成的组：氯、溴、碘、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、环丙基，c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)；
[0067]
当存在时，每一个r
1b
独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、环丙基、c
1-c3卤代烷基、c
2-c3卤代烯基、c
2-c3卤代炔基、部分地或完全地卤化的环丙基、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)；
[0068]
当存在时，r2和r3中的每一个独立地选自由以下组成的组：c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基，并且当存在时，r2和r3一起形成3元环烃基环；以及
[0069]
当存在时，r
2a
和r
3a
中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、c
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基，并且r
2a
和r
3a
一起形成3元环烃基环，
[0070]
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
[0071]
在一个方面中，a选自由以下组成的组：
[0072][0073]
在一个方面中，a选自由以下组成的组：
[0074][0075]
在一个方面中，当存在时，r1选自由以下组成的组：氯、溴、碘、c
1-c3烷基和c
1-c3卤代烷基。在一个方面中，当存在时，r
1b
选自由以下组成的组：氢、卤素、c
1-c3烷基和c
1-c3卤代烷基。在一个方面中，当存在时，r
1b
选自由以下组成的组：卤素、c
1-c3烷基和c
1-c3卤代烷基。
[0076]
在一个方面中，当存在时，r2和r3中的每一个是甲基。在一个方面中，a是：
[0077][0078]
在一个方面中，x是nh。在一个方面中，rb是未被取代的苯基、被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
3-c6环烃基或被取代的c
3-c6环烃基。在一个方面中，rb是未被取代的苯基、未被取代的c
1-c6烷基或未被取代的c
3-c6环烃基。在一个方面中，rb是未被取代的c
1-c6烷基或未被取代的c
3-c6环烃基。在一个方面中，rb是未被取代的c
1-c6烷基、被取代的c
1-c6烷基、未被取代的c
2-c6烯基、被取代的c
2-c6烯基、未被取代的c
2-c6炔基、被取代的c
2-c6炔基、未被取代的c
3-c6环烃基或被取代的c
3-c6环烃基。在一个方面中，取代基选自ch2oh、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基和so2(c
1-c3烷基)中的一种或更多种。在一个方面中，rc选自由以下组成的组：卤素、c
1-c3烷基和部分地或完全地卤化的c
1-c3烷基。在一个方面中，rc选自由以下组成的组：ch3、cf3、f和cl。
[0079]
本公开内容的一种实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：
[0080]
[0081]
[0082]
[0083][0084]
或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其兽医学或药学上可接受的盐。
[0085]
本公开内容的一种实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：
[0086]
[0087]
[0088][0089]
本公开内容的一种实施方案包括一种用于治疗患有易受对(i)jak和(ii)jak和另外的酶中的一种或更多种的调节影响的疾病或紊乱的患者的方法，该方法包括施用治疗有效量的本公开内容的化合物。在一个方面中，另外的酶也是酪氨酸激酶。在一个方面中，另外的酪氨酸激酶是trka和syk中的一种或更多种。在一个方面中，另外的酶是pde4。
[0090]
本发明的一种实施方案包括一种用于治疗患有易受单独或与用另外的酶抑制剂中的一种或更多种的双重调节或多重调节一起的对jak的调节影响的疾病或紊乱的患者的方法，该方法包括施用治疗有效量的本公开内容的化合物。在一个方面中，另外的酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。在一个方面中，另外的酪氨酸激酶抑制剂抑制trka和syk中的一种或更多种。在一个方面中，另外的酶抑制剂是pde4抑制剂。在一个方面中，疾病或紊乱是以下中的一种或更多种：特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病(bechet’s disease)、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、皮肤粘膜病、多形性红斑、蕈样真菌病、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(ra)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性
肠病(ibd)、移植排斥、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、舍格伦综合征、干眼病、继发性高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化、糖尿病性肾病变、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。在一个方面中，疾病或紊乱是特应性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎中的一种或更多种。在一个方面中，化合物以扰动细胞中的免疫调节途径的量施用。在一个方面中，扰动导致对jak-stat途径的作用。
[0091]
本发明的一种实施方案包括一种在哺乳动物细胞中单独或与一种或更多种另外的机制的抑制组合抑制jak的方法，该方法包括使哺乳动物细胞与本公开内容的化合物接触。在一个方面中，另外的机制也是酪氨酸激酶的抑制。在一个方面中，酪氨酸激酶是trka和syk中的一种或更多种。在一个方面中，另外的机制是pde4的抑制。
[0092]
本发明的一种实施方案包括一种用于治疗患有易受单独或以与pde4的双重调节的对jak的调节影响的疾病或紊乱的患者的方法，该方法包括施用治疗有效量的本公开内容的化合物。在一个方面中，疾病或紊乱是以下中的一种或更多种：特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、皮肤粘膜病、多形性红斑、蕈样真菌病、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(ra)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(ibd)、移植排斥、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、舍格伦综合征、干眼病、继发性高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化、糖尿病性肾病变、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。在一个方面中，疾病或紊乱是特应性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎中的一种或更多种。在一个方面中，化合物以扰动细胞中的免疫调节途径的量施用。在一个方面中，扰动导致对jak-stat途径的作用。
[0093]
本发明的一种实施方案包括一种在哺乳动物细胞中抑制与pde4组合的jak的方法，该方法包括使哺乳动物细胞与本公开内容的化合物接触。在一个方面中，jak是jak-1。在一个方面中，抑制是对jak-1选择性的。在一个方面中，哺乳动物细胞是来自患有炎性状况的受试者的细胞。在一个方面中，该方法还包括对trka和syk中的一个或更多个的调节。
[0094]
本发明的一种实施方案包括一种用于治疗炎症、自身免疫功能障碍和癌症的一种或更多种疾病或紊乱的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的本公开内容的化合物。在一个方面中，疾病或紊乱是特应性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。在一个方面中，受试者是哺乳动物。在一个方面中，哺乳动物选自人类、家畜哺乳动物、家养哺乳动物或伴侣哺乳动物。在一个方面中，哺乳动物是人类。在一个方面中，哺乳动物是牛、绵羊、山羊、美洲驼、羊驼、猪、马、驴、犬和猫中的一种或更多种。
[0095]
本发明的一种实施方案包括一种组合物，该组合物包含本公开内容的化合物以及药学或兽医学上可接受的载体。
[0096]
本发明的一种实施方案包括一种组合，该组合包括本公开内容的化合物以及一种或更多种其他药学或兽医学活性物质。
[0097]
本发明的一种实施方案包括本公开内容的化合物，用于药物。
[0098]
本发明的一种实施方案包括本公开内容的化合物，用于制造用于治疗炎症、自身免疫功能障碍和癌症的一种或更多种疾病或紊乱的药物。在一个方面中，疾病或紊乱是特应性皮炎、银屑病或类风湿性关节炎。
[0099]
本发明的一种实施方案包括本公开内容的化合物用于治疗炎症、自身免疫功能障碍和癌症的一种或更多种疾病或紊乱的用途。在一个方面中，疾病或紊乱是特应性皮炎、银
屑病或类风湿性关节炎。
[0100]
令人惊讶地，当对所描绘的核心嘧啶，包括该环中的一个或更多个氮原子的数目和位置进行结构修饰时，但在变量与本公开内容的化合物在其他方面一致的情况下，修饰的核心的特征是显著不同的生物学活性。与本公开内容的化合物相比，这样的化合物似乎不具有jak活性或具有显著降低的jak活性。然而，有趣的是，这样的化合物维持一定水平的pde4活性。
[0101]
此外，出乎意料地，当化合物是式(ia)的化合物时并且当所描绘的nh连接基被烷基化例如n-ch3时，该化合物不具有jak活性或具有显著降低的jak活性。此外，烷基化的nh连接基也引起化合物的pde4活性降低。一个非限制性假设是nh基团的烷基化消除氢键并且降低其与jak1的结合亲和力。实例包括本文描述的比较化合物a和比较化合物b。
[0102]
此外，出乎意料地，当化合物是式(i)的化合物并且x是n-烷基例如n-ch3时，该化合物具有大幅降低的jak活性。一个非限制性假设是nh是关键的药效团，该药效团为激酶的铰链结构域提供重要的氢键供体。
[0103]
此外，出乎意料地，当(ia)的区域化学被修饰为如在下文示出的式(iii)的化合物中所示出时，jak活性和pde4活性被降低。这在下文示出的数据中例示：
[0104]
[0105][0106]
一个或更多个方面和实施方案可以并入不同的实施方案中，尽管没有具体地描述。也就是说，所有方面和实施方案可以以任何方式或组合来组合。
[0107]
附图简述
[0108]
图1是表格，提供了本公开内容的化合物的生物学测试的结果，如本文更详细地描述的。
[0109]
图2图示出了本公开内容的化合物在jak1的活性位点处的对接模型的结果，示出nh(x)通过结晶水与gly1020和asp1021形成氢键。nh基团的烷基化消除氢键并且降低其与jak1的结合亲和力。
[0110]
详述
[0111]
定义
[0112]
在本说明书中对“一种实施方案”或“实施方案”或“另一种实施方案”或类似措辞的任何提及意指所描述的特定的特征、结构、特性、操作或功能被包括在至少一种实施方案中。因此，在本说明书中措辞“在一种实施方案中”或“在实施方案中”的任何出现不一定指的是同一种实施方案。此外，特定的特征、结构、特性、操作或功能可以在一种或更多种实施方案中以任何合适的方式组合，并且意图是所描述的主题的实施方案可以并且确实涵盖所描述的实施方案的修改和变化。如本文使用的特定方面应该以类似的方式处理。
[0113]
措辞“至少一种”、“一种或更多种”和“和/或”是开放式表述，其在操作上既是连接的又是分离的。例如，表述“a、b和c中的至少一种”、“a、b或c中的至少一种”、“a、b和c中的一种或更多种”、“a、b或c中的一种或更多种”和“a、b和/或c”中的每一个意指单独的a，单独的b，单独的c，a和b一起，a和c一起，b和c一起，或a、b和c一起。
[0114]
术语“一(a)”或“一(an)”实体指的是该实体中的一种或更多种。因此，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一种或更多种”和“至少一种”在本文中可以可互换地使用。还应注意的是，术语“包括(comprising)”、“包括(including)”和“具有”可以可互换地使用。
[0115]
本公开内容的化合物包括一般描述的那些，并且通过本文公开的类别、亚类和物种进一步说明。如本文使用的，除非另外指示，否则应适用以下定义。为了本公开内容的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本，“handbook of chemistry and physics”,第75版,crc press,new york,ny(1995)来鉴别。另外，有机化学的一般原理在"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito,ca(1999)和"march's advanced organic chemistry",第5版,编辑:smith,m.b.和march,j.,john wiley&sons,new york,ny(2001)中描述，其全部内容据此通过引用并入。
[0116]
当提及本文公开的化合物时，以下术语具有以下含义，除非另外指示。以下定义意在澄清而非限制所定义的术语。如果本文使用的特定术语没有具体地定义，则这样的术语不应被认为是不确定的。而是，术语在它们被接受的含义内使用。
[0117]
如本文使用的，“烷基(alkyl)”指的是被取代的或未被取代的具有从1个至20个碳原子、优选地1-8个碳原子、优选地1-6个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基基团。烃链可以是直链的或支链的。说明性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。类似地，“烯基”基团指的是具有存在于链中的一个或更多个双键的烃基基团(alkyl group)，并且“炔基”基团指的是具有存在于链中的一个或更多个三键的烃基基团。烷基基团可以是被取代的或未被取代的。烯基基团可以是被取代的或未被取代的。炔基基团可以是被取代的或未被取代的。
[0118]
如本文使用的，“芳基”指的是悬垂的或稠合的被取代的或未被取代的碳环芳香族环体系，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满或联苯。优选的芳基是苯基。
[0119]
如本文使用的，“环烃基”指的是含有从3个至15个环原子的被取代的或未被取代的、饱和的或部分饱和的烃环。说明性的环烃基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及其部分饱和的形式，诸如环己烯基和环己二烯基。环烃基基团可以是被取代的或未被取代的。
[0120]
如本文使用的，“卤素”或“卤代”指的是卤素。在一些实施方案中，卤素优选地是cl(氯)或f(氟)。
[0121]
如本文使用的，“卤代烷基”指的是具有从1个至20个碳原子、优选地1-8个碳原子、
优选地1-6个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基基团，其中至少一个氢原子被卤素取代，包括但不限于其中所有氢原子都被卤素原子替换的全卤代基团。优选的全卤代基团是全氟基团。卤代烷基链可以是直链的或支链的。说明性的卤代烷基基团包括三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟丁基和五氟乙基。类似地，“卤代烯基”基团指的是具有存在于链中的一个或更多个双键的卤代烃基基团(haloalkyl group)，并且“卤代炔基”指的是具有存在于链中的一个或更多个三键的卤代烃基基团。
[0122]
如本文使用的，术语“杂环基”指的是含有从3个至15个环原子的被取代的或未被取代的、饱和的或部分饱和的烃环，其中一个或更多个碳原子被选自o、n、s或si的杂原子替换，其中每一个n、s或si可以被氧化，并且其中每一个n可以被季铵化。杂环基基团可以通过杂原子被附接至分子的其余部分。
[0123]
如本文使用的，术语“杂芳基”或“杂芳香族的”指的是具有选自碳和至少一个(典型地1-4个、更典型地1个或2个)杂原子(例如，氧、氮、硫或硅)的5个至14个环原子的被取代的或未被取代的芳香族环基团。它们包括单环和多环，其中单环杂芳香族环与一个或更多个其他碳环芳香族或杂芳香族环稠合。单环杂芳基基团的实例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)，吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(例如，四唑基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。单环六元含氮杂芳基基团的实例包括嘧啶基、吡啶基和哒嗪基。多环芳香族杂芳基基团的实例包括咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基(acridinyl)或苯并异噁唑基。杂芳基基团可以通过杂原子被附接至分子的其余部分。
[0124]
术语“芳基烷基”指的是其中芳基基团诸如苯基(ph)通过烷基基团连接的那些基团(radical)。实例包括苄基、苯乙基及类似基团。如本文使用的术语“苄基”是其中苯基基团被附接至ch2基团的基团，因此是ch2ph基团。术语被取代的苄基指的是其中苄基基团含有一个或更多个取代基的基团。在优选的实施方案中，苯基基团具有一个取代基。在另一种优选的实施方案中，苯基基团具有零个取代基(是未被取代的)。在一种实施方案中，苯基基团可以具有1个至5个取代基，或在另一种实施方案中，可以具有2个至3个取代基。此外，亚烷基连接基团也可以携带至少一个取代基。
[0125]
如本文使用的，“被取代的”或“任选地被取代的”指的是氢原子的取代，或者氢原子将为了取代基而存在。当讨论环体系时，任选的取代通常是用1个、2个或3个取代基替换通常存在的氢。然而，当提及直链和支链部分时，取代的数目可能更多，发生在存在氢的任何地方。取代可以相同或不同。
[0126]
如本文使用的，关于本发明的化合物的活性，“选择性”指的是活性的大于10倍差异。在一种实施方案中，本公开内容的化合物可以被表征为相比其他jak亚型对jak1的选择性。在一种实施方案中，本公开内容的化合物可以被表征为具有约10至约1000的jak2:jak1
比率。在一种实施方案中，本公开内容的化合物可以被表征为具有约0.5至约800的jak3:jak1比率。在一种实施方案中，在向有相应需要的受试者施用后，相比jak2的活性、jak3的活性和tyk2的活性，本公开内容的化合物优先地抑制jak1的活性，并且抑制受试者中jak2活性、jak3活性或tyk2活性中的一种或更多种的小于50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在某些实施方案中，jak1活性相比jak2的活性、jak3的活性和tyk2的活性被优先地抑制。在某些实施方案中，在哺乳动物受试者中多于40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％的jak1活性被抑制。在某些实施方案中，jak1的活性相比jak2的活性被优先地抑制。例如，优先抑制可以通过jak1/jak2效力比来测量，jak1/jak2效力比被定义为jak1抑制的ic
50
相对于jak2抑制的ic
50
的反比。在某些实施方案中，jak1/jak2效力比为至少约30、35、40、45、50、55、60、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、85或更大。在某些实施方案中，jak1抑制的ic
50
通过il6刺激的stat3磷酸化的抑制来离体测量，例如，使用来自施用本公开内容的化合物的受试者的样品(例如，血液实例)。在某些实施方案中，jak2抑制的ic
50
通过epo刺激的stat5磷酸化的抑制来离体测量，例如，使用来自施用本公开内容的化合物的受试者的样品(例如，血液实例)。在某些实施方案中，jak1的活性相比jak3的活性被优先地抑制。例如，优先抑制可以通过jak1/jak3效力比来测量，jak1/jak3效力比被定义为jak1抑制的ic
50
相对于jak3抑制的ic
50
的反比。在某些实施方案中，jak1/jak3效力比为至少约3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、65、70或更大。在某些实施方案中，jak1抑制的ic
50
通过il6刺激的stat3磷酸化的抑制来离体测量，例如，使用来自施用本公开内容的化合物的受试者的样品(例如，血液实例)。
[0127]
具有多个取代基的说明性取代可以是相同的或不同的，包括卤素诸如氟、氯、溴或碘，卤代烷基诸如-cf3、-cf2cf3、-chf2、-ch2f及类似物，r'，or'，oh，sh，sr'，no2，cn，c(o)r'，c(o)or'，oc(o)r'，con(r')2，oc(o)n(r')2，nh2，nhr'，n(r')2，nhcor'，nhcoh，nhconh2，nhconhr'，nhcon(r')2，nrcor'，nrcoh，nhco2h，nhco2r'，nhc(s)nh2，nhc(s)nhr'，nhc(s)n(r')2，co2r'，co2h，cho，conh2，conhr'，con(r')2，s(o)2h，s(o)2r'，so2nh2，s(o)h，s(o)r'，so2nhr'，so2n(r')2，nhs(o)2h，nr's(o)2h，nhs(o)2r'，nr's(o)2r'和si(r')3，其中前述中的每一个可以通过亚烷基连接基(即(ch2)
x
，其中x是1、2或3)连接。在饱和的碳原子任选地被一个或更多个取代基基团取代的实施方案中，取代基可以是相同的或不同的并且还可以包括＝o、＝s、＝nnhr'、＝nnh2、＝nn(r')2、＝n-or'、＝n-oh、＝nnhcor'、＝nnhcoh、＝nnhco2r'、＝nnhco2h、＝nnhso2r'、＝nnhso2h、＝n-cn、＝nh或＝nr'。r'的每次出现是相同的或不同的并且代表氢、烷基、烯基、炔基、环烃基、卤代烷基、芳基、杂环基或杂芳基，或者当两个r'各自被附接至氮原子时，它们可以形成含有从4个至6个环原子的饱和的或不饱和的杂环。
[0128]
在本公开内容的一些实施方案中，取代基的特别优选的实施方案包括-c(o)o(c
1-c3烷基)、oh、ch2oh、c
3-c6环烃基、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、卤素、o(c
1-c3烷基)和o(c
1-c3卤代烷基)。
[0129]
如本文使用的，措辞兽医学或兽医学上或者药学或药学上可接受的盐指的是本文公开的化合物的任何盐，所述盐保留其生物学性质并且是无毒的或不以其他方式对于兽医学或药学用途是不合意的。这样的盐可以来源于本领域已知的多种有机抗衡离子和无机抗
衡离子。这样的盐包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸或无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸以及类似的酸。
[0130]
仅通过实例的方式，盐还包括无毒的有机酸或无机酸的盐，诸如，卤化物诸如氯化物和溴化物、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙烷磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、苯磺酸盐(benzene sulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐及类似物。
[0131]
可以用于形成碱加成盐的无机碱的实例包括但不限于金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；金属氨基化合物，诸如氨基化锂和氨基化钠；金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；以及铵碱，诸如氢氧化铵和碳酸铵。
[0132]
可以用于形成碱加成盐的有机碱的实例包括但不限于金属醇盐，诸如醇锂、醇钠和醇钾，包括甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾和叔丁醇钾；氢氧化季铵，诸如氢氧化胆碱；以及胺，包括但不限于脂肪族胺(即，烷基胺、烯基胺、炔基胺和脂环族胺)、杂环胺、芳基胺、杂芳基胺、碱性氨基酸、氨基糖和多胺。
[0133]
根据本公开内容的实施方案，碱可以是氢氧化季铵，其中季铵离子的一个或更多个烷基基团任选地被一个或更多个合适的取代基取代。优选地，至少一个烷基基团被一个或更多个羟基基团取代。可以根据本公开内容使用的氢氧化季铵的非限制性实例包括氢氧化胆碱、三甲基乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵，并且优选地是氢氧化胆碱。根据本公开内容的实施方案，烷基胺碱可以是被取代的或未被取代的。可以根据本公开内容使用的未被取代的烷基胺碱的非限制性实例包括甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺。被取代的烷基胺碱优选地被一个或更多个羟基基团，并且优选地一个至三个羟基基团取代。可以根据本公开内容使用的被取代的烷基胺碱的非限制性实例包括2-(二乙基氨基)乙醇、ν,ν-二甲基乙醇胺(地阿诺(deanol))、氨丁三醇、乙醇胺和二乙醇胺。
[0134]
在某些情况中，所描绘的取代基可以有助于光学异构体和/或立体异构。具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中的排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如当不对称中心被键合至四种不同的基团)时，成
对的对映异构体是可能的。具有至少一个立构中心的分子可以通过其不对称中心的绝对构型来表征并且根据cahn和prelog规则被指定为(r)或(s)(cahn等人,1966,angew.chem.78:413-447,angew.chem.,int.ed.engl.5:385-414(勘误表:angew.chem.,int.ed.engl.5:511)；prelog和helmchen,1982,angew.chem.94:614-631,angew.chem.internat.ed.eng.21:567-583；mata和lobo,1993,tetrahedron:asymmetry 4:657-668)，或者可以通过其中分子旋转偏振光的平面的方式来表征并且被指定为右旋的或左旋的(即，分别被指定为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
[0135]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以具有一个或更多个不对称中心，并且因此这样的化合物可以作为外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或作为单独的对映异构体产生。除非另外指示，例如通过指定式的任何位置处的立体化学，否则在本说明书和权利要求中的特定化合物的描述或命名意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的。
[0136]
在某些实施方案中，本文公开的化合物是“立体化学纯的”。立体化学纯的化合物具有将被本领域技术人员认为是“纯的”立体化学纯度水平。当然，该纯度水平可以小于100％。在某些实施方案中，“立体化学纯的”指定大体上不含(即至少约85％或更多不含)交替的异构体的化合物。在特定的实施方案中，该化合物至少约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或约99.9％不含其他异构体。
[0137]
如本文使用的，术语“受试者”和“患者”在本文中可以可互换地使用。在一种实施方案中，受试者是人类。在一种实施方案中，受试者是伴侣动物诸如犬或猫。在另外的实施方案中，受试者是动物诸如绵羊、牛、马、山羊、鱼、猪或家禽(例如，鸡、火鸡、鸭或鹅)。在另一种实施方案中，受试者是灵长类动物诸如猴，诸如食蟹猴或黑猩猩。
[0138]
此外，由式(i)表示的化合物的药学上可接受的前药也被包括在本公开内容中。药学上可接受的前药指的是具有可以通过溶剂分解或在生理条件下转化为氨基基团、羟基基团、羧基基团等的基团的化合物。形成前药的基团的实例包括如prog.med.,5,2157-2161(1985)或“pharmaceutical research and development”(hirokawa publishing company,1990),第7卷,drug design,163-198中描述的那些。术语前药在整个本说明书中用于描述化合物的任何药学上可接受的形式，这些形式在施用至患者时提供活性化合物。药学上可接受的前药指的是在宿主中被代谢，例如被水解或氧化以形成本公开内容的化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学上不稳定的保护基团的化合物。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰基化、磷酸化、脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。
[0139]
本公开内容包括所有药学上可接受的同位素标记的本公开内容的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子替换。适合于包含在本公开内容的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素诸如2h和3h，碳的同位素诸如
11
c、
13
c和
14
c，氯的同位素诸如
36
cl，氟的同位素诸如
18
f，碘的同位素诸如
123
i和
125
i，氮的同位素诸如
13
n和
15
n，氧的同位素诸如
15
o、
17
o和
18
o，磷的
同位素诸如
32
p，以及硫的同位素诸如
35
s。某些同位素标记的本公开内容的化合物，诸如并入放射性同位素的那些，可以用于药物或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3h以及碳-14即
14
c，考虑到它们易于并入和检测的现成手段，对于该目的是特别有用的。用较重的同位素诸如氘即2h取代，可以提供由较大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求产生的某些治疗优势，并且因此在一些情况下可以是优选的。用正电子发射同位素诸如
11
c、
18
f、
15
o和
13
n取代，可以在正电子发射断层扫描(pet)研究中用于检查底物受体占有率。同位素标记的本公开内容的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例中描述的工艺的工艺，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记的试剂来制备。
[0140]
组合物及施用方法
[0141]
在本文公开的方法中使用的本公开内容的化合物可以在某些实施方案中使用兽医学或药物组合物来施用，所述兽医学或药物组合物包含至少一种本公开内容的化合物，该化合物在适当的情况下呈盐形式，单独使用或以与一种或更多种相容且兽医学或药学上可接受的载体诸如稀释剂或佐剂或者与另一种剂组合的形式使用。提供了包含本公开内容的衍生物或其盐以及可接受的赋形剂、载体或稀释剂的组合物。组合物也可以呈多种形式，所述形式包括但不限于口服制剂、可注射制剂以及外用制剂、皮肤制剂或皮下制剂。
[0142]
组合物可以呈适合于口服使用的形式，例如作为膳食补充剂、糖锭、锭剂、咀嚼片、片剂、硬胶囊或软胶囊、乳液、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂。意图用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制造兽医学或药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含选自由甜味剂、苦味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的一种或更多种剂，以便提供精致且可口的制品。
[0143]
锭剂是含有一种或更多种活性成分的固体组合物，意图通过在口腔中的被动孵育或主动地通过吸吮或咀嚼而在口腔中缓慢地溶解或崩解。如果药物通过颊衬壁或食道衬壁来吸收或被吞咽，它们可以用于全身效应。特别地，软锭剂可以被咀嚼或被允许在口中缓慢地溶解。这些剂型具有被调味并且因此易于施用至人类患者和动物患者两者的优点；具有易于更改并且可以是患者特异性的配方；可以将准确量的活性成分递送至口腔和消化系统；以及允许药物与口腔或食道腔保持接触持续延长的时间段。
[0144]
片剂可以包含与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的或它们可以通过已知的技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的时间段内提供持续的作用。
[0145]
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。胶囊也可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可混溶的溶剂诸如丙二醇、peg和乙醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0146]
组合物也可以呈水包油乳液或油包水乳液的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油(arachis oil)或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
乳液还可以包含甜味剂、苦味剂、调味剂和防腐剂。
[0147]
在制剂的一种实施方案中，组合物呈微乳液的形式。微乳液非常适合作为液体载体媒介物。微乳液是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元体系。它们是半透明的且各向同性的液体。微乳液包括水相微滴在油相中的稳定分散体，或者相反地包括油相微滴在水相中的稳定分散体。这些微滴的尺寸小于200nm(乳液为1000nm至100,000nm)。界面膜包括表面活性(sa)分子和共表面活性(co-sa)分子的交替，其通过降低界面张力，允许微乳液自发地形成。在油相的一种实施方案中，油相可以由矿物油或植物油、由不饱和的多糖基化甘油酯或由甘油三酯、或可选择地由这样的化合物的混合物形成。在油相的一种实施方案中，油相包括甘油三酯；在油相的另一种实施方案中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如c
8-c
10
辛酸/癸酸甘油三酯。在另一种实施方案中，油相将代表选自由微乳液的约2％v/v至约15％v/v；约7％v/v至约10％v/v；以及约8％v/v至约9％v/v组成的组的％v/v范围。水相包括例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物的一种实施方案中，二醇选自由以下组成的组：丙二醇、二乙二醇单乙醚、二丙二醇单乙醚及其混合物。通常，水相将代表微乳液中从约1％v/v至约4％v/v的比例。微乳液的表面活性剂包括二乙二醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、多糖解(polyglycolyzed)c
8-c
10
甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，助表面活性剂包括短链醇，诸如乙醇和丙醇。一些化合物是上文讨论的三种组分例如水相、表面活性剂和助表面活性剂所共有的。然而，不同的化合物可以替代相同制剂的每种组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一种实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂的比可以是从约1/7至约1/2。
[0148]
在助表面活性剂的量的另一种实施方案中，微乳液中将存在从约25％v/v至约75％v/v的表面活性剂和从约10％v/v至约55％v/v的助表面活性剂。
[0149]
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油诸如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜、苦味剂和调味剂可以被添加以提供可口的口服制品。这些组合物可以通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸或其他已知的防腐剂来保存。
[0150]
水性悬浮液可以包含与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂、或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂和一种或更多种甜味剂和/或苦味剂诸如本文描述的那些。
[0151]
适合于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散的粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过上文已经提及的那些来例示。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、调味剂和着色剂。
[0152]
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
[0153]
组合物可以呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知的技术使用上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射的制品也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以被采用的可接受的媒介物和溶剂中的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂，诸如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可以使用防腐剂，诸如苯酚或苯甲醇。
[0154]
此外，无菌的不挥发性油常规地被用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可以用于制备可注射剂。
[0155]
外用制剂、皮肤制剂和皮下制剂可以包括乳液、乳膏、软膏、凝胶或糊剂。
[0156]
可以用于本公开内容的有机溶剂包括但不限于：柠檬酸乙酰三丁酯、脂肪酸酯诸如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚氧乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(例如n-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯或这些溶剂中的至少两种的混合物。
[0157]
作为媒介物或稀释剂，本公开内容的组合物可以包含植物油，诸如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉油、橄榄油、葡萄籽油、葵花油等；矿物油，诸如但不限于凡士林、石蜡、有机硅等；脂肪族烃或环状烃，或者可选择地，例如中链(诸如c
8-c
12
)甘油三酯。
[0158]
剂型可以包含从约0.5mg至约5g的活性剂。
[0159]
在本公开内容的一种实施方案中，活性剂以约0.05％至10％重量/体积的浓度存在于制剂中。
[0160]
本公开内容的化合物可以按原样采用或以其制品或制剂的形式作为组合采用。
[0161]
根据本公开内容的本公开内容的化合物可以与具有相同活性领域的一种或更多种剂组合，例如以增加活性，或与具有另一活性领域的物质组合，例如以拓宽活性范围。作为实例，本公开内容的化合物与另外的jak抑制剂或jak/信号转导子和转录激活因子(jak/stat)调节剂中的一种或更多种的组合可以提供治疗优势。可以用作组合剂的jak抑制剂的实例包括巴瑞替尼(baricitinib)、芦可替尼(ruxolitinib)、非戈替尼(filgotinib)、cyt387、乌帕替尼(upadacitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、吡西替尼(peficitinib)、来他替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、赛度替尼和托法替尼(tofacitinib)。
[0162]
根据本公开内容的本公开内容的化合物可以与一种或更多种另外的活性剂组合。可以在本文提供的方法中与本公开内容的化合物组合使用的其他另外的活性剂包括但不限于改善疾病的抗风湿药物(dmard，诸如环孢菌素a和甲氨蝶呤)、抗炎剂诸如非甾体抗炎药物(nsaid)、免疫抑制剂、吗替麦考酚酯、生物剂、tnf-α抑制剂(诸如依那西普)、cox-2抑制剂和镇痛剂。这些剂可以包括但不限于环孢菌素a例如或雷帕霉素、fk-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酯例如硫唑嘌呤
例如达利珠单抗(daclizumab)例如okt3例如atgam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎类固醇例如泼尼松龙或地塞米松。
[0163]
在一些实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于抗炎药诸如nsaid，包括但不限于双氯芬酸(例如，)、二氟尼柳(例如，)、依托度酸(例如，)、非诺洛芬(例如，)、布洛芬(例如，children'schildren's或pediacare)、吲哚美辛(例如，)、酮洛芬(例如，)、酮咯酸(例如，)、磷霉素氨丁三醇(例如，)、甲氯芬那酸(例如，)、萘丁美酮(例如，)、萘普生(例如，ds、或)、奥沙普嗪(例如，)、奥沙普嗪(例如，)、吡罗昔康(例如，)、舒林酸(例如，)和托美丁(例如，ds或)。
[0164]
在其他实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于改善疾病的抗风湿药物(例如，dmard)或免疫抑制剂诸如但不限于甲氨蝶呤(例如，)、柳氮磺吡啶(例如，)和环孢菌素(例如，或并且包括环孢菌素a)。
[0165]
在其他实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于吗替麦考酚酯(例如，)，一种广泛用于器官移植并且在治疗自身免疫性紊乱和炎性皮肤紊乱方面获得青睐的免疫抑制剂。
[0166]
在另外的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于生物剂，诸如依那西普英夫利西单抗和阿达木单抗
[0167]
在另外的感兴趣的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于：cox-2抑制剂，诸如塞来昔布伐地考昔和美洛昔康
[0168]
这些一种或更多种另外的活性剂可以作为相同或单独的剂型的一部分，经由相同或不同的施用途径，并且根据标准制药实践以相同或不同的施用时间表来施用。
[0169]
用于递送至人类或其他哺乳动物的包含本公开内容的化合物的药物制品优选地呈单位剂型，其中该制品被细分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包含离散量的制品的包装的制品，诸如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂或锭剂，或者它可以是适当数目的呈包装的形式的这些中的任何一种。
[0170]
根据特定应用和活性组分的效力，单位剂量制品中活性组分的量可以从约0.1mg至约1000mg变化或调整。如果需要，该组合物还可以包含其他相容的治疗剂。
[0171]
在用于治疗或减轻人类或其他哺乳动物的炎症、自身免疫性疾病和癌症的治疗用途中，用于治疗方法的化合物以每次间隔约0.1mg/kg至约100mg/kg、每次间隔约0.1mg/kg
至约50.0mg/kg、每次间隔约0.1mg/kg至约10.0mg/kg、每次间隔约0.1mg/kg至约5.0mg/kg、每次间隔约0.1mg/kg至约2.5mg/kg、每次间隔约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、每次间隔约0.1mg/kg至约1.0mg/kg、每次间隔约0.4mg/kg至约1.0mg/kg或每次间隔约0.4mg/kg至约0.6mg/kg的初始剂量施用。优选的间隔可以是每天、每周、每月、每季度、每半年或每年。剂量可以取决于患者的需求例如被治疗的人类或哺乳动物的尺寸、被治疗状况的严重程度、施用途径和所使用的化合物的效力而变化。确定针对特定情况的适当的剂量和施用途径在从业者的技能内。通常，治疗将以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始，该较小剂量可以以小增量增加直到达到在状况的特定情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，每日总剂量可以被分成几份并且在一天期间按份施用。
[0172]
在治疗用途中，本公开内容的化合物的实施方案可用于制造用于治疗其中任选地以与pde4的双重调节以及任选地与tyka和syk中的一种或更多种一起对jak的抑制将合意的任何适应症的方法的药物，所述适应症包括但不限于癌症、神经炎症、炎性气道疾病、强直性脊柱炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病和特应性皮炎。在一种或更多种实施方案中，本公开内容的化合物可用于治疗以下中的一种或更多种：特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、皮肤粘膜病、多形性红斑、蕈样真菌病、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(ra)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(ibd)、移植排斥、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、舍格伦综合征、干眼病、继发性高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、过敏、哮喘、血管炎、多发性硬化、糖尿病性肾病变、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。
[0173]
在治疗用途中，本公开内容的化合物可用于制造用于治疗包括但不限于以下的任何适应症的方法的药物：癌症、神经炎症、炎性气道疾病、强直性脊柱炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病或特应性皮炎。在一种或更多种实施方案中，本公开内容的化合物可用于治疗以下中的一种或更多种：特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、皮肤粘膜病、多形性红斑、蕈样真菌病、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(ra)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(ibd)、移植排斥、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、舍格伦综合征、干眼病、继发性高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、过敏、哮喘、血管炎、多发性硬化、糖尿病性肾病变、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。
[0174]
本公开内容明确地涵盖下文化合物列表中呈现的那些化合物，包括其盐形式。包含治疗上可接受量的任何这些化合物的组合物也在本公开内容的范围内。该组合物还可以包含药学或兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或其混合物。这样的组合物可以被施用至有相应需要的受试者，以治疗或控制由jak直接地或间接地、全部或部分地介导的疾病或紊乱，单独或与原肌球蛋白受体激酶a(trka)或脾酪氨酸激酶(syk)的抑制组合，并且任选地与pde4的抑制组合。该组合物还可以包含另外的活性剂，如本文所描述的。
[0175]
化合物列表
[0176]
应当理解，当在水性介质中时，由于三角平面硼中心的路易斯酸性性质，本公开内容的一些预期的化合物可以与水以可逆平衡存在。这种动态平衡对于本公开内容的化合物的生物学活性可能是重要的。处于这种动态平衡的本公开内容的化合物是本公开内容的另一个方面。
[0177]
本公开内容的实施方案在以下列表中提供，其中指出了化合物活性的方面。对于每个列表，本公开内容包括每种化合物的立体异构体、对映异构体或互变异构体，以及其兽医学或药学上可接受的盐。(+)符号标识具有指出的靶活性的本公开内容的化合物。(*)符号指示优先活性，其中较大的数目标识最优选的化合物。
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197][0198]
另外的化合物列表a1：本公开内容的另外的实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：
[0199]
[0200][0201]
另外的化合物列表b1：本公开内容的另外的实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：
[0202]
实施例
[0203]
实施例编号在每个指定部分内协调，并且在部分之间不连续。另外，不同的命名惯例(naming convention)可以在整个本公开内容中使用。因此，取决于所使用的惯例，化合物可以用不同的化学名称来指代。本领域技术人员将理解，这些差异和化学名称，尽管不同，但仍然是清楚的。以下示例性方案中提供的变量可能与本公开内容中其他地方的变量不一致。然而，在上下文中，描述仍然清楚。
[0204]
部分1-1：式(ib)的化合物的一般合成教导
[0205]
一般合成方案a：
[0206][0207]
详细程序如在7-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备中所示出的。
[0208][0209]
a.1 2-氯-5-甲基-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺的制备
[0210][0211]
将戊-3-胺(1.3g,15mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.67g,22.5mmol)和dipea(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(30ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过用pe/ea:8/1洗脱的柱色谱法来纯化，以给出作为白色粉末的2-氯-5-甲基-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(1.45g,45％收率)。ms:m/z＝214.0(m+h)
+
。
[0212]
a.2 2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0213][0214]
在室温在n2气氛下，向2-氯-5-甲基-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(1g,4.68mmol,1当
量)和5-氨基-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.14g,4.68mmol,1当量)在二氧六环(30ml)中的混合物以一份添加tsoh.h2o(1.34g,7.02mmol,1.5当量)。将所得到的混合物加热至80℃并且搅拌持续16h。然后将反应混合物倒入饱和的nahco3溶液(50ml)中，并且将水相用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)来纯化，以给出作为棕色固体的2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.5g,3.56mmol,76.08％收率)。1h nmr(dmso,400mhz)δ9.10(s,1h),8.13(d,j＝2.4hz,1h),7.74(d,j＝2.4hz,1h),7.66(s,1h),6.17(d,j＝8.4hz,1h),4.08～4.05(m,1h),3.83(s,3h),2.33(s,3h),1.94(s,3h),1.62-1.51(m,4h),0.85(t,j＝7.6hz,6h)。
[0215]
a.3 2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0216][0217]
在25℃在n2气氛下，向2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg,1.19mmol,1当量)在二氧六环(10ml)中的混合物以一份添加koac(291mg,2.97mmol,2.5当量)、pd(pph3)2cl2(83.30mg,118.67μmol,0.1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(600mg,2.66mmol,2.24当量)，将所得到的反应混合物加热至80℃并且搅拌持续16小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)来纯化，以给出作为棕色油的2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(700mg，粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。ms(esi)：计算的质量。对于c
24h25
bn4o4，454.28，m/z实测值455.2[m+h]
+
。
[0218]
a.4 n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-7-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0219][0220]
在0℃，向2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(700mg,粗品,1当量)和meoh(0.1ml)在thf(8ml)中的混合物按份添加nabh4(174mg,4.62mmol,3当量)，将所得到的混合物在0～25℃搅拌持续30min。然后将混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(8ml)中，使用含水hcl(2n)将水相的ph调节至3-4，并且用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(5ml
×
2)洗涤，经
无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-45％，10.5min)来纯化。在冷冻干燥之后，将tfa盐倒入冰-水(w/w＝1/1)(8ml)中，并且使用含水nahco3(2n)将水相的ph调节为6-7，用etoac(5ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(5ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-7-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(46mg,116.46μmol,7.56％收率,86.14％纯度)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.89(s,1h),8.58(s,1h),7.67(s,1h),7.65(s,1h),7.46(s,1h),6.11(d,j＝8.4hz,1h),4.86(s,2h),4.10-4.04(m,1h),2.36(s,3h),1.94(s,3h),1.61-1.55(m,4h),0.88(t,j＝7.2hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
18h25
bn4o2，340.21，m/z实测值341.1[m+h]
+
。hplc：86.14％(220nm),93.84％(254nm)。
[0221]
一般合成方案b：
[0222][0223]
详细程序如在5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备中所示出的。
[0224][0225]
在室温，向5-氨基-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(450mg,2.8mmol)在etoh(10ml)中的溶液添加2-氯-n-环戊基-5-甲基嘧啶-4-胺(591mg,2.8mmol)和两滴浓hcl，将所得到的反应混合物在室温保持搅拌过夜。然后其通过添加含水nahco3来中和，用etoac萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至10/1)洗脱的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，然后将该粗制产物用mecn和水研磨，以给出作为白色固体的5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(69mg,收率7％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.97(s,1h),8.59(s,1h),7.69(s,1h),7.66(s,1h),7.50(s,1h),6.37(d,j＝6.8hz,1h),4.86(s,2h),4.41-4.39(m,1h),2.36(s,3h),2.01-1.99(m,2h),1.73(s,3h),1.60-1.53(m,2h),1.24-1.22(m,4h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.51％和在254nm处98.35％。ms：(m+h)+:m/z＝339.2。hplc纯度：在210nm处98.51％和在254nm处98.35％。ms：(m+h)
+
:m/z＝339.2。
[0226]
一般合成方案c：
[0227]
[0228]
详细程序如在n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备中所示出的。
[0229][0230]
c.1 2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯基]丙-2-醇的制备
[0231][0232]
在0℃在30min的时间段内，将5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg,1.17mmol,1当量)添加至memgbr(3m,7.80ml,20当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续6.5h。然后将反应混合物倒入饱和的含水nh4cl(15ml)中，并且将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@36ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯基]丙-2-醇(250mg,585μmol,49.99％收率)。
[0233]
c.2 n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0234][0235]
在25℃在n2气氛下，向2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯基]丙-2-醇(50mg,117μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(66.1mg,293μmol,2.5当量)在二氧六环(3ml)中的溶液添加koac(23.0mg,234μmol,2当量)、pd(pph3)2cl2(8.21mg,11.7μmol,0.1当量)，将所得到的混合物在120℃搅拌持续5h。然后将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：15％-35％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺(8.4mg,19.18％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.00(s,1h),9.49(s,1h),8.66(s,1h),7.91(s,1h),7.58-7.56(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.26-7.25(m,2h),7.23-7.16(m,1h),2.29(s,3h),2.17(s,3h),3.83(s,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
21h23
bn4o
2 374.19，m/z实测值375.1[m+h]
+
。hplc：100.00％(220nm),100.00％(254nm)。
[0236]
一般合成方案d：
[0237][0238]
详细程序如在3-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备中所示出的。
[0239][0240]
d.1 1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮的制备
[0241][0242]
在25℃，向2-氯-n-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-4-胺(1.5g,7.02mmol,1当量)和1-(5-氨基-2-溴-苯基)乙酮(1.50g,7.02mmol,1当量)在二氧六环(50ml)中的溶液添加tsoh.h2o(2.00g,10.5mmol,1.5当量)，将所得到的混合物加热至80℃并且搅拌持续12h。将h2o(30ml)倒入上述混合物中，并且用饱和的含水nahco3将其ph调节至9，用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(40g二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@75ml/min)来纯化，以给出作为棕色油的1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮(1.3g,3.32mmol,47.33％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.11(s,1h),8.14(d,j＝2.8hz,1h),7.73(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.67(s,1h),7.48(d,j＝8.8hz,1h),6.15(d,j＝8.8hz,1h),4.08-4.04(m,1h),2.54(s,3h),1.94(m,3h),1.62-1.49(m,4h),0.85(t,j＝7.6hz,6h)。
[0243]
d.2 1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙醇的制备
[0244][0245]
在0℃，向1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮(700mg,1.79mmol,1当量)和meoh(1.79mmol,72.4μl,1当量)在thf(5ml)中的溶液添加nabh4(102mg,2.69mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续3h。将反应混合物倒入h2o(10ml)中，用2n hcl将其ph调节至5，并且用etoac(5ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过短柱来纯化，以给出作为白色固体的1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙醇(400mg,1.02mmol,56.98％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.91(s,1h),8.16(d,j＝2.8hz,1h),7.63(s,1h),7.53(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,1h),6.06(d,j＝8.8hz,1h),5.23(d,j＝3.6hz,1h),4.93-4.88(m,1h),4.26-4.13(m,1h),1.93(s,3h),1.62-1.53(m,4h),1.28(d,j＝6.4hz,3h),0.87(q,j＝7.6hz,6h)。
[0246]
d.3 n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0247][0248]
在25℃在n2气氛下，向1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙醇(300mg,763μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(431mg,1.91mmol,2.5当量)在二氧六环(10ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(53.5mg,76.3μmol,0.1当量)、koac(150mg,1.53mmol,2当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物溶解在h2o(10ml)中，并且用2n hcl将其ph调节至5，用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-meoh]；b％：40％-60％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(96mg,211μmol,27.65％收率,99.80％纯度,tfa)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ12.06(s,1h),10.19(s,1h),9.06(s,1h),7.82(s,1h),7.72(s,2h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),5.20(q,j＝6.8hz,1h),4.12-4.03(m,1h),2.03(s,3h),1.64-1.59(m,4h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),0.88-0.82(m,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
20h26
bf3n4o
4 454.20，m/z实测值341.0[m+h]
+
。hplc：99.80％(220nm),99.74％(254nm)。
[0249]
部分1-2：式(ib)的化合物的合成实施例
[0250]
实施例1：7-甲氧基-5-((5-甲基-4-(甲基硫代)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧
杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0251][0252]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.60(s,1h),8.58(br,1h),8.05(s,1h),7.50(s,1h),7.22(s,1h),4.87(s,2h),3.78(s,3h),2.59(s,3h),2.06(s,3h)。ms(esi)：m/z实测值318.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.8％(220nm),98.93％(254nm)。
[0253]
实施例2：5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0254][0255]
该物质通过遵循一般合成方案d来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.05(s,1h),8.77(s,1h),8.07(s,1h),7.67(s,1h),7.50-7.48(m,2h),6.36(d,j＝7.2hz,1h),5.11(q,j＝6.4hz,1h),4.45-4.43(m,1h),2.01-1.99(m,2h),1.93(s,3h),1.74-1.73(m,2h),1.60-1.57(m,4h),1.37(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi)：m/z实测值339.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：97.16％(220nm),97.78％(254nm)。
[0256]
实施例3：5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0257][0258]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.09(s,1h),8.73(s,1h),8.12(s,1h),7.68(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.39(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.44(d,j＝7.2hz,1h),4.53-4.47(m,1h),2.03-2.01(m,2h),1.93(s,3h),1.76-1.73(m,2h),1.61-1.57(m,4h),1.42(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值353.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：95.93％(220nm),94.50％(254nm)。
[0259]
实施例4：6-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-1h-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己烯-1-醇
[0260][0261]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)8.95(s,1h),8.11(s,1h),7.78(s,1h),7.66(s,1h),7.51(s,2h),6.35(d,j＝7.2hz,1h),4.44-4.38
(m,1h),4.04(t,j＝5.6hz,2h),2.77(t,j＝5.6hz,2h),2.01-1.99(m,2h),1.92(s,3h),1.75-1.73(m,2h),1.59-1.57(m,4h)。ms(esi)：m/z实测值339.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：96.64％(220nm),98.79％(254nm)。
[0262]
实施例5：7-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0263][0264]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.89(s,1h),8.58(s,1h),7.67(s,1h),7.65(s,1h),7.46(s,1h),6.11(d,j＝8.4hz,1h),4.86(s,2h),4.10-4.04(m,1h),2.36(s,3h),1.94(s,3h),1.61-1.55(m,4h),0.88(t,j＝7.2hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处86.14％和在254nm处93.84％。ms：(m+h)
+
:m/z＝341.1。
[0265]
实施例6：3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0266][0267]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ11.86(br,1h),10.13(br,1h),8.99(br,1h),7.91-7.86(m,1h),7.79(s,1h),7.72(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.33(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),4.16-4.11(m,1h),2.03(s,3h),1.64-1.58(m,4h),1.45(s,6h),0.84(t,j＝7.2hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.8％和在254nm处99.99％。ms：(m+h)
+
:m/z＝355.2。
[0268]
实施例7：5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0269][0270]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.97(s,1h),8.59(s,1h),7.69(s,1h),7.66(s,1h),7.50(s,1h),6.37(d,j＝6.8hz,1h),4.86(s,2h),4.41-4.39(m,1h),2.36(s,3h),2.01-1.99(m,2h),1.73(s,3h),1.60-1.53(m,2h),1.24-1.22(m,4h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.51％和在254nm处98.35％。ms：(m+h)
+
:m/z＝339.2。
[0271]
实施例8：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0272]
[0273]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.33(s,1h),8.65(s,1h),7.95(s,1h),7.64(s,1h),7.48(s,1h)6.87(d,j＝7.2hz,1h),4.88(s,2h),4.42-4.36(m,1h),2.37(s,3h),2.01-1.98(m,2h),1.74-1.73(m,2h),1.61-1.56(m,4h)。ms(esi)：m/z实测值359.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：93.73％(220nm),94.52％(254nm)。
[0274]
实施例9：6-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-8-甲基-3,4-二氢-1h-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己烯-1-醇
[0275][0276]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。它作为tfa盐获得。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ11.78(br s,1h),9.40(br s,1h),8.36(s,1h),8.06(br s,1h),7.74(s,1h),7.41-7.39(m,2h),4.03-4.01(m,3h),2.83(t,j＝6hz,2h),2.50(s,3h),2.12(s,3h),1.96-1.90(m,2h),1.68-1.69(m,2h),1.55-1.52(m,4h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.72％和在254nm处95.12％。ms：(m+h)
+
:m/z＝353.2。
[0277]
实施例10：7-氯-3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0278][0279]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.63(s,1h),8.96(s,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.79(s,1h),7.60(s,1h),7.59(s,1h),4.17-4.08(m,1h),2.04(s,3h),1.67-1.46(m,4h),1.46(s,6h),0.85(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值389.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.84％(220nm),99.83％(254nm)。
[0280]
实施例11：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3,7-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0281][0282]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.77(br,1h),8.78(br,1h),8.07(s,1h),7.66(s,1h),7.26(s,1h),4.51-4.45(m,1h),2.39(s,3h),1.99-1.97(m,2h),1.77-1.75(m,2h),1.68-1.66(m,2h),1.56-1.54(m,2h),1.43(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值387.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：97.21％(220nm),88.55％(254nm)。
[0283]
实施例12：7-氯-5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基苯并
[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0284][0285]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.61(s,1h),8.76(s,1h),7.99(s,1h),7.77(s,1h),7.71(s,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),4.46-4.41(m,1h),2.50-1.99(m,2h),1.76-1.74(m,2h),1.65-1.55(m,4h),1.43(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值407.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.76％(220nm),98.54％(254nm)。
[0286]
实施例13：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0287][0288]
该物质通过遵循一般合成方案d来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.74(s,1h),8.04(s,1h),7.92(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.41(m,2h),5.15(q,j＝6.4hz,1h),4.45-4.40(m,1h),1.97-1.96(m,2h),1.74-1.73(m,2h),1.64-4.63(m,2h),1.55-1.53(m,2h),1.38(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值359.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.84％(220nm),97.83％(254nm)。
[0289]
实施例14：3-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0290][0291]
该物质通过遵循一般合成方案d来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)12.06(br,1h),10.19(s,1h),9.06(s,1h),7.82(br,1h),7.72(s,2h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),5.20(q,j＝6.4hz,1h),4.12-4.03(m,1h),2.03(s,3h),1.64-1.59(m,4h),1.40(d,j＝6.4hz,3h),0.88-0.82(m,6h)。ms(esi)：m/z实测值341.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.8％(220nm),99.74％(254nm)。
[0292]
实施例15：3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0293][0294]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.18(s,1h),9.64(s,1h),8.91(br,1h),7.93(s,1h),7.56-7.51(m,3h),7.43-7.38(m,4h),7.27-7.25(m,1h),2.18(s,3h),1.29(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值361.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：100％(220nm),99.77％(254nm)。
[0295]
实施例16：5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0296][0297]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.52(s,1h),9.13(s,1h),8.23(s,1h),7.81(br,1h),7.80(s,1h),7.71(s,1h),5.06(s,2h),4.11-4.06(m,1h),2.04(s,1h),1.65-1.55(m,4h),0.83(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值395.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.77％(220nm),99.23％(254nm)。
[0298]
实施例17：7-甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0299][0300]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.78(br,1h),9.01(br,1h),8.70(s,1h),7.94(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.52(s,1h),7.42-7.38(m,2h),7.22-7.17(m,2h),6.54(br,1h),4.76(s,2h),2.30(s,3h),2.14(s,3h)。ms(esi)：m/z实测值347.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：90.25％(220nm),88.74％(254nm)。
[0301]
实施例18：5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0302][0303]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.71(br,1h),8.91(s,1h),8.66(br,1h),8.13(s,1h),7.96(s,1h),7.77(s,1h),7.62(d,j＝
8.4hz,2h),7.40-7.36(m,2h),7.16(t,j＝7.6hz,1h),4.86(s,2h),2.15(s,3h)。ms(esi)：m/z实测值401.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.28％(220nm),99.8％(254nm)。
[0304]
实施例19：3-甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0305][0306]
该物质通过遵循一般合成方案d来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.26(s,1h),9.69(s,1h),8.98(br,1h),7.93(s,1h),7.56-7.53(m,4h),7.45-7.41(m,2h),7.32-7.31(m,2h),5.02(q,j＝6.4hz,1h),2.18(s,3h),1.17(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值347.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：94.91％(220nm),93.77％(254nm)。
[0307]
实施例20：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0308][0309]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.75(s,1h),8.04(s,1h),7.96(s,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.49(br,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),4.50-4.44(m,1h),1.98-1.97(m,2h),1.75-1.73(m,2h),1.65-1.64(m,2h),1.53-1.51(m,2h),1.43(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值373.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：96.66％(220nm),95.82％(254nm)。
[0310]
实施例21：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0311][0312]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.92(s,1h),8.98(br,1h),8.24(s,1h),8.04(s,1h),7.93(s,1h),7.23(d,j＝7.2hz,1h),5.01(s,2h),4.43-4.38(m,1h),1.98-1.96(m,2h),1.74-1.72(m,2h),1.63-1.55(m,4h)。ms(esi)：m/z实测值413.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.46％(220nm),98.87％(254nm)。
[0313]
实施例22：7-氯-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0314][0315]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.47(s,1h),9.10(s,1h),7.85(s,1h),7.79(s,1h),7.78(s,1h),7.45(s,1h),4.99(s,2h),4.09-4.02(m,1h),2.03(s,3h),1.68-1.56(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值361.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.83％(220nm),99.82％(254nm)。
[0316]
实施例23：7-乙基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0317][0318]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.25(s,1h),8.89(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.73(s,1h),7.41(s,1h),7.36(s,1h),4.95(s,2h),4.12-4.07(m,1h),2.79(q,j＝7.6hz,2h),2.03(s,3h),1.64-1.57(m,4h),1.19(t,j＝6.8hz,3h),0.85(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值355.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：93.05％(220nm),95.97％(254nm)。
[0319]
实施例24：3,3,7-三甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0320][0321]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)8.93(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.67(s,1h),7.25(s,1h),6.17(d,j＝8.8hz,1h),4.23-4.21(m,1h),2.35(s,3h),1.96(s,3h),1.68-1.54(m,4h),1.42(s,6h),0.88(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值369.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.87％(220nm),99.07％(254nm)。
[0322]
实施例25：7-氯-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0323][0324]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.98(br,1h),9.31(br,1h),8.98(br,1h),7.94(s,1h),7.56-7.54(m,3h),7.45-7.41(m,3h),
7.27-7.25(m,1h),4.80(s,2h),2.17(s,3h)。ms(esi)：m/z实测值367.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：96％(220nm),98.16％(254nm)。
[0325]
实施例26：7-氯-3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0326][0327]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.03(br,1h),9.30(br,1h),8.83(br,1h),7.95(s,1h),7.59-7.57(m,3h),7.42-7.38(m,2h),7.35(s,1h),7.23-7.19(m,1h),2.17(s,3h),1.32(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值395.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：96.13％(220nm),98.95％(254nm)。
[0328]
实施例27：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0329][0330]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.77(s,1h),8.77(br,1h),8.05(s,1h),7.53-7.50(m,3h),4.91(s,2h),4.46-4.37(m,1h),2.73(q,j＝7.4hz,2h),1.98-1.96(m,2h),1.74-1.72(m,2h),1.64-1.54(m,4h),1.17(t,j＝7.8hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值373.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.74％(220nm),98.68％(254nm)。
[0331]
实施例28：7-氯-5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0332][0333]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.65(s,1h),8.90(br,1h),7.99(s,1h),7.92(s,1h),7.66(s,1h),7.01(d,j＝7.2hz,1h),4.93(s,2h),4.41-4.35(m,1h),2.01-1.99(m,2h),1.74-1.73(m,2h),1.62-1.57(m,4h)。ms(esi)：m/z实测值379.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：94.64％(220nm),97.36％(254nm)。
[0334]
实施例29：3,7-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0335][0336]
该物质通过遵循一般合成方案d来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)8.92(s,1h),8.54(s,1h),7.50(s,1h),7.67(s,1h),7.37(s,1h),6.16(d,j＝8.4hz,1h),5.09(q,j＝6.4hz,2h),4.17-4.14(m,1h),2.36(s,3h),1.95(s,3h),1.64-1.54(m,4h),1.37(d,j＝6.4hz,3h),0.91-0.86(m,6h)。ms(esi)：m/z实测值355.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：97.41％(220nm),96.99％(254nm)。
[0337]
实施例30：3,3,7-三甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0338][0339]
该物质通过遵循一般合成方案c来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.99(br,1h),9.5(br,1h),8.67(s,1h),7.91(s,1h),7.57(d,j＝7.2hz,2h),7.42-7.38(m,2h),7.27-7.23(m,2h),7.15(s,1h),2.29(s,3h),2.17(s,3h),1.30(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值375.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.84％(220nm),99.82％(254nm)。
[0340]
实施例31：5-((4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0341][0342]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.43(br,1h),8.98(br,1h),8.90(s,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.44-7.42(m,2h),6.19(d,j＝7.2hz,2h),4.98(s,2h),4.30-4.25(m,1h),2.77(q,j＝7.2hz,2h),1.99-1.97(m,2h),1.72-1.71(m,2h),1.59-1.55(m,4h),1.19(t,j＝7.6hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值339.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.52％(220nm),98.84％(254nm)。
[0343]
实施例32：7-乙基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0344][0345]
该物质通过遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.13(s,1h),8.61(s,1h),8.33(s,1h),7.91(s,1h),7.73(s,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.35(t,j＝8.0hz,2h),7.24(s,1h),7.13-7.11(m,1h),4.78(s,2h),2.64(q,j＝7.4hz,2h),2.12(s,3h),1.10(t,j＝7.4hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值361.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：92.87％(220nm),94.53％(254nm)。
[0346]
实施例34：6-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0347][0348]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.01(s,1h),8.83(s,1h),8.03&8.00(两个s,1h),7.86(s,1h),7.64(s,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),6.20(d,j＝4.8hz,部分1h),6.01(s,部分1h),4.91(s,2h),4.08(s,部分1h),3.97(d,j＝4.0hz,部分1h),1.98-1.90(m,4h),1.80-1.50(m,4h),1.50-1.30(m,3h),1.20-1.05(m,1h),0.97&0.91(两个s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.30％和在254nm处98.22％。ms：m/z＝353.2(m+h)
+
。
[0349]
实施例51：6-((5-甲基-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0350][0351]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.18(br s,1h),9.67(br s,1h),9.24(s,1h),8.15(d,j＝8.4hz,1h),8.03-8.02(m,1h),7.95(s,1h),7.71-7.67(m,2h),7.64-7.56(m,2h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),4.98(s,2h),3.18(s,3h),2.19(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.73％和在254nm处99.38％。ms：(m+h)
+
:m/z＝411.1。
[0352]
实施例52：3,3-二甲基-6-((5-甲基-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0353][0354]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.38(s,1h),9.84(s,1h),9.11(br s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,
1h),8.02(d,j＝1.6hz,1h),7.95(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.62
–
7.46(m,3h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),3.19(s,3h),2.19(s,3h),1.45(s,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.30％和在254nm处99.14％。ms：m/z＝438.9(m+h)
+
。
[0355]
实施例55：7-甲基-6-((5-甲基-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0356][0357]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.74(br s,1h),9.66(br s,1h),9.07(s,1h),8.05(s,2h),7.84(s,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),5.00(s,2h),3.18(s,3h),2.33(s,3h),2.17(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.60％和在254nm处99.63％。ms：m/z＝425.1(m+h)
+
。
[0358]
实施例59：6-((4-(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0359][0360]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.11(br s,1h),10.20(s,1h),9.20(s,1h),7.96(d,j＝7.2hz,1h),7.84(d,j＝1.5hz,1h),7.72
–
7.61(m,2h),7.42(d,j＝8.2hz,1h),5.00(s,2h),4.40(br s,1h),4.02-3.90(m,1h),3.22(d,j＝6.3hz,2h),1.99(s,3h),1.88(d,j＝11.4hz,2h),1.79(d,j＝11.1hz,2h),1.54
–
1.25(m,4h),1.04
–
0.88(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处94.70％和在254nm处94.29％。ms：m/z＝369.2(m+h)
+
。
[0361]
实施例62：7-氟-6-((5-甲基-4-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0362][0363]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(300mhz,dmso-d6)：δ9.64(br s,1h),9.58(brs,1h),9.36(s,1h),8.07(d,j＝8.0hz,1h),8.02(s,1h),7.93(s,1h),7.67-7.64(m,2h),7.47-7.43(m,1h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),5.02(s,2h),3.18(s,3h),2.18(s,3h)ppm；hplc纯度：在210nm处98.33％和在254nm处98.04％；ms：m/z＝429.1[m+h]
+
。
[0364]
实施例63：6-((5-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0365]
[0366]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ9.01(br s,1h),8.81(s,1h),8.00(d,j＝1.6hz,1h),7.86(dd,j＝8.0&2.0hz,1h),7.64(s,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),6.22(d,j＝7.6hz,1h),4.92(s,2h),4.05-3.90(m,1h),2.78(d,j＝11.2hz,2h),2.18(s,3h),2.01(t,j＝7.8hz,2h),1.91(s,3h),1.84(d,j＝7.8hz,2h),1.70-1.50(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处94.22％和在254nm处97.13％。ms：m/z＝354.2(m+h)
+
。
[0367]
实施例64：6-((5-甲基-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0368][0369]
该物质通过遵循一般合成方案b来制备。它作为2
·
hcl盐获得。该化合物的分析数据如以下所示出的。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ12.61(br s,1h),10.85(br s,1h),9.60(br s,1h),9.41(s,1h),9.34(br s,1h),8.34(br s,1h),7.95(d,j＝1.6hz,1h),7.84(s,1h),7.67(dd,j＝8.4&2.0hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),4.98(s,2h),4.30-4.20(m,1h),3.31-3.28(m,2h),2.95-2.80(m,2h),2.03(s,3h),2.01-1.98(m,4h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.46％和在254nm处99.18％。ms：m/z＝340.2(m+h)
+
。
[0370]
实施例65：6-((4-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0371][0372]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0373][0374]
将环己胺(1.5g,15mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.67g,22.5mmol)和dipea(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(30ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过用pe/ea:8/1洗脱的柱色谱法来纯化，以给出作为白色粉末的2-氯-n-环己基-5-甲基嘧啶-4-胺(1.4g,41％收率)。ms：m/z＝225.9(m+h)
+
。将2-氯-n-环己基-5-甲基嘧啶-4-胺(562.5mg,2.5mmol)和6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(372.5mg,2.5mmol)在acoh(10ml)中的混合物在145℃在微波下搅拌持续20min。将反应混合物浓缩并且通过制备型hplc来纯化，以获得作为白色粉末的6-((4-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(40mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.86(s,1h),8.15(s,1h),8.00-7.99(d,1h),7.90(dd,j＝8&4hz,1h),7.64(d,1h),7.24(d,j＝12.0hz,1h),6.19(d,j＝8.0hz,1h).4.92(s,2h),4.02-4.00(m,1h),1.93-1.91(m,2h),1.91(s,3h),1.76-1.73(m,2h),1.66-1.62(m,1h),1.37-1.27(m,4h),1.18-1.12(m,1h)ppm。hplc纯度：在214nm处96.2％和在254nm处95.4％。ms：m/z＝339.1[m+h]
+
。
[0375]
实施例66：6-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼
杂环戊烯-1(3h)-醇
[0376][0377]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0378][0379]
将戊-3-胺(1.3g,15mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.67g,22.5mmol)和dipea(3.87g,30mmol)在1,4-二氧六环(30ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过用pe/ea:8/1洗脱的柱色谱法来纯化，以给出作为白色粉末的2-氯-5-甲基-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(1.45g,45％收率)。ms:m/z＝214.0(m+h)
+
。将2-氯-5-甲基-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(213mg,1.0mmol)和6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(150mg,1.0mmol)在acoh(5ml)中的混合物在145℃在微波下搅拌持续20min。将反应混合物浓缩并且通过制备型tlc和制备型hplc来纯化，以提供作为白色粉末的6-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(8mg)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.77(s,1h),8.13(s,1h),7.95(s,1h),7.87(d,j＝9.0hz,1h),7.61(s,1h),7.22(d,j＝9.0hz,1h),6.05(d,j＝9.0hz,1h),4.90(s,2h),4.10-4.04(m,1h),1.93(s,3h),1.61-1.54(m,4h),0.88(t,j＝7.5hz,6h)ppm。hplc纯度：在214nm处96.1％和在254nm处95.3％。ms：m/z＝327.1[m+h]
+
。
[0380]
部分1-3：式(ib)的化合物的合成实施例
[0381]
3.5-氨基-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0382]
3.1 1-(2-溴-5-硝基苯基)乙-1-酮的制备
[0383][0384]
在0℃，向硝酸钾(12.5g,125mmol)在浓硫酸(100ml)中的溶液添加1-(2-溴苯基)乙-1-酮(20.0g,100mmol)，然后允许所得到的混合物加温至室温，并且搅拌持续1.5h。反应通过倒入冰-水(500ml)中来猝灭，将水相用二氯甲烷(2
×
150ml)萃取。将合并的有机相经无水mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶快速色谱法(用在pe中的10％ea洗脱)来纯化，以给出作为白色粉末的1-(2-溴-5-硝基苯基)乙-1-酮(13.9g,54％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.49(d,j＝2.7hz,1h),8.22(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h),2.65(s,3h)ppm。
[0385]
3.2 1-(2-溴-5-硝基苯基)乙-1-醇的制备
[0386][0387]
在0℃，向1-(2-溴-5-硝基苯基)乙-1-酮(4.8g,20mmol)在meoh(30ml)中的溶液按份添加nabh4(1.15g,30mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。然后反应通过水来猝灭，用ea萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶色谱法(pe/ea(100/1至10/1))来纯化，以给出作为白色固体的1-(2-溴-5-硝基苯基)乙-1-醇(3.7g,收率77％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.37(d,j＝2.9hz,1h),8.02(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),7.87(d,j＝8.7hz,1h),5.80(d,j＝4.4hz,1h),5.09-4.84(m,1h),1.35(d,j＝6.4hz,3h)ppm。
[0388]
3.3 1-溴-2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)-4-硝基苯的制备
[0389][0390]
向1-(2-溴-5-硝基苯基)乙-1-醇(3.7g,15mmol)在dmc(30ml)中的溶液添加diea(5.2ml,30mmol)。然后将momcl(2.4g,30mmol)逐滴添加至混合物。将所得到的混合物加热至40℃持续2h，然后冷却至室温，用饱和的nahco3、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶色谱法(pe/ea(30/1至10/1))来纯化，以给出作为无色油的1-溴-2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)-4-硝基苯(4.1g,收率90％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.34(d,j＝2.6hz,1h),7.91(dd,j＝8.7,2.1hz,1h),7.63(d,j＝8.7hz,1h),5.2-5.0(m,1h),4.62(d,j＝6.4hz,1h),4.50(dd,j＝6.8,0.6hz,1h),3.31(s,3h),1.40(d,j＝6.4hz,3h)ppm。
[0391]
3.4. 2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
[0392][0393]
在室温在氮气气氛下，向化合物1-溴-2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)-4-硝基苯(3.1g,10mmol)在二氧六环(30ml)中的溶液添加koac(1.96g,20mol)、b2pin2(3.0g,12mmol)和(dppf)pdcl
2-dcm(816mg,1mmol)。将混合物加热至100℃过夜。然后通过过滤将沉淀物从反应混合物去除，将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(pe/ea(20/1至5/1))来纯化，以给出作为白色固体的2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.4g,粗品)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.29(d,j＝2.2hz,1h),7.97(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),7.79(d,j＝8.2hz,1h),5.35(q,j＝6.4hz,1h),4.59(d,j＝6.8,1.0hz,1h),4.48(d,j＝6.8,3.2hz,1h),3.28(s,3h),1.40(d,j＝6.5hz,3h),1.30(s,12h)ppm。
[0394]
3.5 3-甲基-5-硝基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0395][0396]
向2-(2-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.4g,6.4mmol)在thf(6ml)中的溶液添加6n hcl(3ml)。将反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用水稀释，并且将水相用etoac萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(用在水和acn中的0.1％tfa洗脱)来纯化，以给出作为白色固体的3-甲基-5-硝基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(1.0g,收率81％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ9.56(s,1h),8.30(d,j＝1.8hz,1h),8.20(dd,j＝8.0,1.7hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),5.35(q,j＝6.6hz,1h),1.48(d,j＝6.6hz,3h)ppm。
[0397]
3.6 5-氨基-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0398][0399]
向3-甲基-5-硝基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(1.0g,5.1mmol)在thf(6ml)中的溶液添加pd/c(100mg,10％mmol)。将反应脱气并且用h2冲洗3次，然后在室温搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土垫，将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(用acn和水洗脱)来纯化，以给出作为黄色固体的5-氨基-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(400mg,收率54％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.53(s,1h),7.31(d,j＝7.9hz,1h),6.50(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),6.44(s,1h),5.43(s,2h),4.99(q,j＝6.5hz,1h),1.31(d,j＝6.6hz,3h)ppm。
[0400]
4. 5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0401][0402]
该物质通过使用一般合成方案b并且遵循用于5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的合成的程序作为白色固体来制备。收率：8％。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.05(s,1h),8.77(s,1h),8.07(s,1h),7.67(s,1h),7.50-7.48(m,2h),6.36(d,j＝7.2hz,1h),5.11(q,j＝6.4hz,1h),4.45-4.43(m,1h),2.01-1.99(m,2h),1.93(s,3h),1.74-1.73(m,2h),1.60-1.57(m,4h),1.37(d,j＝6.4hz,1h)。ms(esi)：m/z实测值339.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：97.16％(220nm),97.78％(254nm)。
[0403]
5. 5-氨基-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0404]
5.1(4-溴-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0405][0406]
在0℃，向2-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(10.0g,30.4mmol)在干燥的thf(50ml)中的溶液逐滴添加memgbr(50ml,150mmol)。将所得到的反应混合物在室温搅拌过夜。然后反应通过水来猝灭，用etoac萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经无水na2so4干燥，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过用pe/ea(100/1至10/1)洗脱的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色油的(4-溴-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,收率75％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)：δ9.42(s,1h),8.02(d,j＝2.6hz,1h),7.41(d,j＝8.6hz,1h),7.23(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.18(s,1h),1.59(s,6h),1.47(s,9h)ppm。
[0407]
5.2(4-溴-3-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0408][0409]
向(4-溴-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,22.8mmol)在dcm(80ml)中的溶液添加dipea(5.2ml,30mmol)。然后将momcl(2.4g,30mmol)逐滴添加至混合物。将所得到的混合物加热至40℃持续2h。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和的nahco3、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(pe/ea(30/1至10/1))来纯化，以给出作为黄色油的(4-溴-3-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g,粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。
[0410]
5.3(3-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0411][0412]
在室温在氮气气氛下，向(4-溴-3-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6.5g,17mmol)在二氧六环(50ml)中的溶液添加koac(5.1g,52mol)、b2pin2(5.1g,20.4mmol)和(dppf)pdcl
2-dcm(1.4g,1.7mmol)。将所得到的混合物加热至100℃持续4h，然后冷却至室温。通过过滤将固体从混合物去除，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该
残余物通过二氧化硅色谱法(pe/ea(20/1至5/1))来纯化，以给出作为黄色油的(3-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。
[0413]
5.4(1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0414][0415]
向(3-(2-(甲氧基甲氧基)丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g,5.7mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加2n.hcl(5ml,10mol)，将所得到的反应混合物在室温搅拌持续30min，然后混合物通过etoac稀释，并且将有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝10:1)来纯化，提供作为黄色油的(1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。ms：(m-h)-:m/z＝276.0。
[0416]
5.5 5-氨基-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇hcl盐的制备
[0417][0418]
将(1-羟基-3,3-二甲基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.6mmol)在二氧六环(4m hcl在二氧六环中,6ml)中的溶液在室温搅拌持续3h，通过过滤收集沉淀物，在真空中干燥，以给出(280mg,37％)作为白色固体的5-氨基-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇hcl盐。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.43(d,j＝7.8hz,1h),6.77-6.67(m,2h),1.39(s,6h)ppm。
[0419]
6. 5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0420][0421]
该物质通过使用一般合成方案b并且遵循用于5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的合成的程序来制备。收率：26％。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.09(s,1h),8.73(s,1h),8.12(s,1h),7.68(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.39(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.44(d,j＝7.2hz,1h),4.53-4.47(m,1h),2.03-2.01(m,2h),1.93(s,3h),1.76-1.73(m,2h),1.61-1.57(m,4h),1.42(s,6h)。ms(esi)：m/z实测值353.2[m+h]
+
。根据hplc的纯度：95.93％(220nm),94.50％(254nm)。
[0422]
7. 5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂
环戊烯-1(3h)-醇和5-((4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-乙基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0423][0424]
7.1 5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯的制备
[0425][0426]
在20℃，向5-氨基-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯(600mg,3.07mmol,1当量)和2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(713mg,3.07mmol,1当量)在二氧六环(20ml)中的溶液添加p-tsoh(794mg,4.61mmol,1.5当量)。将反应混合物在100℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，在0℃向其添加饱和的nahco3(30ml)，用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)来纯化，以给出作为黄色固体的5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯(700mg,1.79mmol,58.27％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.59(s,1h),9.10(s,1h),8.16(s,1h),7.89(s,1h),7.70(d,j＝2.8hz,1h),6.77(d,j＝7.6hz,1h),4.46-4.40(m,1h),3.89(s,3h),2.57(q,j＝7.6hz,2h),1.99-1.85(m,2h),1.73-1.61(m,2h),1.60-1.45(m,4h),1.16(t,j＝7.6hz,3h)。
[0427]
7.2 5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯的制备
[0428][0429]
在0℃，向1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(658mg,1.84mmol,1.2当量)和5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯(600mg,1.54mmol,1当量)在dcm(30ml)中的溶液添加dmap(56mg,461μmol,0.3当量)和tea(311mg,3.07mmol,427μl,2当量)。将混合物在25℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)来纯化，以给出作为白色固体的5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(600mg,1.15mmol,74.75％收率)。1h nmr(cdcl3,
400mhz)δ8.16(d,j＝3.2hz,1h),7.92(s,1h),7.73(d,j＝3.2hz,1h),7.26(s,1h),5.28(d,j＝7.2hz,1h),4.48-4.42(m,1h),3.93(s,3h),2.81-2.74(q,j＝7.6hz,2h),2.21-2.08(m,2h),1.85-1.65(m,4h),1.61-1.47(m,2h),1.29(t,j＝7.6hz,3h)。
[0430]
7.3. 5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-乙基-苯甲酸甲酯的制备
[0431][0432]
将5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(150mg,287μmol,1当量)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(194mg,860μmol,3当量)、koac(84mg,861μmol,3当量)和pd(pph3)2cl2(20mg,29μmol,0.1当量)在二氧六环(10ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在80℃搅拌持续2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)来纯化，以给出作为白色固体的5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-乙基-苯甲酸甲酯(450mg,924μmol,80.57％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.19(d,j＝2hz,1h),7.87(s,1h),7.54(d,j＝2hz,1h),7.45(s,1h),5.23(d,j＝7.2hz,1h),4.51-4.45(m,1h),3.91(s,3h),3.83(s,4h),2.75(q,j＝7.6hz,2h),2.16-2.05(m,2h),1.78-1.47(m,6h),1.30-1.25(t,j＝7.6hz,3h),1.14(s,6h)。
[0433]
7.4 n4-环戊基-n2-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺和5-氯-n4-环戊基-n2-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
[0434][0435]
在0℃，向5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-乙基-苯甲酸甲酯(150mg,308μmol,1当量,3批次)在thf(10ml)和meoh(0.5ml)中的混合物按份添加nabh4(58mg,1.54mmol,5当量)，然后将混合物在n2气氛下在25℃搅拌持续4h。反应通过在0℃的1n hcl(1ml)来猝灭，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 100*30mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-50％，10min)来纯化，以给出n4-环戊基-n2-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(195mg,577μmol,62.37％收率)，1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.77(s,1h),8.76(br s,1h),8.05(s,1h),7.53-7.50(m,3h),4.91(s,2h),4.47-4.36(m,1h),2.73(q,j＝7.6hz,2h),1.98-1.96(m,2h),1.74-1.72(m,2h),1.64-1.54(m,4h),1.18(t,j＝7.6hz,3h)，ms(esi)：计算的质量，对于c
18h22
bcln4o
2 372.15,m/z实测值373.1[m+h]
+
，hplc：98.74％(220nm),98.68％(254nm)；以及作为白色固体的5-氯-n4-环戊基-n2-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(51mg,137μmol,14.80％收率)，1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.43(s,1h),8.98(d,j＝2.0hz,1h),8.90
(s,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.44(s,1h),7.42(s,1h),6.19(d,j＝7.2hz,1h),4.95(s,2h),4.30-4.24(m,1h),2.76(q,j＝7.6hz,2h),2.00-1.90(m,2h),1.76-1.65(m,2h),1.64-1.48(m,4h),1.19(t,j＝7.6hz,3h)，ms(esi)：计算的质量，对于c
18h23
bn4o
2 338.19，m/z实测值339.2[m+h]
+
，hplc：98.52％(220nm),98.84％(254nm)。
[0436]
8. 3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0437][0438]
8.1. 2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
[0439][0440]
在25℃，向2-氯-n-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-4-胺(2g,9.36mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(2.15g,9.36mmol,1当量)在etoh(50ml)中的溶液添加hcl(37.4mmol,3.72ml,36％纯度,4当量)，将反应混合物加热至100℃并且搅拌持续24h。然后去除溶剂以得到残余物，向其添加h2o(20ml)并且用饱和的含水nahco3将其ph调节至5，用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出残余物。将残余物用mtbe(10ml)研磨以给出粗制产物，然后将粗制产物用etoac(10ml)研磨以给出作为白色固体的2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(2.3g,5.65mmol,60.33％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.69(d,j＝4.0hz,1h),7.50(s,1h),7.37-7.35(m,1h),3.99-3.93(m,1h),3.81(s,3h),1.94(s,3h),1.54-1.49(m,4h),0.75(t,j＝7.2hz,6h)。
[0441]
8.2. 2-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇的制备
[0442][0443]
在0℃在10min的时间段内，向2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(500mg,1.23mmol,1当量)在thf(10ml)中的溶液逐滴添加memgbr(3m,2.05ml,5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续2h。然后将反应混合物倒入h2o(30ml)中，并且将水相用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经无水
na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过短柱来纯化，以给出作为黄色油的2-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(400mg,982μmol,79.83％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.86(s,1h),8.11(d,j＝2.4hz,1h),7.66(s,1h),7.62(s,1h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),5.05(s,1h),4.19-4.12(m,1h),1.99(s,3h),1.58-1.48(m,10h),0.86(t,j＝7.6hz,6h)。
[0444]
8.3. n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0445][0446]
在25℃在n2气氛下，向2-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(350mg,859μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(485mg,2.15mmol,2.5当量)在二氧六环(7ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(60.3mg,85.9μmol,0.1当量)、koac(169mg,1.72mmol,2当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续12h。然后将反应混合物过滤，在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 100*30mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-45％，10min)来纯化，以给出作为白色固体的n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(30mg,65.9μmol,7.67％收率,99.8％纯度,tfa)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ11.86(s,1h),10.13(s,1h),8.99(s,1h),7.91-7.86(m,1h),7.79(s,1h),7.72(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),4.16-4.11(m,1h),2.03(s,3h),1.64-1.58(m,4h),1.45(s,6h),0.84(t,j＝7.2hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
21h28
bf3n4o
4 468.22，m/z实测值355.2[m+h]
+
。hplc：99.80％(220nm),99.99％(254nm)。
[0447]
9. 3-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0448][0449]
9.1 1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮的制备
5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(431mg,1.91mmol,2.5当量)在二氧六环(10ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(53.5mg,76.3μmol,0.1当量)、koac(150mg,1.53mmol,2当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物溶解在h2o(10ml)中，并且用2n hcl将其ph调节至5，用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-meoh]；b％：40％-60％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n4-(1-乙基丙基)-n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(96mg,211μmol,27.65％收率,99.80％纯度,tfa)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ12.06(s,1h),10.19(s,1h),9.06(s,1h),7.82(s,1h),7.72(s,2h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),5.20(q,j＝6.8hz,1h),4.12-4.03(m,1h),2.03(s,3h),1.64-1.59(m,4h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),0.88-0.82(m,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
20h26
bf3n4o
4 454.20，m/z实测值341.0[m+h]
+
。hplc：99.80％(220nm),99.74％(254nm)。
[0458]
10. n-(7-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)-1,1,1-三氟-n-(5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲磺酰胺的制备
[0459][0460]
10.1 3-乙基-2-羟基-苯甲醛的制备
[0461][0462]
将2-乙基苯酚(10.0g,81.86mmol,9.62ml,1当量)、mgcl2(11.7g,122.79mmol,5.04ml,1.5当量)、tea(33.1g,327.43mmol,45.57ml,4当量)和(hcho)n(4.9g,163.71mmol,2当量)在mecn(100ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，将反应混合物在n2气氛下在80℃搅拌持续12h。然后将反应混合物倒入含水hcl(200ml,1n)中，并且将水相用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)来纯化，以给
出作为黄色油的3-乙基-2-羟基-苯甲醛(16g,106.54mmol,65.08％收率,2批次)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ11.29(s,1h),9.89(s,1h),7.43-7.40(m,2h),6.97(t,j＝7.6hz,1h),2.71(q,j＝7.2hz,2h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)。
[0463]
10.2 3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲醛的制备
[0464][0465]
在0℃，向3-乙基-2-羟基-苯甲醛(10.0g,66.59mmol,1当量)在acoh(100ml)中的溶液缓慢地添加hno3(14.0g,199.97mmol,10ml,90％纯度,3.00当量)。将溶液在20℃搅拌持续2h。将反应混合物倒入在0℃的冰/水(250ml)中，通过过滤收集所形成的黄色固体，在真空中干燥以给出作为黄色固体的3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲醛(8.60g,44.06mmol,66.17％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ11.91(s,1h),9.99(s,1h),8.42(d,j＝2.8hz,1h),8.30(d,j＝2.8hz,1h),2.78(q,j＝7.6hz,2h),1.30(t,j＝7.6hz,3h)。
[0466]
10.3 3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲酸的制备
[0467][0468]
在20℃，向3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲醛(5.00g,25.62mmol,1当量)和2-甲基丁-2-烯(12.6g,179.33mmol,19.00ml,7当量)在t-buoh(50ml)和h2o(30ml)中的溶液添加nah2po4(13.8g,115.28mmol,4.5当量)和naclo2(7.00g,76.86mmol,3当量)。将反应混合物在20℃搅拌持续12h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物倒入在0℃的冰/水(100ml)中。将水相用etoac(100ml
×
3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲酸(5.00g,18.94mmol,73.94％收率,80％纯度)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ11.45(s,1h),8.74(d,j＝2.8hz,1h),8.28(d,j＝2.8hz,1h),2.78(q,j＝7.6hz,2h),1.30(t,j＝7.6hz,3h)。
[0469]
10.4 3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲酸酯的制备
[0470][0471]
在0℃，向3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲酸(5.00g,18.94mmol,1当量)在meoh(50ml)中的溶液逐滴添加h2so4(7.4g,75.77mmol,4.0ml,4当量)。将混合物在80℃搅拌持续16h。将反应混合物倒入在0℃的冰/水(100ml)中，并且将水相用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)来纯化，以给出作为黄色油的3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.60g,14.39mmol,75.95％收率,90％纯度)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ11.74(s,1h),8.66(d,j＝2.4hz,1h),8.22(d,j＝2.4hz,1h),4.03(s,
3h),2.76(q,j＝7.2hz,2h),1.28(t,j＝7.2hz,3h)。
[0472]
10.5 5-氨基-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯的制备
[0473][0474]
在20℃，向3-乙基-2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯(3.50g,15.54mmol,1当量)在etoh(50ml)和h2o(10ml)中的溶液添加nh4cl(2.50g,46.63mmol,1.63ml,3当量)和fe(2.60g,46.63mmol,3当量)。将混合物在50℃搅拌持续2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。将残余物倒入在0℃的冰/水(100ml)中，并且将水相用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的5-氨基-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯(2.00g,10.25mmol,65.92％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ10.49(s,1h),7.20(d,j＝2.8hz,1h),6.79(d,j＝2.8hz,1h),3.92(s,3h),3.39(s,2h),2.64(q,j＝7.2hz,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)。
[0475]
10.6 3-乙基-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-2-羟基-苯甲酸甲酯的制备
[0476][0477]
在20℃，向5-氨基-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯(600mg,3.07mmol,1当量)在二氧六环(20ml)中的溶液添加p-tsoh(794mg,4.61mmol,1.5当量)和2-氯-n-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-4-胺(657mg,3.07mmol,1当量)。将混合物在100℃搅拌持续6h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物。将残余物倒入在0℃的饱和的nahco3(30ml)中，用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)来纯化，以给出作为黄色固体的3-乙基-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-2-羟基-苯甲酸甲酯(700mg,1.88mmol,61.15％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.55(s,1h),8.68(s,1h),8.32(d,j＝2.8hz,1h),7.65(d,j＝2.8hz,1h),7.61(s,1h),6.03(d,j＝8.8hz,1h),4.20-4.16(m,1h),3.89(s,3h),2.59-2.51(q,j＝7.6hz,2h),1.92(s,3h),1.65-1.45(m,4h),1.16(t,j＝7.6hz,3h),0.85(t,j＝7.2hz,6h)。
[0478]
10.7 3-乙基-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-(三氟甲基磺酰基)氨基]-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯和3-乙基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯的制备
[0479][0480]
在0℃，向1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(748mg,2.09mmol,1.3当量)和3-乙基-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-2-羟基-苯甲酸
嘧啶-2-基]-1,1,1-三氟-甲磺酰胺(20mg,41.13μmol,30.87％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.09(br s,1h),7.77(s,1h),7.24(s,1h),7.12(s,1h),6.73(d,j＝8.4hz,1h),4.97(s,2h),3.87-3.81(m,1h),2.80(q,j＝7.6hz,2h),1.97(s,3h),1.50-1.39(m,4h),1.15(t,j＝7.6hz,3h),0.75(t,j＝7.6hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
20h26
bf3n4o4s 486.17，m/z实测值487.1[m+h]
+
。hplc：96.15％(220nm),90.95％(254nm)。
[0487]
11. 7-乙基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0488][0489]
在0℃，向n-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n-[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]-1,1,1-三氟-甲磺酰胺(200mg,411μmol,1当量)在thf(10ml)和meoh(10ml)中的混合物添加k2co3(142mg,1.03mmol,2.5当量)，然后将混合物在n2气氛下在20℃搅拌持续12h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-50％，10min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(45mg,127μmol,15.44％收率)。1h nmr(dmso-d6,400 mhz)δ10.25(s,1h),8.89(s,1h),7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.73(s,1h),7.41(s,1h),7.36(s,1h),4.95(s,2h),4.13-4.07(m,1h),2.78(q,j＝7.6hz,2h),2.03(s,3h),1.64-1.56(m,4h),1.90(t,j＝7.6hz,3h),0.85(t,j＝7.6hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h27
bn4o
2 354.22，m/z实测值355.1[m+h]
+
。hplc：93.05％(220nm),95.97％(254nm)。
[0490]
12. 5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0491][0492]
12.1 2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸的制备
[0493][0494]
向2-溴-3-甲基-苯甲酸(10g,46.5mmol,1当量)在浓h2so4(70ml)中的混合物添加kno3(4.61g,45.5mmol,0.98当量)在h2so4(30ml)中的溶液，将所得到的混合物在0℃搅拌持续3h。将反应混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(200ml)中，将混合物过滤，并且将滤饼溶解在乙酸乙酯(200ml)中。将所得到的溶液用盐水(50ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为棕色固体的2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸(10.6g,粗品)。1h nmr(cdcl
3,
400mhz)δ8.55(d,j＝2.8hz,1h),8.27(d,j＝2.8hz,1h),2.63(s,3h)。
[0495]
12.2 2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯的制备
[0496][0497]
在0℃，向2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸(8.5g,32.7mmol,1当量)在meoh(100ml)中的混合物添加亚硫酰氯(65.3mmol,4.7ml,2当量)，将所得到的混合物加热至80℃并且搅拌持续15h。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)来纯化，以给出作为灰白色固体的2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(8.5g,31.0mmol,94.9％收率)。1h nmr(cdcl
3,
400mhz)δ8.35(d,j＝2.4hz,1h),8.20(d,j＝2.4hz,1h),3.99(s,3h),2.59(s,3h)。
[0498]
12.3 5-氨基-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0499][0500]
在25℃在n2气氛下，向2-溴-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(7.5g,27.4mmol,1当量)在etoh(100ml)和h2o(20ml)中的混合物以一份添加nh4cl(5.86g,109mmol,4当量)和fe(6.11g,109mmol,4当量)，将所得到的混合物加热至80℃并且搅拌持续1h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。将残余物溶解在dcm(100ml)中，将所得到的溶液经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为棕色油的5-氨基-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(6g,24.6mmol,89.8％收率)。1h nmr(cdcl
3,
400mhz)δ6.79(s,1h),6.67(s,1h),3.90(s,3h),3.72(br s,2h),2.34(s,3h)。
[0501]
12.4 2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺的制备
[0502][0503]
在0℃，向2,4,5-三氯嘧啶(13g,70.8mmol,1当量)在thf(150ml)中的混合物逐滴添加环戊胺(106mmol,10.5ml,1.5当量)，将混合物在0℃搅拌持续3h。将反应混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(200ml)中，将水相用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取，将合并的有机相用盐水(50ml
×
2)洗涤、经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱
色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)来纯化，以给出作为白色固体的2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(12.6g,54.2mmol,76.6％收率)。1h nmr(cdcl
3,
400mhz)δ7.97(s,1h),5.43(d,j＝4.0hz,1h),4.44-4.38(m,1h),2.14-2.11(m,2h),1.75-1.66(m,4h),1.49-1.45(m,2h)。
[0504]
12.5 2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0505][0506]
在20℃在n2气氛下，向2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(2g,8.62mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.1g,8.62mmol,1当量)在二氧六环(50ml)中的混合物逐滴添加tsoh(2.23g,12.9mmol,1.5当量)。将混合物加热至80℃并且搅拌持续16h。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(100ml)中，将水相用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，将合并的有机相用盐水(50ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)来纯化，以给出作为白色固体的2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.5g,3.41mmol,39.6％收率)。1h nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ9.49(s,1h),8.02(s,1h),7.96(s,1h),7.78(s,1h),6.92(d,j＝7.2hz,1h),4.38-4.33(m,1h),3.83(s,3h),2.34(s,3h),1.98-1.93(m,2h),1.72-1.70(m,2h),1.62-1.54(m,4h)。
[0507]
12.6 5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0508][0509]
在25℃在n2气氛下，向2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg,1.14mmol,1当量)在二氧六环(15ml)中的混合物以一份添加koac(279mg,2.84mmol,2.5当量)、pd(pph3)2cl2(79mg,113μmol,0.1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(513mg,2.27mmol,2当量)，然后将混合物加热至80℃并且搅拌持续16h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩，以给出作为棕色固体的5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(700mg,粗品)。ms(esi)：计算的质量。对于c
23h30
bcln4o
4 472.20，m/z实测值473.2[m+h]
+
。
[0510]
12.7 5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-7-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
[0511][0512]
在0℃，向5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(700mg,粗品)和meoh(0.1ml,1.67当量)在thf(8ml)中的混合物按份添加nabh4(168mg,4.44mmol,3当量)，然后将反应在25℃搅拌持续30min。将反应混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(8ml)中，用hcl(2n)将水相的ph调节至3-4，将其用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(5ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-50％，10min)来纯化，以给出具有tfa残余物的产物。将产物溶解在冰-水(w/w＝1/1)(8ml)中，并且用nahco3(2n)将水相的ph调节至7，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，将合并的有机相用盐水(5ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-7-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(16mg,42μmol,2.82％收率,93.73％纯度)。1h nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ9.33(s,1h),8.65(s,1h),7.95(s,1h),7.64(s,1h),7.48(s,1h),6.86(d,j＝7.2hz,1h),4.88(s,2h),4.42-4.36(m,1h),2.37(s,3h),2.01-1.98(m,2h),1.74-1.73(m,2h),1.61-1.56(m,4h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
17h20
bcln4o
2 358.14，m/z实测值359.1[m+h]
+
。hplc：93.73％(220nm),94.52％(254nm)。
[0513]
13. 7-氯-3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0514][0515]
13.1 2-氨基-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯的制备
[0516][0517]
在20℃，向2-氨基-5-硝基-苯甲酸甲酯(12g,61.17mmol,1当量)在dmf(120ml)中的混合物按份添加ncs(10.6g,79.5mmol,1.3当量)。将混合物在20℃搅拌持续12h。将反应混合物倒入h2o(200ml)中，然后通过过滤收集黄色沉淀物，在真空中干燥，以给出作为黄色固体的2-氨基-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(13g,56.37mmol,92.15％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.52(dd,j＝6.8,2.8hz,1h),8.29(dd,j＝7.6,2.4hz,1h),3.88(s,3h)。
[0518]
13.2 2-溴-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯的制备
[0519][0520]
在65℃，向t-buono(8.94g,86.7mmol,10.3ml,2当量)和cubr2(14.53g,65.0mmol,3.0ml,1.5当量)在mecn(100ml)中的混合物按份添加2-氨基-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(10g,43.4mmol,1当量)。将混合物在65℃搅拌持续30min。将反应混合物倒入h2o(150ml)中，将水相用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用饱和的含水na2so3(100ml
×
3)洗涤，将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过快速硅胶色谱法(120g二氧化硅快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@100ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(11g,37.3mmol,86.14％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.43-8.42(m,2h),4.01(s,3h)。
[0521]
13.3 5-氨基-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯的制备
[0522][0523]
在20℃，向2-溴-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯(11g,37.4mmol,1当量)在etoh(110ml)和h2o(30ml)中的混合物以一份添加fe(6.26g,112mmol,3当量)和nh4cl(3.00g,56.0mmol,1.5当量)。将混合物在80℃搅拌持续2h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物溶解在dcm(100ml)中，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色油的5-氨基-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(10g,粗品)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ6.90-6.89(m,1h),6.86-6.85(m,1h),3.92(s,3h)。
[0524]
13.4 2-溴-3-氯-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
[0525][0526]
在20℃，向5-氨基-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(2.72g,10.3mmol,1.1当量)和2-氯-n-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-4-胺(2g,9.36mmol,1当量)在二氧六环(20ml)中的混合物以一份添加tsoh.h2o(2.67g,14.0mmol,1.5当量)。将混合物加热至80℃并且保持搅拌持续10h。将反应混合物冷却至室温，并且通过饱和的含水nahco3将其ph调节至7，将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过快速硅胶色谱法(40g二氧化硅快速柱，0～40％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@75ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-3-氯-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯
(2.1g,4.75mmol,50.80％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.38(s,1h),8.25(s,1h),8.11(s,1h),7.69(s,1h),6.27(d,j＝7.6hz,1h),4.09-4.00(m,1h),3.86(s,3h),1.95(s,3h),1.63-1.52(m,4h),0.86(t,j＝7.6hz,6h)。
[0527]
13.5 2-[2-溴-3-氯-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇的制备
[0528][0529]
在0℃，将2-溴-3-氯-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(1g,2.26mmol,1当量)按份添加至memgbr(3m,11.3ml,15当量)，将所得到的混合物在0℃搅拌持续4h。将反应混合物倒入饱和的含水nh4cl(20ml)中，并且将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过快速硅胶色谱法(20g二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@75ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的2-[2-溴-3-氯-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(0.6g,1.36mmol,59.99％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.33(d,j＝2.8hz,1h),7.73(s,1h),7.49(d,j＝2.4hz,1h),4.28-4.26(m,1h),4.20-4.16(m,1h),1.97(s,3h),1.78(s,6h),1.71-1.68(m,2h),1.57-1.53(m,2h),0.96(t,j＝7.6hz,6h)。
[0530]
13.6 n2-(7-氯-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0531][0532]
在20℃，向2-[2-溴-3-氯-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(0.6g,1.36mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(614mg,2.72mmol,2当量)在二氧六环(10ml)中的混合物以一份添加koac(333mg,3.40mmol,2.5当量)和pd(pph3)2cl2(95mg,135.81μmol,0.1当量)，将所得到的混合物在n2气氛下在100℃搅拌持续12h。将反应混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-50％，10min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(7-氯-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(202mg,519.68μmol,38.27％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.63(s,1h),8.96(s,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.79(s,1h),7.60-7.59(m,2h),4.17-4.08(m,1h),2.04(s,3h),1.67-1.56(m,4h),1.46(s,6h),0.86(t,j＝7.2hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h26
bcln4o
2 388.18，m/z实测值389.2[m+h]
+
。hplc：99.84％(220nm),99.83％(254nm)。
[0533]
14. 7-氯-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0542][0543]
在25℃，向n2-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]-n4-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(0.6g,1.14mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(513mg,2.27mmol,2当量)在二氧六环(10ml)中的混合物以一份添加koac(335mg,3.41mmol,3当量)和pd(pph3)2cl2(80mg,114μmol,0.1当量)。将混合物在n2气氛下在80℃搅拌持续16h。将反应混合物过滤，将hcl(2n,1ml)添加至滤液中，其在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*30mm*5μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-40％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(7-氯-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(103mg,285.60μmol,25.13％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.47(s,1h),9.10(s,1h),7.85(s,1h),7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.45(s,1h),4.99(s,2h),4.09-4.02(m,1h),2.03(s,3h),1.68-1.52(m,4h),0.87(t,j＝7.6hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
17h22
bcln4o
2 360.15，m/z实测值361.1[m+h]
+
。hplc：99.83％(220nm),99.82％(254nm)。
[0544]
15. 5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3,7-三甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0545][0546]
15.1 2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0547][0548]
在25℃在n2气氛下，向5-氨基-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.31g,9.45mmol,1当量)和2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(2.19g,9.45mmol,1当量)在二氧六环(60ml)中的混合物添加tsoh(1.79g,10.4mmol,1.1当量)，将所得到的混合物加热至80℃持续12h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过在25℃从mtbe(40ml)重结晶来纯化，以给出作为白色固体的2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.00g,6.82mmol,72.18％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.49(s,
1h),8.03(d,j＝2.8hz,1h),7.97(s,1h),7.79(d,j＝2.4hz,1h),6.93(d,j＝7.6hz,1h),4.37(q,j＝7.6hz,1h),3.84(s,3h),2.36(s,3h),1.99-1.96(m,2h),1.74-1.73(m,2h),1.62-1.54(m,4h)。
[0549]
15.2 2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯基]丙-2-醇的制备
[0550][0551]
在0℃在n2气氛下，向2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.00g,2.27mmol,1当量)在thf(6ml)中的混合物以一份添加memgbr(3m,4.60ml,6当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续2h。将饱和的nh4cl(50ml)添加至上述混合物中，并且将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色油的2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯基]丙-2-醇(0.85g,1.93mmol,84.99％收率)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。
[0552]
15.3 5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
[0553][0554]
在25℃在n2气氛下，向2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯基]丙-2-醇(0.85g,1.93mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(1.09g,4.83mmol,2.5当量)在二氧六环(20ml)中的混合物以一份添加koac(0.474g,4.83mmol,2.5当量)和pd(pph3)2cl2(0.135g,193.28μmol,0.1当量)，将所得到的混合物加热至100℃并且搅拌持续7h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)来纯化，以给出作为白色固体的5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(0.09g,232.75μmol,12.04％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.78(s,1h),8.65(s,1h),8.07(s,1h),7.66(s,1h),7.26(s,1h),4.48(q,j＝6.8hz,1h),2.39(s,3h),1.98-1.97(m,2h),1.76-1.75(m,2h),1.67-1.66(m,2h),1.55-1.54(m,2h),1.43(s,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h24
bcln4o2386.17，m/z实测值387.1[m+h]
+
。hplc：97.21％(220nm),88.55％(254nm)。
[0555]
16. 2-(2-溴-3-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙-2-醇和1-(2-溴-3-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酮的制备
[0556][0557]
在0℃在n2下，向2-溴-3-甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.00g,4.75mmol,1当量)在thf(6ml)中的混合物以一份添加memgbr(3m,9.50ml,
6当量)，将混合物在25℃搅拌持续2h。将反应混合物用饱和的含水nh4cl(50ml)猝灭，并且将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝5:1至1:1)来纯化，以给出作为黄色油的2-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯基]丙-2-醇(1.30g,3.09mmol,64.99％收率)，1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.78(s,1h),7.92(s,1h),7.86(s,1h),7.63(s,1h),6.06(d,j＝8.8hz,1h),5.03(s,1h),4.22-4.16(m,1h),2.33(s,3h),1.94(s,3h),1.64-1.51(m,10h),0.87(t,j＝7.2hz,6h)；以及作为黄色油的1-[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯基]乙烯酮(0.400g,987μmol,20.79％收率)。
[0558]
17. 3,3,7-三甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0559][0560]
在25℃在n2气氛下，向2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(1-乙基丙基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-乙基-苯基]丙-2-醇(1.00g,2.26mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(1.28g,5.66mmol,2.5当量)在二氧六环(20ml)中的混合物以一份添加koac(0.555g,5.66mmol,2.5当量)和pd(pph3)2cl2(0.159g,226μmol,0.1当量)，将所得到的混合物加热至100℃并且搅拌持续7h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-meoh]；b％：65％-85％,12min)来纯化，以给出作为白色固体的3,3,7-三甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(0.111g,286μmol,12.62％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.92(s,1h),8.44(s,1h),7.84(s,1h),7.66(s,1h),7.27(s,1h),6.16(d,j＝8.8hz,1h),4.24-4.21(m,1h),2.34(s,3h),1.95(s,3h),1.68-1.54(m,4h),1.42(s,6h),0.88(t,j＝7.2hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
20h29
bn4o2368.24，m/z实测值369.2[m+h]
+
。hplc：98.87％(220nm),99.07％(254nm)。
[0561]
18. 3,7-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0562][0563]
18.1 1-[5-[[5-氯-4-(1-乙基丙基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯基]乙酮的制备
[0564][0565]
在25℃在n2气氛下，向1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(1-乙基丙基氨基)嘧啶-2-基]氨
基]-3-甲基-苯基]乙酮(400mg,940μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(531mg,2.35mmol,2.5当量)在二氧六环(20ml)中的混合物以一份添加koac(231mg,2.35mmol,2.5当量)和pd(pph3)2cl2(66mg,94.0μmol,0.1当量)，将所得到的混合物加热至100℃并且搅拌持续7h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)来纯化，以给出作为黄色油的1-[5-[[5-氯-4-(1-乙基丙基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯基]乙酮(350mg,763μmol,81.20％收率)，其被直接用于下一个步骤。
[0566]
18.2 3,7-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0567][0568]
在25℃在n2气氛下，向1-[2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯基]乙酮(300mg,684μmol,1当量)在thf(10ml)和meoh(1ml)中的混合物以一份添加nabh4(65mg,1.71mmol,2.5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续1h。将反应混合物用h2o(10ml)稀释，用2n hcl将其ph调节至5，用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-meoh]；b％：60％-80％,12min)来纯化，以给出作为白色固体的3,7-二甲基-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(23mg,64.9μmol,9.49％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.92(s,1h),8.53(s,1h),7.74(s,1h),7.66(s,1h),7.36(s,1h),6.16(d,j＝8.4hz,1h),5.08(q,j＝6.8hz,1h),4.16-4.13(m,1h),2.36(s,3h),1.95(s,3h),1.65-1.53(m,4h),1.37(d,j＝6.4hz,3h),0.90-0.85(m,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h27
bn4o
2 354.22，m/z实测值355.2[m+h]
+
。hplc：97.41％(220nm),96.99％(254nm)。
[0569]
19. 5-氯-n2-(7-氯-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0570][0571]
19.1 2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
[0572][0573]
在20℃，向5-氨基-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(2.13g,8.06mmol,1.1当量)和2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(1.7g,7.32mmol,1当量)在二氧六环(20ml)中的混合物以一份添加tsoh.h2o(2.09g,10.99mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续10h。将反应混合物冷却至室温，并且通过饱和的含水nahco3将其ph调节至7。将混合物过滤，并且将滤饼在真空中干燥，以给出作为黄色固体的2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(3g,6.52mmol,89.02％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.28(d,j＝2.4hz,1h),7.98(s,1h),7.92(s,1h),7.68(d,j＝2.8hz,1h),5.30(d,j＝6.8hz,1h),4.42-4.33(m,1h),3.94(s,3h),2.18-2.15(m,2h),1.81-1.71(m,4h),1.55-1.53(m,2h)。
[0574]
19.2[2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲醇的制备
[0575][0576]
在0℃，向2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(2g,4.35mmol,1当量)在thf(20ml)中的混合物逐滴添加dibal-h(1m,22ml,5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续2h。将反应混合物倒入h2o(150ml)中，将na2so4.10h2o(5g)添加至上述混合物，将所得到的混合物过滤以去除不溶的物质。将滤液在真空中干燥，以给出作为黄色固体的[2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲醇(1.1g,2.55mmol,58.56％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.58(s,1h),8.19(d,j＝2.4hz,1h),7.97(s,1h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),6.94(d,j＝7.2hz,1h),5.50(t,j＝5.6hz,1h),4.47(d,j＝5.6hz,2h),4.43(t,j＝8.0hz,1h),2.04-2.01(m,2h),1.76-1.68(m,2h),1.63-1.58(m,4h)。
[0577]
19.3 n2-[4-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-氯-苯基]-5-氯-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0578][0579]
在25℃，向[2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲醇(1g,2.31mmol,1当量)在thf(12ml)中的混合物以一份添加tbsotf(918mg,3.47mmol,800μl,1.5当量)和2,6-二甲基吡啶(422mg,3.93mmol,460μl,1.7当量)。将混合物在25℃搅拌持续3h。将反应混合物倒入h2o(20ml)中，将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到粗制产物，将该粗制产物在25℃用etoac研磨持续10min，然后通过过滤收集粗制产物，在真空中干燥，以给出作
3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(0.6g,1.30mmol,59.99％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.33(d,j＝2.8hz,1h),7.91(s,1h),7.49(d,j＝2.4hz,1h),7.36(s,1h),5.26(d,j＝7.2hz,1h),4.42(q,j＝6.8hz,1h),2.89(s,1h),2.21-2.16(m,2h),1.78(s,6h),1.76-1.72(m,3h),1.57-1.53(m,2h)。
[0588]
20.2 5-氯-n2-(7-氯-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0589][0590]
在20℃，向2-[2-溴-3-氯-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(0.5g,1.09mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(491mg,2.17mmol,2当量)在二氧六环(10ml)中的混合物以一份添加koac(267mg,2.72mmol,2.5当量)和pd(pph3)2cl2(76mg,108.65μmol,0.1当量)，将所得到的混合物在n2气氛下在120℃搅拌持续16h。将反应混合物过滤，将hcl(2n,1ml)添加至滤液。将所得到的混合物在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 100*30mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：30％-50％，10min)来纯化，以给出作为灰白色固体的5-氯-n2-(7-氯-1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺(53mg,130.19μmol,11.98％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.61(s,1h),8.76(s,1h),7.99(s,1h),7.77(s,1h),7.71(s,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),4.46-4.41(m,1h),2.03-1.99(m,2h),1.76-1.74(m,2h),1.65-1.55(m,4h),1.43(s,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
18h21
bcl2n4o
2 406.11，m/z实测值407.1[m+h]
+
。hplc：98.76％(220nm),98.54％(254nm)。
[0591]
21. 5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0592][0593]
21.1 1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮的制备
[0594][0595]
在25℃在n2气氛下，向2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(2.00g,8.62mmol,1当量)和1-(5-氨基-2-溴-苯基)乙酮(1.84g,8.62mmol,1当量)在二氧六环(60ml)中的溶液添加tsoh.h2o(2.46g,12.9mmol,1.5当量)，将所得到的混合物加热至80℃并且搅拌持续12h。将
反应混合物在真空中浓缩以给出残余物。将残余物溶解在h2o(30ml)中，并且用饱和的含水nahco3将其ph调节至9。并且将水相用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过快速硅胶色谱法(40g二氧化硅快速柱，0～17％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@75ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮(2.5g,6.10mmol,70.82％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.52(s,1h),8.13(d,j＝2.4hz,1h),7.96(s,1h),7.66(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),6.93(d,j＝7.2hz,1h),4.40-4.34(m,1h),2.54(s,3h),1.96-1.93(m,2h),1.71-1.67(m,2h),1.62-1.53(m,4h)。
[0596]
21.2[1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙醇的制备
[0597][0598]
在0℃，向1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酮(500mg,1.22mmol,1当量)和meoh(1.28mmol,51.7μl,1当量)在thf(10ml)中的溶液添加nabh4(72.5mg,1.92mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续3h。反应通过添加2n hcl来猝灭，将h2o(10ml)倒入上述混合物中，并且用2n hcl将其ph调节至5，然后将水相用etoac(5ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出残余物。残余物通过短柱来纯化，以给出作为黄色油的1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙醇(400mg,972μmol,76.05％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.34(s,1h),8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.92(s,1h),7.42(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),5.28(d,j＝3.2hz,1h),4.94-4.88(m,1h),4.56-4.50(m,1h),1.98-1.97(m,2h),1.69-1.66(m,2h),1.62-1.53(m,4h),1.27(d,j＝6.4hz,3h)。
[0599]
21.3 5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
[0600][0601]
在25℃在n2气氛下，向1-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙醇(300mg,729μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(411mg,1.82mmol,2.5当量)在二氧六环(10ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(51mg,72.9μmol,0.1当量)和koac(143mg,1.46mmol,2当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。将残余物溶解在h2o(10ml)中，并且用2n hcl将其ph调节至5。将etoac(10ml)添加至上述混合物中，通过过滤收集所形成的沉淀物，在真空中干燥以给出粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-meoh]；b％：40％-60％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(147mg,405μmol,55.60％收率,98.84％纯
度)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.74(s,1h),8.04(s,1h),7.92(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.41(m,2h),5.15(q,j＝6.4hz,1h),4.45-4.40(m,1h),1.98-1.96(m,2h),1.74-1.72(m,2h),1.67-1.61(m,2h),1.57-1.53(m,2h),1.38(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
17h20
bcln4o
2 358.14，m/z实测值359.1[m+h]
+
。hplc：98.84％(220nm),97.83％(254nm)。
[0602]
22. 5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
[0603][0604]
22.1 2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
[0605][0606]
在25℃在n2气氛下，向2,5-二氯-n-环戊基-嘧啶-4-胺(2.00g,8.62mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(2.38g,10.3mmol,1.2当量)在二氧六环(60ml)中的溶液添加tsoh.h2o(2.46g,12.9mmol,1.5当量)，将反应加热至80℃并且搅拌持续12h。将反应混合物在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物溶解在h2o(30ml)中，并且用饱和的含水nahco3将其ph调节至9，用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过快速硅胶色谱法(40g二氧化硅快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@75ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(3.30g,7.75mmol,89.96％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.58(s,1h),8.39(d,j＝2.8hz,1h),7.97(s,1h),7.66(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),6.92(d,j＝7.6hz,1h),4.42-4.33(m,1h),3.84(s,3h),1.99-1.91(m,2h),1.74-1.68(m,2h),1.64-1.54(m,4h)。
[0607]
22.2 2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇的制备
[0608][0609]
在0℃在30min的时间段内，将2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(2.00g,4.70mmol,1当量)在thf(20ml)中的溶液逐滴添加至memgbr(3m,7.90ml,5当量)的溶液，将所得到的混合物在25℃搅拌持续1.5h。然后将反应混合物倒入h2o(15ml)和饱和的nh4cl(10ml)的混合物中，将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机
层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(20g二氧化硅快速柱，0～55％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@36ml/min)来纯化，以给出作为黄色油的2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(1.3g,3.05mmol,64.99％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.28(s,1h),8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.91(s,1h),7.54(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.39(d,j＝8.8hz,1h),6.78-6.75(m,1h),5.10(s,1h),4.52-4.45(m 1h),1.96-1.63(m,4h),1.60(s,6h),1.58-1.52(m,4h)。
[0610]
22.3 n2-[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]-5-氯-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0611][0612]
在25℃，向2-[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-醇(300mg,705μmol,1当量)和2,6-二甲基吡啶(2.11mmol,246μl,3当量)在dcm(10ml)中的溶液添加[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(1.76mmol,405μl,2.5当量)，将所得到的混合物在40℃搅拌持续6h。然后在25℃，向上述混合物以一份添加另外部分的[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(352μmol,81.0μl,0.5当量)，将反应混合物在60℃搅拌持续2h。将h2o(15ml)添加至反应混合物中，并且将水相用dcm(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@36ml/min)来纯化，以给出作为黄色油的n2-[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]-5-氯-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺(400mg,741μmol,52.56％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.25(s,1h),7.90(s,1h),7.57(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),4.42-4.37(m,1h),1.96-1.93(m,2h),1.74-1.71(m,8h),1.58-1.52(m,4h),0.89(s,9h),0.10(s,6h)。
[0613]
22.4 5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
[0614][0615]
在25℃在n2气氛下，向n2-[4-溴-3-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]苯基]-5-氯-n4-环戊基-嘧啶-2,4-二胺(400mg,741μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(418mg,1.85mmol,2.5当量)在二氧六环(10ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(52.0mg,74.1μmol,0.1当量)和koac(145mg,1.48mmol,2当量)，将所得到的混合物在120℃搅拌持续5h。将反应混合物冷却至室温并且过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-45％，10min)来纯化，以给出作为白色固体的5-氯-n4-环戊基-n2-(1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯
并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(102mg,267μmol,36.04％收率,97.54％纯度)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.74(s,1h),8.03(s,1h),7.97(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.44(m,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),4.52-4.42(m,1h),1.98-1.96(m,2h),1.77-1.71(m,2h),1.66-1.60(m,2h),1.55-1.51(m,2h),1.42(s,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
18h22
bcln4o
2 372.15，m/z实测值373.1[m+h]
+
。hplc：97.54％(220nm),96.29％(254nm)。
[0616]
23. 3,3-二甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0617][0618]
23.1 5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯甲酸酯的制备
[0619][0620]
在25℃在n2气氛下，向2-氯-5-甲基-n-苯基-嘧啶-4-胺(1.50g,6.83mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.73g,7.51mmol,1.1当量)在二氧六环(60ml)中的溶液添加tsoh.h2o(1.95g,10.2mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在90℃搅拌持续12h。将反应混合物冷却至室温并且过滤，将滤饼溶解在h2o(30ml)中，并且用饱和的nahco3将其ph调节至9，并且将水相用etoac(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物用etoac(20ml)研磨，以给出作为浅黄色固体的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯甲酸甲酯(1.70g,4.11mmol,60.24％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.36(s,1h),8.36(s,1h),8.11(d,j＝2.8hz,1h),7.93(s,1h),7.79(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.68(d,j＝7.6hz,2h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.31(t,j＝8.4hz,2h),7.08(d,j＝7.2hz,1h),3.78(s,3h),2.13(s,3h)。
[0621]
23.2 2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]丙-2-醇的制备
[0622][0623]
在0℃在30min的时间段内，向5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯甲酸甲酯(500mg,1.21mmol,1当量)在thf(10ml)中的溶液逐滴添加memgbr(3m,2.10ml,5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续1.5h。反应通过添加饱和的nh4cl(15ml)来猝灭，并且将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]丙-2-醇(350mg,847μmol,69.99％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.11
(s,1h),8.25(s,1h),7.89(d,j＝3.6hz,2h),7.79(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.77-7.75(m,1h),7.74-7.73(m,1h),7.35-7.28(m,3h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),5.09(s,1h),2.11(s,3h),1.58(s,6h)。
[0624]
23.3 n2-(1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0625][0626]
在25℃在n2气氛下，向2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]丙-2-醇(300mg,726μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(401mg,1.81mmol,2.5当量)在二氧六环(10ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(51mg,72.6μmol,0.1当量)和koac(143mg,1.45mmol,2当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物。将残余物溶解在h2o(10ml)中，并且用2n hcl将其ph调节至5，并且将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-30％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(1-羟基-3,3-二甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺(103mg,286μmol,39.39％收率,100％纯度)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.18(s,1h),9.64(s,1h),8.91(br s,1h),7.93(s,1h),7.56-7.51(m,3h),7.43-7.38(m,4h),7.27(t,j＝7.6hz,1h),2.18(s,3h),1.29(s,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
20h21
bn4o
2 360.18，m/z实测值361.0[m+h]
+
。hplc：100.00％(220nm),99.77％(254nm)。
[0627]
24. 3-甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0628][0629]
24.1 1-(5-氨基-2-溴-苯基)乙酮的制备
[0630][0631]
在25℃在1h的时间段内，将1-(3-氨基苯基)乙酮(10.0g,74.0mmol,1当量)在dmf(70ml)中的溶液逐滴添加至nbs(13.2g,74.0mmol,1当量)在dmf(70ml)中的溶液中，将所得到的混合物在25℃搅拌持续1h。将反应混合物倒入h2o(100ml)中，并且将水相用etoac
(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用饱和的含水nahco3(20ml
×
3)、h2o(15ml
×
3)和盐水(10ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为棕色油的1-(5-氨基-2-溴-苯基)乙酮(15.0g,70.1mmol,94.71％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.34(d,j＝8.4hz,1h),6.75(d,j＝2.8hz,1h),6.62(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),3.82(br s,2h)。
[0632]
24.2 5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯甲酸甲酯的制备
[0633][0634]
在25℃在n2气氛下，向2-氯-5-甲基-n-苯基-嘧啶-4-胺(2.00g,9.10mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(2.30g,10.0mmol,1.1当量)在二氧六环(60ml)中的溶液添加tsoh.h2o(2.60g,13.7mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在90℃搅拌持续12h。将反应混合物过滤，将滤饼溶解在h2o(30ml)中，并且用饱和的含水nahco3将其ph调节至9，用etoac(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。将残余物用etoac(20ml)研磨，通过过滤收集沉淀物，在真空中干燥，以给出作为棕色固体的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯甲酸甲酯(2.00g,4.84mmol,53.15％收率)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.31(s,1h),8.38(s,1h),7.98(d,j＝2.8hz,1h),7.93(s,1h),7.74-7.71(m,1h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝9.2hz,1h),7.32(t,j＝7.6hz,2h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),2.37(s,3h),2.12(s,3h)。
[0635]
24.3 1-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]乙醇的制备
[0636][0637]
在0℃，向1-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]乙酮(1.60g,4.03mmol,1当量)和meoh(4.03mmol,163μl,1当量)在thf(25ml)中的溶液添加nabh4(229mg,6.04mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续12h。反应通过添加2n hcl来猝灭，将h2o(25ml)添加至上述混合物中，用2n hcl将其ph调节至5，将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。将残余物在25℃用mtbe(10ml)研磨，并且通过过滤收集沉淀物，在真空中干燥，以给出作为棕色固体的1-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]乙醇(1.00g,2.50mmol,62.18％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ10.09(br s,1h),7.89(s,1h),7.57-7.55(m,2h),7.53-7.47(m,2h),7.41(t,j＝8.0hz,3h),7.36-7.32(m,1h),7.30-7.24(m,2h)4.88(q,j＝6.4hz,1h),2.17(s,3h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。
[0638]
24.4 n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0639][0640]
在25℃在n2气氛下，向1-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-苯基]
乙醇(600mg,1.50mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(849mg,3.76mmol,2.5当量)在二氧六环(12ml)中的溶液添加pd(pph3)2cl2(105mg,150μmol,0.1当量)和koac(295mg,3.01mmol,2当量)，将所得到的混合物在120℃搅拌持续5h。将反应混合物冷却至室温并且过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物。将残余物溶解在h2o(15ml)中，并且用2n hcl将其ph调节至5，将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-meoh]；b％：35％-55％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(1-羟基-3-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺(140mg,384μmol,25.54％收率,94.91％纯度)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.26(s,1h),9.69(s,1h),8.98(br s,1h),7.93(s,1h),7.56-7.53(m,4h),7.43(t,j＝8.4hz,2h),7.32-7.29(m,2h),5.02(q,j＝6.8hz,1h),2.18(s,3h),1.16(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h19
bn4o
2 346.16，m/z实测值347.1[m+h]
+
。hplc：94.91％(220nm),93.77％(254nm)。
[0641]
25. n4-(1-乙基丙基)-n2-[1-羟基-7-(三氟甲基)3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0642][0643]
25.1 2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0644][0645]
在0℃，向2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g,48.75mmol,1当量)在meoh(150ml)中的溶液缓慢地添加h2so4(4.00g,41.15mmol,2.2ml)。在添加之后，将所得到的混合物在80℃搅拌持续16h。将反应混合物倒入在0℃的冰/水(300ml)中，并且将水相用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)来纯化，以给出作为黄色油的2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.00g,36.50mmol,74.88％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),6.68(t,j＝8.0hz,1h),6.47(br s,2h),3.89(s,3h)。
[0646]
25.2 2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0647][0648]
在0℃在15min内，向2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.00g,22.81mmol,1当量)在mecn(50ml)和hbr(46.0g,228.14mmol,31ml,40％纯度,10当量)中的溶液逐滴添加nano2(1.90g,27.38mmol,1.2当量,在10ml的h2o中)。然后在0℃将cubr(3.93g,27.38mmol,833.81μl,1.2当量)按份添加至上述混合物，将所得到的混合物在60℃搅拌持续2h。将反应混合物倒入在0℃的冰/水(100ml)中，并且将水相用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)来纯化，以给出作为黄色油的2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.20g,18.37mmol,80.53％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.49(t,j＝8.0hz,1h),3.98(s,3h)。
[0649]
25.3 2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0650][0651]
在0℃，向2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.00g,17.67mmol,1当量)在h2so4(50ml)中的溶液逐滴添加发烟hno3(3.70g,53.05mmol,2.70ml,90％纯度,3.00当量)，将所得到的混合物在20℃搅拌持续1h。将反应混合物倒入在0℃的冰/水(100ml)中，并且通过过滤收集所形成的黄色固体，在真空中干燥，以给出作为黄色固体的2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.00g,15.24mmol,86.28％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ8.77(d,j＝2.8hz,1h),8.57(d,j＝2.4hz,1h),3.95(s,3h)。
[0652]
25.4 5-氨基-2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0653][0654]
在20℃，向2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.00g,15.24mmol,1当量)在h2o(10ml)和etoh(100ml)的混合物中的溶液依次地添加nh4cl(2.50g,45.7mmol,1.60ml,3当量)和fe(2.80g,45.7mmol,3当量)，将所得到的混合物在50℃搅拌持续2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物倒入在0℃的冰/水(100ml)中，并且然后用etoac(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为白色固体的5-氨基-2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.10g,13.76mmol,90.25％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.08(d,j＝2.8hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),3.99(br s,2h),3.94(s,3h)。
[0655]
25.5 2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0656][0657]
在20℃，向5-氨基-2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.50g,5.03mmol,1当量)和2-氯-n-(1-乙基丙基)-5-甲基-嘧啶-4-胺(1.10g,5.0mmol,1当量)在二氧六环(30ml)中的溶液添加p-tsoh(1.30g,7.6mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在100℃搅拌持续6h。将反应混合物倒入在0℃的饱和的nahco3(60ml)中，并且将水相用etoac(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)来纯化，以给出作为白色固体的2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.60g,3.37mmol,66.89％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.55(s,1h),8.48(d,j＝2.8hz,1h),8.32(d,j＝2.4hz,1h),7.70(s,1h),6.29(d,j＝8.8hz,1h),4.09-4.03(m,1h),3.88(s,3h),1.95(s,3h),1.62-1.49(m,4h),0.84(t,j＝7.6hz,6h)。
[0658]
25.6[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲醇的制备
[0659][0660]
在0℃，向2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g,2.10mmol,1当量)在thf(20ml)中的混合物逐滴添加dibal-h(1m,10.5ml,5当量)，并且然后将混合物在n2气氛下在20℃搅拌持续2h。反应通过添加在0℃的na2so4.10h2o(20g)来猝灭。将所得到的混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲醇(600mg,1.34mmol,63.76％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.35(s,1h),8.51(d,j＝2.4hz,1h),8.09(d,j＝2.0hz,1h),7.68(s,1h),6.19(d,j＝8.8hz,1h),5.52(t,j＝5.2hz,1h),4.53(d,j＝5.2hz,2h),4.23-4.13(m,1h),1.95(s,3h),1.60-1.42(m,4h),0.84(t,j＝7.2hz,6h)。
[0661]
25.7 n4-(1-乙基丙基)-n2-[1-羟基-7-(三氟甲基)3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0662][0663]
将[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲醇(200mg,447.14μmol,1当量)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(152mg,670.70μmol,1.5当量)、koac(132mg,1.34mmol,3当量)和pd(pph3)2cl2(32mg,44.71μmol,0.1当量)在二氧六环(10ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，然后将反应混合物在n2气氛下在80℃搅拌持续6h。将反应混合物倒入饱和的
nh4cl(20ml)中，并且将水相用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将有机相用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型tlc(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝2/1)和制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：25％-55％，10min)来纯化，以给出作为白色固体的n4-(1-乙基丙基)-n2-[1-羟基-7-(三氟甲基)3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺(112mg,284.12μmol,21.18％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.51(s,1h),9.13(s,1h),8.23(s,1h),7.81(br s,1h),7.80(s,1h),7.78(s,1h),5.06(s,2h),4.11-4.06(m,1h),2.04(s,3h),1.65-1.55(m,4h),0.83(t,j＝7.2hz,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
18h22
bf3n4o
2 394.18，m/z实测值395.1[m+h]
+
。hplc：98.77％(220nm),99.23％(254nm)。
[0664]
26. 5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0665][0666]
26.1 2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0667][0668]
该物质通过使用用于2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成的程序作为白色固体来制备(1.40g,2.84mmol,56.35％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.89(s,1h),8.42(d,j＝2.4hz,1h),8.29(d,j＝2.4hz,1h),8.01(s,1h),7.06(d,j＝7.2hz,1h),4.41-4.28(m,1h),3.89(s,3h),1.94-1.73(m,2h),1.72-1.62(m,2h),1.59-1.53(m,4h)。
[0669]
26.2[2-溴-5-[[5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲醇的制备
[0670][0671]
该物质通过使用用于[2-溴-5-[[4-(1-乙基丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]-3-(三氟甲基)苯基]甲醇的合成的程序作为黄色固体来制备(600mg,1.29mmol,63.61％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.72(s,1h),8.36(d,j＝2.4hz,1h),8.17(d,j＝2.4hz,1h),7.98(s,1h),6.97(d,j＝7.6hz,1h),5.57(t,j＝5.6hz,1h),4.54(d,j＝5.6hz,
1h),4.50-4.45(m,1h),1.99-1.95(m,2h),1.71-1.66(m,2h),1.59-1.54(m,4h)。
[0672]
26.3 5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0673][0674]
该物质通过使用用于n4-(1-乙基丙基)-n2-[1-羟基-7-(三氟甲基)3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基]-5-甲基-嘧啶-2,4-二胺的合成的程序作为白色固体来制备(60mg,145.42μmol,13.54％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.92(s,1h),8.98(br s,1h),8.24(s,1h),8.04(s,1h),7.93(s,1h),7.23(d,j＝7.2hz,1h),5.01(s,2h),4.44-4.37(m,1h),2.00-1.90(m,2h),1.78-1.70(m,2h),1.67-1.46(m,4h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
17h17
bclf3n4o
2 412.11，m/z实测值413.0[m+h]
+
。hplc：98.46％(220nm),98.87％(254nm)。
[0675]
27. 7-甲基-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0676][0677]
27.1 5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0678][0679]
向2-氯-5-甲基-n-苯基-嘧啶-4-胺(0.9g,4.10mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.00g,4.10mmol,1当量)在二氧六环(20ml)中的混合物添加tsoh.h2o(1.17g,6.15mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续5h。将反应混合物冷却至室温，并且添加冷的na2co3溶液(10ml)，将水相用etoac(50ml)萃取两次。将合并的有机层用冷水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩以给出粗制产物。该粗制产物通过从etoac/石油醚(1:2)重结晶来纯化，以给出作为灰色固体的纯的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.71g,4.00mmol,97.68％收率)。1h nmr(dmso,400mhz)δ9.26(s,1h),8.34(s,1h),7.93(s,1h),7.80(dd,j＝8.0,2.8hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.30(t,j＝8.0hz,2h),7.06(t,j＝7.2hz,2h)3.78(s,3h),2.24(s,3h),2.12(s,3h)。
[0680]
27.2 5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
[0681][0682]
向5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(380mg,889μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(803mg,3.56mmol,4当量)在无水二氧六环(20ml)中的混合物添加koac(175mg,1.78mmol,2当量)和pd(pph3)2cl2(31.2mg,44.4μmol,0.05当量)，将所得到的混合物用氮气鼓泡持续10min，然后密封并且在80℃搅拌持续8h。将反应混合物在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过快速硅胶色谱法(20g二氧化硅快速柱，20％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@50ml/min)来纯化，以给出作为浅棕色固体的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(290mg,630μmol,70.84％收率)。1h nmr(dmso,400mhz)δ9.12(s,1h),8.27(s,1h),7.95-7.91(m,2h),7.80(s,1h),7.72(d,j＝8.4hz,2h),7.29(t,j＝8.4hz,2h),7.05(t,j＝7.2hz,1h),3.78(s,3h),3.67(s,4h),2.22(s,3h),2.12(s,3h),1.06(s,6h)。
[0683]
27.3 n2-(1-羟基-7-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0684][0685]
在0℃，向5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲基-苯甲酸甲酯(240mg,521.3μmol,1当量)和meoh(33μl,1.6当量)在thf(6ml)中的混合物按份添加nabh4(59mg,1.56mmol,3当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续0.5h。将反应混合物倒入冰-水(w/w＝1/1)(8ml)中，用hcl(2n)将水相的ph调节至3-4，用etoac(5ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(5ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：15％-35％，10min)来纯化，以给出作为灰色固体的n2-(1-羟基-7-甲基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺(84mg,219μmol,42.0％收率,90.25％纯度)。1h nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ9.78(br s,1h),9.01(br s,1h),8.70(s,1h),7.94(s,1h),7.60(d,j＝7.6hz,2h),7.52(s,1h),7.40(t,j＝7.6hz,2h),7.22-7.17(m,2h),6.54(s,2h),4.76(s,2h),2.30(s,3h),2.14(s,3h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h19
bn4o
2 346.16，m/z实测值347.1[m+h]
+
。hplc：90.25％(220nm),88.74％(254nm)。
[0686]
28. 5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0687][0688]
28.1 2-溴-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
[0689][0690]
将2-氯-5-甲基-n-苯基-嘧啶-4-胺(500mg,2.28mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(712mg,2.39mmol,1.05当量)在二氧六环(10ml)/hcl(0.5ml,12n)中的混合物在100℃搅拌持续16小时。将反应混合物冷却至室温，用etoac(10ml)稀释。用饱和的nahco3(20ml)将水相的ph调节至9，将有机层分离，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物。然后将该粗制产物用mtbe(10ml)研磨，通过过滤收集沉淀物，在真空中干燥，以给出作为灰色固体的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(670mg,1.39mmol,61.16％收率)。1h nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ9.65(s,1h),8.40(s,1h),8.29(s,1h),8.23(s,1h),7.96(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.28(t,j＝7.6hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),3.81(s,3h),2.12(s,3h)。
[0691]
28.2[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-(三氟甲基)苯基]甲醇的制备
[0692][0693]
在0℃，向5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500mg,1.04mmol,1当量)在thf(10ml)中的溶液逐滴添加dibal(1m,4.20ml,4当量)，将所得到的混合物在0-25℃搅拌持续1h。反应通过在0℃按份添加na2so4.10h2o(5g)来猝灭，使所得到的悬浮液通过硅藻土垫。将滤饼用etoac(10ml)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出作为黄色油的[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-(三氟甲基)苯基]甲醇(420mg,926.63μmol,89.19％收率)。
[0694]
28.3 5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0695][0696]
将[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-(三氟甲基)苯基]甲醇(400mg,882.51μmol,1当量)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(997mg,4.41mmol,5当量)、pd(pph3)2cl2(124mg,176.50μmol,0.2当量)和koac(433mg,4.41mmol,5当量)在二氧六环(20ml)中的混合物在80℃搅拌持续10h。使悬浮液通过硅藻土垫，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18150*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：15％-30％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-(三氟甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(54mg,134.95μmol,15.29％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ9.70(s,1h),8.91(s,1h),8.65(s,1h),8.12(s,1h),7.95(s,1h),7.76(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.37(t,j＝8.0hz,2h),7.16(t,j＝8.0hz,1h),4.86(s,2h),2.15(s,3h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
19h16
bf3n4o
2 400.13，m/z实测值401.1[m+h]
+
。hplc：99.28％(220nm),99.80％(254nm)。
[0697]
29. n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0698][0699]
29.1 2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯基]丙-2-醇的制备
[0700][0701]
在0℃在30min的时间段内，将5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(500mg,1.17mmol,1当量)添加至memgbr(3m,7.80ml,20当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续6.5h。然后将反应混合物倒入饱和的含水nh4cl(15ml)中，并且将水相用etoac(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液@36ml/min)来纯化，以给出作为黄色固体的2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯基]丙-2-醇(250mg,585μmol,49.99％收率)。
[0702]
29.2 n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺的制备
[0703][0704]
在25℃在n2气氛下，向2-[5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-甲基-苯基]丙-2-醇(50mg,117μmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(66.1mg,293μmol,2.5当量)在二氧六环(3ml)中的溶液添加koac(23.0mg,234μmol,2当量)、pd(pph3)2cl2(8.21mg,11.7μmol,0.1当量)，将所得到的混合物在120℃搅拌持续5h。然后将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：15％-35％，12min)来纯化，以给出作为白色固体的n2-(1-羟基-3,3,7-三甲基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺(8.4mg,19.18％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.00(s,1h),9.49(s,1h),8.66(s,1h),7.91(s,1h),7.58-7.56(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.26-7.25(m,2h),7.23-7.16(m,1h),2.29(s,3h),2.17(s,3h),3.83(s,6h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
21h23
bn4o
2 374.19，m/z实测值375.1[m+h]
+
。hplc：100.00％(220nm)，100.00％(254nm)。
[0705]
30. 7-氯-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[0706][0707]
30.1 5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯的制备
[0708][0709]
在25℃，向5-氨基-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(3.97g,15.0mmol,1.1当量)和2-氯-5-甲基-n-苯基-嘧啶-4-胺(3g,13.7mmol,1当量)在二氧六环(30ml)中的混合物以一份添加tsoh.h2o(3.90g,20.49mmol,1.5当量)，将所得到的混合物在80℃搅拌持续6h。将反应混合物冷却至室温，并且将有机溶剂在真空中去除以给出粗制产物，该粗制产物通过添加饱和的含水nahco3来中和，通过过滤收集来自混合物的沉淀物，在真空中干燥，以给出作为黄色固体的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯(2.5g,5.58mmol,40.89％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.15(d,j＝4.4hz,1h),8.07(d,j＝2.4hz,1h),7.94(s,1h),7.62(d,j＝2.4hz,1h),7.54(d,j＝7.6hz,2h),7.42-7.36(m,3h),7.15(t,j＝
(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯的制备
[0732][0733]
在0℃，向1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(213mg,594.57μmol,1.5当量)和5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基]-3-乙基-2-羟基-苯甲酸甲酯(150mg,396.38μmol,1当量)在dcm(10ml)中的溶液添加dmap(24mg,198.19μmol,0.5当量)和tea(120.33mg,1.19mmol,165.52μl,3当量)，将所得到的混合物在25℃搅拌持续8h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)来纯化，以给出作为黄色油的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(三氟甲基磺酰基)氨基]-3-乙基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(440mg,684.77μmol,34.55％收率)。
[0734]
32.3 5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(三氟甲基磺酰基)氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-乙基-苯甲酸甲酯的制备
[0735][0736]
将5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(三氟甲基磺酰基)氨基]-3-乙基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(100mg,157.09μmol,1当量,4批次)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(107mg,471.27μmol,3当量)、koac(46.25mg,471.27μmol,3当量)和pd(pph3)2cl2(11.03mg,15.71μmol,0.1当量)在二氧六环(10ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，然后在n2气氛下在80℃搅拌持续2h。将反应混合物冷却至室温并且过滤，将滤液在真空中浓缩，以给出作为黑色油的5-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(三氟甲基磺酰基)氨基]-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-乙基-苯甲酸甲酯(600mg,494.71μmol,78.73％收率,50％纯度)。
[0737]
32.4 n2-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-5-甲基-n4-苯基-嘧啶-2,4-二胺和n-(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)-n-(7-乙基-1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-1,1,1-三氟-甲磺酰胺的制备
[0738]
在0℃，向[4-[(4-苯胺基-5-甲基-嘧啶-2-基)-(三氟甲基磺酰基)氨基]-2-乙基-6-甲氧基羰基-苯基]硼酸(200mg,191.46μmol,1当量)在meoh(1ml)和thf(10ml)中的混合物按份添加nabh4(72.43mg,1.91mmol,10当量)，将所得到的混合物在n2气氛下在25℃搅拌持续2h。将反应通过添加在0℃的hcl(1m,5ml)猝灭，将混合物在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18 100*30mm*8μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：50％-70％，10min以及柱：welch xtimate c18 150*25mm*5μm；流动
甲基磺酰基-嘧啶-2-胺(200mg,588.99μmol,1当量)和环己胺(64mg,647.89μmol,74.15μl,1.1当量)在二氧六环(3ml)中的混合物以一份添加tea(149mg,1.47mmol,204.95μl,2.5当量)，将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续2h。然后将h2o(10ml)添加至反应混合物中，并且用2n hcl将其ph调节至5，将水相用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物。残余物通过制备型hplc(柱：nano-micro kromasil c18100*30mm*5μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-45％，10min)来纯化，以给出作为白色固体的5-氯-n4-环己基-n2-(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)嘧啶-2,4-二胺(47mg,131.05μmol,22.25％收率)。
[0748]
部分2-2：式(ia)的化合物的合成实施例
[0749]
实施例1：5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0750][0751]
在室温在n2气氛下，向5-氯-n-(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-4-甲基磺酰基-嘧啶-2-胺(250mg,812.84μmol,1当量)在thf(8ml)和h2o(2ml)中的混合物添加naio4(522mg,2.44mmol,135.12μl,3当量)和rucl3(17mg,81.28μmol,5.42μl,0.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。然后将反应混合物过滤，将水(20ml)添加至所获得的滤液中。将所得到的混合物用etoac(20ml
×
3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：welch xtimate c18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：40％-60％,12min)来纯化，以给出作为白色固体的5-氯-n-(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-4-甲基磺酰基-嘧啶-2-胺(0.041g,120.74μmol,14.85％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ10.56(s,1h),9.07(br s,1h),8.88(s,1h),7.81(s,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),4.98(s,2h),3.48(s,3h)。ms(esi)：m/z实测值338.0[m-h]-。根据hplc的纯度：89.32％(220nm),88.4％(254nm)。
[0752]
实施例2：5-((5-氯-4-(环己基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0753][0754]
该物质遵循一般合成方案b通过在thf中在tea的存在下使5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇与环己胺反应来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.61(s,1h),8.99(br,1h),8.01(s,1h),7.88(s,1h),7.63-7.58(m,2h),7.13(br,1h),4.95(s,2h),3.98-3.96(m,1h),1.93-1.90(m,2h),1.82-1.79(m,2h),1.70-1.66(m,1h),1.46-1.40(m,2h),1.34-1.31(m,2h),1.20-1.15(m,1h)ppm。ms(esi)：m/z实测值359.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：94.33％(220nm),96.85％(254nm)。
[0755]
实施例3：5-((5-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0756][0757]
该物质遵循一般合成方案b在thf中在tea的存在下从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇与丙胺开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.75(s,1h),9.23(br,1h),8.04(s,1h),7.86(s,1h),7.82(br,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),4.95(s,2h),3.42-3.36(m,2h),1.67-1.58(m,2h),0.92(t,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值319.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.74％(220nm),99％(254nm)。
[0758]
实施例4：5-氯-2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)嘧啶-4-醇
[0759][0760]
该物质遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)7.98(s,1h),7.79(s,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),4.96(s,2h)。ms(esi)：m/z实测值278.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：95.22％(220nm),93.22％(254nm)。
[0761]
实施例5：5-((4-(苄基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0762][0763]
该物质遵循一般合成方案b使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和苄胺开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.52(s,1h),8.09(br,1h),8.04(s,1h),7.70(s,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.34-7.33(m,4h),7.25(br,1h),4.79(s,2h),4.66(d,j＝6.0hz,1h)。ms(esi)：m/z实测值367.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.08％(220nm),98.63％(254nm)。
[0764]
实施例6：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0765]
[0766]
该物质遵循一般合成方案b使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和环戊胺开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.58(s,1h),8.0(s,1h),7.93(s,1h),7.61-7.54(m,2h),7.17(br,1h),4.94(s,2h),4.40-4.38(m,1h),2.0-1.97(m,2h),1.74-1.65(m,2h),1.59-1.56(m,4h)。ms(esi)：m/z实测值345.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：84.75％(220nm),86.81％(254nm)。
[0767]
实施例7：5-((5-氟-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0768][0769]
在室温，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.6g,10.0mmol)和己-3-胺(0.73g,10mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加et3n(2.8ml,20.0mmol)。将反应加热至50℃持续2h，然后将反应混合物在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝10/1)来纯化，以给出作为灰白色固体的2-氯-5-氟-n-(己-3-基)嘧啶-4-胺(1.1g,收率88％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.77(s,1h),4.85(br,1h),4.18-4.08(m,1h),1.64-1.51(m,2h),1.49-1.39(m,2h),1.35-1.25(m,2h),0.86(t,j＝7.5hz,6h)。
[0770]
向2-氯-5-氟-n-(己-3-基)嘧啶-4-胺(1.1g,5mmol)在etoh(20ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.15g,5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将所得到的反应混合物加热至回流持续3h。然后将反应冷却至室温，用水稀释，用etoac萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，将该残余物用etoac:pe＝1:5研磨，以给出作为白色固体的2-溴-5-((5-氟-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.4g,80％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.40(s,1h),8.44(d,j＝2.7hz,1h),7.88(d,j＝3.9hz,1h),7.65(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.26(dd,j＝23.8,8.7hz,1h),4.16-4.04(m,1h),3.85(s,3h),1.65-1.45(m,4h),1.35-1.23(m,2h),0.91-0.79(m,6h)。
[0771]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((5-氟-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.2g,3mmol)在thf(20ml)中的溶液添加koac(412mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和(dppf)pdcl2(937mg,1.2mmol)。将所得到的混合物加热至100℃过夜，然后将固体过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用pe/etoac(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为白色固体的粗制的5-((5-氟-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率52％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.35(s,1h),8.47(d,j＝2.0hz,1h),7.88(d,j＝3.9hz,1h),7.77(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),7.22-7.18(m,1h),4.24-4.11(m,1h),3.81(s,3h),1.61
–
1.49(m,4h),1.38-1.31(m,2h),1.30(s,12h),0.87
(d,j＝7.0hz,6h)。
[0772]
在30℃，向粗制的5-((5-氟-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(700mg,1.7mmol)在meoh(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30min，添加6n hcl(3ml)并且搅拌持续另外20min。然后将其用饱和的含水nahco3中和并且过滤，滤饼通过用meoh和水(v/v＝5:1)研磨来纯化，以给出作为白色固体的5-((5-氟-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(117mg,收率20％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.22(s,1h),8.89(s,1h),7.96-7.82(m,2h),7.64-7.51(m,2h),7.19(d,j＝8.6hz,1h),4.91(s,2h),4.17-3.97(m,1h),1.65-1.42(m,4h),1.41-1.21(m,2h),0.88(t,j＝7.3hz,6h)。根据hplc的纯度：在210nm处97.79％和在254nm处97.96％。ms:m/z＝345.2,(m+h)
+
。
[0773]
实施例8：5-((5-甲基-4-((3-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0774][0775]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在etoac(20ml)中的溶液添加3-甲基环己-1-胺(1.7g,15mmol,顺式-反式混合物)和et3n(2.0g,20.0mmol)。将反应加热至回流过夜，然后将溶剂在真空中去除以给出残余物，该残余物通过用pe/etoac(20/1至5/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-氯-5-甲基-n-(3-甲基环己基)嘧啶-4-胺(1.6g,收率67％,顺式:反式＝3:1)，其被直接用于下一个步骤。
[0776]
向2-氯-5-甲基-n-(3-甲基环己基)嘧啶-4-胺(1.0g,4.2mmol)在etoh(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.0g,4.2mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃，30min)，然后冷却至室温，倒入水中并且用dcm萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至10/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-((3-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率56％)。
[0777]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((5-甲基-4-((3-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.3mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(676mg,6.9mmol)、(bpin)2(864mg,3.4mmol)和(dppf)pdcl2(734mg,0.9mmol)。将所得到的混合物加热至回流过夜，然后将所形成的固体过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的粗制的5-((5-甲基-4-((3-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(700mg,在lcms中含有40％脱-br产物)，其被直接用于下一个步骤。ms：m/z＝481.3,(m+h)
+
。
[0778]
在25℃，向粗制的5-((5-甲基-4-((3-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(700mg,粗品)在meoh(20ml)中的
溶液以小份添加nabh4(437mg,11.5mmol)。将反应在25℃搅拌持续30min，添加6n hcl(3ml)并且搅拌持续另外20min。然后其通过添加饱和的含水nahco3来中和，用dcm萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用ch3cn和水研磨，以给出作为白色固体的5-((5-甲基-4-((3-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(57mg,收率7％,顺式:反式＝1:1)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.05(s,1h),8.87(s,1h),7.95(d,j＝10.7hz,1h),7.74-7.45(m,3h),6.27(d,j＝7.4hz,0.5h),5.95(d,j＝7.4hz,0.5h),4.90(s,2h),4.38-4.24(m,0.5h),4.07-3.90(m,0.5h),2.05-1.83(m,3h),1.83-1.62(m,2h),1.62-1.39(m,3h),1.39-1.14(m,2h),1.14-0.76(m,4h)。根据hplc的纯度：在210nm处98.33％和在254nm处99.03％。ms：m/z＝353.2,(m+h)
+
。
[0779]
实施例9：5-((4-((4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0780][0781]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在etoac(20ml)中的溶液添加(4-氟苯基)甲胺(1.9g,15mmol)和et3n(2.0g,20.0mmol)。将反应加热至回流过夜，然后将溶剂在真空中去除以给出残余物，该残余物通过用pe/etoac(20/1至5/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-n-(4-氟苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺(1.6g,收率64％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ7.88(t,j＝5.9hz,1h),7.84(s,1h),7.40-7.31(m,2h),7.18-7.10(m,2h),4.55(d,j＝6.0hz,2h),2.01(s,3h)ppm。
[0782]
向2-氯-n-(4-氟苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺(1.6g,6.4mmol)在etoh(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.5g,6.4mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30min)，然后冷却至室温，并且倒入水中，将所形成的固体过滤并且在真空中干燥，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-((4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,收率57％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.92(s,1h),9.13(s,1h),8.12(d,j＝2.7hz,1h),7.85(s,1h),7.68(d,j＝8.7hz,1h),7.51(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.39-7.27(m,2h),7.18-7.05(m,2h),4.68(d,j＝5.9hz,2h),3.76(s,3h),2.06(s,3h)ppm。
[0783]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((4-((4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,3.6mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(1.1g,10.8mmol)、(bpin)2(1.4g,5.4mmol)和(dppf)pdcl2(1.1g,1.4mmol)。将混合物加热至回流过夜，然后将所形成的固体过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的5-((4-((4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.3g,在lcms中含有30％脱-br产物)，其被直接用于下一个步骤。ms：m/z＝493.3,(m+h)
+
。
[0784]
在30℃，向粗制的5-((4-((4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.3g,粗品)在meoh(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(722mg,19.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30min，然后添加6n hcl(3ml)，将所得到的混合物保持搅拌持续另外20min。将反应混合物用饱和的含水nahco3中和，用etoac萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用ch3cn和水研磨，以给出作为黄色固体的5-((4-((4-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(186mg,收率14％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.05(s,1h),8.86(s,1h),7.77(d,j＝26.9hz,2h),7.59-7.30(m,5h),7.16(t,j＝8.8hz,2h),4.81(s,2h),4.64(d,j＝5.4hz,2h),2.00(s,3h)ppm。根据hplc的纯度：在210nm处99.55％和在254nm处98.97％。ms：(m+h)
+
:m/z＝365.1。
[0785]
实施例10：5-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0786][0787]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在etoac(20ml)中的溶液添加3-甲基环己-1-胺(1.7g,15mmol,顺式-反式混合物)和et3n(2.0g,20.0mmol)。将反应加热至回流过夜，然后将溶剂在真空中去除以给出残余物，该残余物通过用pe/etoac(20/1至5/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-氯-5-甲基-n-(4-甲基环己基)嘧啶-4-胺(1.6g,收率67％,顺式:反式＝1:1)。
[0788]
向2-氯-5-甲基-n-(4-甲基环己基)嘧啶-4-胺(1.0g,4.2mmol)在etoh(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.0g,4.2mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃，30min)，然后冷却至室温，倒入水中，并且将水相用dcm萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至10/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率56％)。
[0789]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.3mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(676mg,6.9mmol)、(bpin)2(864mg,3.4mmol)和(dppf)pdcl2(734mg,0.9mmol)。将所得到的混合物加热至回流过夜，然后通过过滤去除固体，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的粗制的5-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(700mg,在lcms中含有40％脱-br产物)，其被直接用于下一个步骤。ms：(m+h)
+
:m/z＝481.3。
[0790]
在25℃，向粗制的5-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(700mg,粗品)在meoh(20ml)中的
溶液以小份添加nabh4(437mg,11.5mmol)。将反应在25℃搅拌持续30min，然后添加6n hcl(3ml)，并且将所得到的混合物保持搅拌持续另外20min。反应混合物通过添加饱和的含水nahco3来中和，用dcm萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用ch3cn和水研磨，以给出作为白色固体的5-((5-甲基-4-((4-甲基环己基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(99mg,收率7％,顺式:反式＝2:1)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.08(s,1h),8.89(d,j＝7.1hz,1h),8.00(s,1h),7.69(d,j＝6.1hz,1h),7.64-7.58(m,1h),7.54(d,j＝8.1hz,1h),6.29(d,j＝7.8hz,0.35h),6.11(d,j＝7.4hz,0.67h),4.93(s,2h),4.14-3.89(m,1h),2.06-1.89(m,3h),1.86-1.33(m,8h),1.14-0.90(m,4h)ppm。根据hplc的纯度：在210nm处98.65％和在254nm处96.91％。ms：(m+h)
+
:m/z＝353.3。
[0791]
实施例11：5-((4-(环丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0792][0793]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在etoac(20ml)中的溶液添加环丁胺(1.1g,15mmol)和et3n(2.0g,20.0mmol)。将反应加热至回流过夜，然后将溶剂在真空中去除以给出残余物，将该残余物用ch3cn和h2o研磨，以给出作为浅黄色固体的2-氯-n-环丁基-5-甲基嘧啶-4-胺(1.6g,收率80％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),4.84(s,1h),4.76-4.52(m,1h),2.58-2.30(m,3h),2.06-1.50(m,6h)ppm。
[0794]
向2-氯-n-环丁基-5-甲基嘧啶-4-胺(1.6g,8.1mmol)在etoh(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.9g,8.1mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30min)，然后冷却至室温，倒入水中，通过过滤收集所形成的固体，在真空中干燥，以给出作为黄色固体的2-溴-5-((4-(环丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.1g,收率68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.73(s,1h),8.27(d,j＝2.7hz,1h),7.59-7.50(m,1h),7.50-7.29(m,2h),6.23(d,j＝6.3hz,1h),4.66-4.44(m,1h),3.86(s,3h),2.47-2.32(m,2h),2.32-1.58(m,7h)ppm。
[0795]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((4-(环丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,4.1mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(1.2g,12.3mmol)、(bpin)2(1.5g,6.1mmol)和(dppf)pdcl2(1.3g,1.6mmol)。将混合物加热至回流过夜，然后通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的粗制的5-((4-(环丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g,在lcms中70％纯度)，其被直接用于下一个步骤。ms：(m+h)
+
:m/z＝439.3。
[0796]
在30℃，向粗制的5-((4-(环丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g,粗品)在meoh(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(760mg,20.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30min，然后添加6n hcl(3ml)，并且将所得到的混合物保持搅拌持续另外20min。反应混合物通过添加饱和的含水nahco3来中和，并且将水相用etoac萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用ch3cn和水研磨，以给出作为黄色固体的5-((4-(环丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(260mg,收率20％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.03(s,1h),8.85(s,1h),8.03(s,1h),7.69(s,1h),7.55(q,j＝8.0hz,2h),6.73(d,j＝7.0hz,1h),4.92(s,2h),4.65-4.45(m,1h),2.33-2.18(m,2h),2.18-2.01(m,2h),1.93(s,3h),1.81-1.57(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.57％和在254nm处98.69％。ms：(m+h)
+
:m/z＝311.1。
[0797]
实施例12：5-((4-(仲丁基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0798][0799]
该物质遵循一般合成方案b使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和丁-2-胺开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.61(s,1h),8.20(br,1h),8.02(s,1h),7.85(s,1h),7.62-7.55(m,2h),4.94(s,2h),4.16-4.11(m,2h),1.70-1.65(m,1h),1.56-1.52(m,1h),1.22(d,j＝6.8hz,3h),0.89(t,j＝3.4hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值333.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：97.93％(220nm),95.61％(254nm)。
[0800]
实施例13：5-((5-甲基-4-((1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0801][0802]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.1g,7.0mmol)在etoac(10ml)中的溶液添加1-苯基丙-1-胺(945mg,7.0mmol)和et3n(1.4g,14.0mmol)。将反应加热至回流过夜，然后将溶剂在真空中去除以给出残余物，将该残余物用ch3cn和h2o研磨，以给出作为白色固体的2-氯-5-甲基-n-(1-苯基丙基)嘧啶-4-胺(1.2g,收率67％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.73(s,1h),7.37-7.20(m,5h),5.16-5.10(m,1h),4.84-4.82(m,1h),2.02-1.75(m,5h),0.86(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[0803]
向2-氯-5-甲基-n-(1-苯基丙基)嘧啶-4-胺(1.2g,4.6mmol)在etoh(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.1g,4.6mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照
(90℃,30min)，然后冷却至室温，倒入水中。将水相用dcm萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-((1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.94(d,j＝2.4hz,1h),7.60(s,1h),7.45-7.41(m,2h),7.33-7.20(m,5h),5.10-5.05(m,1h),4.93-4.91(m,1h),3.83(s,3h),2.02-1.73(m,5h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[0804]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((5-甲基-4-((1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.1mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(617mg,6.3mmol)、(bpin)2(787mg,3.1mmol)和(dppf)pdcl2(653mg,0.8mmol)。将混合物加热至回流过夜，然后通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的粗制的5-((5-甲基-4-((1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(800mg,在lcms中30％脱-br产物)，其被直接用于下一个步骤。ms：(m+h)
+
:m/z＝503.3。
[0805]
在30℃，向粗制的5-((5-甲基-4-((1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(800mg,粗品)在meoh(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(380mg,10.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30min，然后添加6n hcl(3ml)，并且将所得到的混合物保持搅拌持续另外20min。反应混合物通过添加饱和的含水nahco3来中和，并且将水相用etoac萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用ch3cn和水研磨，以给出作为白色固体的5-((5-甲基-4-((1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(77mg,收率10％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.00(s,1h),8.86(s,1h),7.79(s,1h),7.69(s,1h),7.55-7.41(m,4h),7.32(t,j＝7.6hz,2h),7.19(t,j＝7.3hz,1h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),5.14(dd,j＝14.6,8.6hz,1h),5.10-4.80(m,2h),2.04(s,3h),1.99-1.75(m,2h),0.93(t,j＝7.3hz,3h)ppm。根据hplc的纯度：在210nm处96.48％和在254nm处98.14％。ms：(m+h)
+
:m/z＝375.2。
[0806]
实施例14：5-((5-氯-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0807][0808]
该物质遵循一般合成方案b使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和戊-3-胺开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.39(s,1h),8.93(s,1h),7.96(s,1h),7.89(s,1h),7.61-7.56(m,2h),6.70(d,j＝8.8hz,1h),4.93(s,2h),4.05-4.0(m,1h),1.64-1.57(m,4h),0.90-0.86(m,6h)。ms(esi)：m/z实测值347.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：95.31％(220nm),99.07％(254nm)。
[0809]
实施例15：5-((5-氯-4-((1-羟基丁-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]
氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0810][0811]
该物质遵循一般合成方案b使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和2-氨基丁-1-醇开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.47(s,1h),8.95(br,1h),7.99(s,1h),7.89(s,1h),7.59-7.57(m,2h),6.64-6.63(m,1h),4.93(s,2h),4.10-4.09(m,1h),3.59-3.55(m,1h),3.52-3.51(m,1h)1.71-1.66(m,1h),1.62-1.57(m,1h),0.92-0.89(m,3h)。ms(esi)：m/z实测值349.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：91.87％(220nm),95.66％(254nm)。
[0812]
实施例16：5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0813][0814]
在室温，向使用一般实验程序制备的5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(5.4g,粗品)在meoh(50ml)中的溶液以小份添加nabh4(4.6g,0.12mol)。将反应在室温搅拌持续1h，然后添加6n hcl(10ml)并且搅拌持续另外20min。反应混合物通过添加饱和的nahco3来中和，并且将水相用etoac萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用meoh/dcm(100/1至50/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用mecn/h2o(10/1)研磨，以给出作为白色固体的5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(1.43g,收率29％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.06(s,1h),8.87(s,1h),8.04(s,1h),7.68(s,1h),7.56(dd,j＝19.7,8.1hz,2h),6.36(d,j＝6.9hz,1h),4.91(s,2h),4.51-4.32(m,1h),2.09-1.87(m,2h),1.93(s,3h),1.81-1.65(m,2h),1.65-1.46(m,4h)。hplc纯度：在210nm处98.40％和在254nm处97.77％。ms：(m+h)
+
:m/z＝325.1。
[0815]
实施例17：5-((4-((1-羟基丁-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0816][0817]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2.0g,12.3mmol)在etoac(20ml)中的溶液添加2-氨基丁-1-醇(2.2g,24.6mmol)和et3n(2.5g,24.6mmol)。将反应加热至回流过夜，然后将
溶剂在真空中去除以给出残余物，将该残余物用水和meoh研磨，以给出作为浅黄色固体的2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(2.1g,收率81％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),4.91(d,j＝6.5hz,1h),4.29-4.06(m,1h),3.88-3.65(m,2h),2.03(s,3h),1.80-1.56(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[0818]
向2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)丁-1-醇(1.3g,6.0mmol)在etoh(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.4g,6.0mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30min)，然后冷却至室温并且用etoac萃取，将有机物用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至10/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-5-((4-((1-羟基丁-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.4g,收率58％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ9.76(s,1h),8.27(s,1h),7.60-7.33(m,3h),6.01(d,j＝8.4hz,1h),4.47-4.24(m,1h),4.03-3.73(m,5h),2.05(s,3h),1.87-1.56(m,2h),0.97(t,j＝7.3hz,3h)ppm。
[0819]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((4-((1-羟基丁-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.4g,3.4mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(1.0g,10.2mmol)、(bpin)2(1.3g,5.1mmol)和(dppf)pdcl2(1.1g,1.3mmol)。将混合物加热至回流过夜，然后通过过滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的粗制的5-((4-((1-羟基丁-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g,在lcms中含有45％脱-br产物)。ms：(m+h)
+
:m/z＝457.2。
[0820]
在30℃，向5-((4-((1-羟基丁-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g,粗品)在meoh(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(570mg,15.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30min，然后添加6n hcl(3ml)并且搅拌持续另外20min。反应混合物通过添加饱和的nahco3来中和并且用etoac萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(0.1％tfa在mecn和h2o中)来进一步纯化，以给出作为白色固体的5-((4-((1-羟基丁-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(90mg,收率9％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.01(s,1h),8.83(s,1h),7.97(s,1h),7.68(s,1h),7.55(dd,j＝21.2,8.1hz,2h),6.02(d,j＝8.1hz,1h),4.91(s,2h),4.67(s,1h),4.21-4.04(m,1h),3.63-3.41(m,2h),1.94(s,3h),1.78-1.66(m,1h),1.63-1.49(m,1h),0.91(t,j＝7.3hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.18％和在254nm处99.94％。ms：(m+h)
+
:m/z＝329.2。
[0821]
实施例18：5-((4-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0822][0823]
在0℃在n2气氛下，向如实施例61中所示出制备的3-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(500mg,
1.2mmol)在thf(10ml)中的溶液添加dibal-h(1.5n,4ml)，将反应在0℃搅拌持续2h，然后其通过添加6n hcl来猝灭，倒入水中，通过添加含水nahco3来中和，用etoac萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至10/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(0.1％tfa在mecn中)来进一步纯化，以给出作为白色固体的5-((4-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(62mg,收率14％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.20(s,1h),8.85(s,1h),8.38(s,1h),7.91(s,1h),7.84(s,1h),7.62(d,j＝7.9hz,1h),7.49(s,2h),7.32(t,j＝7.8hz,1h),7.07(d,j＝7.6hz,1h),5.21(s,1h),4.79(s,2h),4.51(s,2h),2.12(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.72％和在254nm处98.83％。ms：(m+h)
+
:m/z＝363.1。
[0824]
实施例19：5-((4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0825][0826]
向环戊酮(5.0g,59.5mmol)在meoh(50ml)中的溶液添加nabh4(4.5g,0.12mol)。将反应在室温搅拌过夜，然后将其倒入水中并且用dcm萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，在真空中浓缩，以给出作为轻质油的粗制的环戊醇(3.0g,收率51％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ4.56(s,1h),3.27-3.01(m,1h),2.53(d,j＝3.4hz,3h),2.09-1.88(m,2h),1.88-1.68(m,2h),1.68-1.37(m,4h)ppm。
[0827]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.7g,23.0mmol)在dmf(20ml)中的溶液添加环戊醇(2.0g,23mmol)和nah(1.8g,46mmol)。将反应在60℃加热过夜，然后混合物通过添加水来猝灭，用ea萃取，并且将合并的有机相用盐水(3
×
50ml)洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过用pe/etoac(20/1至10/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-氯-4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶(2.2g,收率45％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(s,1h),5.61-5.47(m,1h),2.08(s,3h),2.03-1.93(m,2h),1.86-1.78(m,4h),1.70-1.62(m,2h)ppm。
[0828]
向2-氯-4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶(1.1g,5mmol)在etoh(10ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.15g,5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将所得到的混合物加热至80℃持续5h，然后冷却至室温，倒入水中，通过过滤收集固体，在真空中干燥，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ11.09(s,1h),8.32(d,j＝2.6hz,1h),7.83(s,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.53(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.66-5.50(m,1h),3.92(s,3h),2.09(s,3h),2.04-2.03(m,2h),1.98-1.66(m,6h)ppm。
[0829]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.4mmol)在二氧六环(15ml)中的溶液添加koac(706mg,7.2mmol)、(bpin)2(914mg,3.6mmol)和(dppf)pdcl2(800mg,1.0mmol)。将混合物加热至回流过夜，然后通过过
滤去除固体，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用pe/ea(10/1至3/1)的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为无色油的粗制的5-((4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(650mg,70％纯度)。1h nmr(400mhz,dmso):δ9.62(s,1h),8.45(d,j＝2.1hz,1h),8.07(d,j＝0.6hz,1h),7.93(s,1h),7.83(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),5.57
–
5.41(m,1h),3.82(s,3h),2.08
–
1.94(m,5h),1.82
–
1.69(m,4h),1.63(t,j＝6.7hz,2h),1.30(s,12h)ppm。
[0830]
在室温，向5-((4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(650mg,1.3mmol)在meoh(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(380mg,10.0mmol)。将反应在室温保持搅拌持续30min，然后添加6n hcl(3ml)并且搅拌持续另外20min。反应混合物通过添加饱和的nahco3来中和，用etoac萃取，将合并的有机相用水、盐水洗涤，在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过用dcm/meoh(100/1至20/1)的二氧化硅色谱法来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用ch3cn和水研磨，以给出作为白色固体的5-((4-(环戊基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(236mg,收率56％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.50(s,1h),8.91(s,1h),8.05(s,1h),7.95(s,1h),7.68
–
7.48(m,2h),5.56
–
5.37(m,1h),4.94(s,2h),2.08
–
1.87(m,5h),1.84
–
1.67(m,4h),1.67
–
1.52(m,2h).ppm。hplc纯度：在210nm处96.53％和在254nm处95.01％。ms：(m+h)
+
:m/z＝326.2。
[0831]
实施例20：5-((4-(环戊基(甲基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0832][0833]
该物质使用上述方案和在一般合成方案a中描述的一般程序来制备。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.14(s,1h),8.88(s,1h),7.95(s,1h),7.83(s,1h),7.66-7.43(m,2h),4.91(s,2h),4.68-4.48(m,1h),2.90(s,3h),2.16(s,3h),1.95-1.75(m,2h),1.75-1.44(m,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.74％和在254nm处98.51％。ms：(m+h)
+
:m/z＝339.2。
[0834]
实施例21：5-((5-氯-4-((2-环丙基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0835][0836]
该物质遵循一般合成方案b使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和戊-3-胺开始来制备。1h nmr
(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.47(s,1h),8.88(s,1h),7.92(s,1h),7.79(s,1h),7.57-7.52(m,2h),7.41-7.39(m,1h),4.87(s,2h),3.47-3.41(m,2h),1.47-1.41(m,2h),0.65-0.64(m,1h),0.37-0.35(m,2h),0.02-0.01(m,2h)。ms(esi)：m/z实测值345.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：97.31％(220nm),98.41％(254nm)。
[0837]
实施例22：5-((5-氯-4-(2-乙基氮杂环丙烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0838][0839]
该物质遵循一般合成方案b由使用实施例2中的程序制备的5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和2-乙基氮杂环丙烷制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.55(s,1h),9.95(s,1h),9.22(s,1h),8.31(s,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.62(s,1h),7.51(d,j＝7.6hz,1h),5.01(s,2h),4.69-4.64(m,1h),4.41-4.40(m,1h),4.28-4.26(m,1h),1.81-1.72(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h)。ms(esi)：m/z实测值331.0[m+h]
+
。根据hplc的纯度：99.26％(220nm),99％(254nm)。
[0840]
实施例23：5-((4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0841][0842]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.15(s,1h),8.87(s,1h),8.02(s,1h),7.79(br,1h),7.61-7.53(m,2h),7.24(br,1h),5.95(d,j＝6.0hz,1h),4.91(s,2h),4.23-4.22(m,1h),1.99-1.93(m,2h),1.70-1.24(m,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.05％和在254nm处98.18％。ms：(m+h)
+
:m/z＝311.1。
[0843]
实施例24：5-((4-(环己基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0844][0845]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.14(s,1h),8.89(s,1h),8.01(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.53(m,2h),7.12(br,1h),5.94(d,j＝5.6hz,1h),4.92(s,2h),3.82-3.81(m,1h),1.98-1.95(m,2h),1.78-1.75(m,2h),1.66-1.63(m,1h),1.36-1.17(m,5h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.34％和在254nm处98.18％。ms：(m+h)
+
:m/z＝325.2。
[0846]
实施例25：5-((5-甲基-4-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0847][0848]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.15(s,1h),8.80(s,1h),8.35(s,1h),7.89-7.78(m,3h),7.63-7.58(m,2h),7.49(s,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.19(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),4.61(s,2h),2.11(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.85％和在254nm处99.84％。ms：(m+h)
+
:m/z＝401.1。
[0849]
实施例26：5-((4-((2-乙基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0850][0851]
该物质使用如遵循一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.08(s,1h),8.79(s,1h),8.23(s,1h),7.83(s,1h),7.56(s,1h),7.39-7.19(m,6h),4.62(s,2h),2.59-2.49(m,2h),2.11(s,3h),1.08(t,j＝7.8hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.66％和在254nm处98.32％。ms：(m+h)
+
:m/z＝361.2。
[0852]
实施例27：5-((4-((2-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0853][0854]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(s,1h),8.82(s,1h),8.38(s,1h),7.90(s,1h),7.66(s,1h),7.51-7.47(m,1h),7.40-7.34(m,3h),7.29-7.24(m,2h),4.68(s,2h),2.12(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.19％和在254nm处97.7％。ms：(m+h)
+
:m/z＝351.1。
[0855]
实施例28：5-((4-((2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0856]
[0857]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.19(s,1h),8.86(s,1h),7.89(s,1h),7.82-7.77(m,3h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.19(m,1h),7.13(d,j＝7.6hz,1h),7.02-6.98(m,1h),4.77(s,2h),3.79(s,3h),2.10(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.72％和在254nm处99.74％。ms：(m+h)
+
:m/z＝363.1。
[0858]
实施例29：5-((4-(环己基氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0859][0860]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.69(s,1h),8.95(s,1h),8.20(d,j＝6.0hz,1h),7.93(s,1h),7.60(s,1h),6.25(d,j＝5.6hz,1h),5.04-5.03(m,1h),4.95(s,2h),2.05-2.03(m,2h),1.79-1.76(m,2h),1.59-1.57(m,1h),1.49-1.38(m,4h),1.27-1.24(m,1h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.35％和在254nm处98.69％。ms：(m+h)
+
:m/z＝326.1。
[0861]
实施例30：5-((4-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0862][0863]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.43(s,1h),8.87(s,1h),8.71(br,1h),7.93(s,1h),7.65-7.57(m,3h),7.48-7.38(m,3h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),4.68(s,2h),2.14(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.04％和在254nm处96.10％。ms：(m+h)
+
:m/z＝367.1。
[0864]
实施例31：5-((5-甲基-4-((2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0865][0866]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.18(s,1h),8.83(s,1h),8.38(s,1h),7.92(s,1h),7.64-7.62(m,2h),7.51-7.38(m,4h),7.28-7.26(m,1h),4.67(s,2h),2.11(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.7％和在254nm处99.81％。ms：(m+h)
+
:m/z＝417.1。
[0867]
实施例32：5-((5-氯-4-(己-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0868][0869]
该物质遵循一般合成方案使用实施例2中的程序从5-((5-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇和己-3-胺开始来制备。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.56(br,1h),8.99(br,1h),8.00(s,1h),7.83(s,1h),7.61-7.57(m,2h),6.98(br,1h),4.94(s,2h),4.14-4.13(m,1h),1.63-1.54(m,4h),1.32-1.29(m,2h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值361.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：92.39％(220nm),96.9％(254nm)。
[0870]
实施例33：5-((5-甲基-4-(邻甲苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0871][0872]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.11(s,1h),8.80(s,1h),8.23(s,1h),7.85(s,1h),7.62(s,1h),7.37-7.34(m,2h),7.31-7.22(m,3h),4.64(s,2h),2.50(s,3h),2.12(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.72％和在254nm处97.15％。ms：(m+h)
+
:m/z＝347.2。
[0873]
实施例34：5-((5-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-7-氟苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0874][0875]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.98(br,1h),8.07(s,1h),7.55(s,1h),7.52(s,1h),7.45(br,1h),4.95(s,2h),4.40-4.35(m,1h),1.98-1.96(m,2h),1.74-1.72(m,2h),1.65-1.56(m,4h)。ms(esi)：m/z实测值363.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：94.06％(220nm),87.79％(254nm)。
[0876]
实施例35：7-氟-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0877][0878]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)9.99(s,1h),9.26(br,1h),9.09(br,1h),7.95(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,
2h),7.44-7.40(m,3h),7.26-7.24(m,2h),4.83(s,2h),2.16(s,3h)。ms(esi)：m/z实测值351.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.78％(220nm),99.78％(254nm)。
[0879]
实施例36：7-氟-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0880][0881]
该物质使用如一般合成方案a中所示出的一般实验程序来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm)10.37(s,1h),9.19(s,1h),7.81(s,1h),7.75(s,1h),7.45(d,j＝10.8hz,1h),7.37(s,1h),5.00(s,2h),4.03-3.98(m,1h),2.03(s,3h),1.64-1.57(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)。ms(esi)：m/z实测值345.1[m+h]
+
。根据hplc的纯度：98.43％(220nm),98.38％(254nm)。
[0882]
实施例37：2-(2-氟乙基)-7-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)异吲哚啉-1-酮
[0883][0884]
向2-甲基-6-硝基苯甲酸(5.0g,27.6mmol)在丙酮(60ml)中的溶液添加k2co3(5.7g,41.4mmol)和mei(4.3g,30.4mmol)，将所得到的反应混合物加热至回流过夜。然后将其用水猝灭，用etoac萃取，并且将合并的有机相在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝50/1至10/1)来纯化，以给出作为轻质油的2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(5.1g,收率94％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ8.03(d,j＝8.1hz,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),7.65(dd,j＝8.1,7.6hz,1h),3.87(s,3h)ppm。
[0885]
向2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(5.1g,26.1mmol)在ccl4(50ml)中的悬浮液添加nbs(4.6g,26.1mol)和bpo(629mg,2.6mmol)，将所得到的混合物加热至回流过夜。然后将其在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸甲酯(2.8g,收率39％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.22(d,j＝8.2hz,1h),8.07(d,j＝7.6hz,1h),7.85(dd,j＝8.2,7.6hz,1h),4.81(s,2h),3.95(s,3h)ppm。
[0886]
向2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸甲酯(2.5g,9.1mmol)在dmf(20ml)中的溶液添加2-氟乙胺盐酸盐(0.9g,9.1mmol)和diea(1.8g,13.7mmol)，将所得到的反应混合物在80℃搅
拌过夜。然后将其倒入水中，用etoac萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-(2-氟乙基)-7-硝基异吲哚啉-1-酮(1.3g,收率65％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.87-7.59(m,3h),4.79(t,j＝4.5hz,1h),4.63(s,3h),3.94(dt,j＝29.0,4.4hz,2h)ppm。
[0887]
向2-(2-氟乙基)-7-硝基异吲哚啉-1-酮(1.3g,5.8mmol)在etoh(10ml)中的溶液添加pd/c(400mg)，并且用h2回填三次。将反应在室温搅拌持续4h，然后过滤，并且将滤液浓缩，以给出作为黄色固体的7-氨基-2-(2-氟乙基)异吲哚啉-1-酮(1.0g,收率91％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ7.20(t,j＝7.7hz,1h),6.60(dd,j＝20.5,7.7hz,2h),6.04(s,2h),4.71(t,j＝4.9hz,1h),4.55(t,j＝4.9hz,1h),4.39(s,2h),3.78(t,j＝4.8hz,1h),3.69(t,j＝4.8hz,1h)ppm。
[0888]
向7-氨基-2-(2-氟乙基)异吲哚啉-1-酮(600mg,3.1mmol)在meoh/h2o(15ml,2:3)中的溶液添加2,4-二氯-5-甲基嘧啶(502mg,3.1mmol)。将反应在45℃搅拌持续1d，通过过滤收集所形成的固体，将其在真空中干燥，以给出作为白色固体的7-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟乙基)异吲哚啉-1-酮(800mg,收率80％)。ms：(m+h)
+
:m/z＝321.0。
[0889]
向7-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟乙基)异吲哚啉-1-酮(320mg,1.0mmol)在2-丁醇(10ml)中的溶液添加5-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(149mg,1.0mmol)和tfa(342mg,3.0mmol)。使反应经受微波辐照(50℃,15min)，然后将其倒入水中，用含水nahco3中和，用etoac萃取，并且将合并的有机相在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(tfa在ch3cn中)来纯化，以给出作为白色固体的2-(2-氟乙基)-7-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)异吲哚啉-1-酮(28.9mg,收率7％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.34(s,1h),9.76(s,1h),9.02(s,1h),8.68(s,1h),8.06(s,1h),7.85(s,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,2h),7.26(d,j＝7.3hz,1h),4.96(s,2h),4.81-4.71(m,1h),4.65-4.61(m,3h),3.95-3.87(m,1h),3.87-3.80(m,1h),2.20(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.60％和在254nm处99.36％。ms(esi)：m/z实测值434.1[m+h]
+
。
[0890]
实施例38故意地留空以保留编号。
[0891]
实施例39：5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0892][0893]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0894][0895]
将2-氯-5-甲基-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(400mg,1.87mmol)和5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(430mg,1.87mmol)在乙酸(10ml)中的混合物在150℃在微波下搅拌持续60分钟。将反应混合物浓缩并且通过用乙酸乙酯/甲醇(100/1,v/v)洗脱的柱色谱法来纯化，以获得作为白色粉末的2-溴-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(440mg,52％收率)。ms：m/z＝407.0[m+h]
+
。将该中间体(50mg,0.123mmol)、pin2b2(156mg,0.61mmol)、pdcl2dppf(50mg,0.068mmol)和k2co3(253mg,1.83mmol)在1,4-二氧六环(5ml)中的混合物在90℃在n2下搅拌持续6h。将反应浓缩并且通过柱色谱法来纯化，以给出5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(50mg,粗品)。其在没有进一步纯化的情况下被用于下一个步骤。在0℃，向5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(200mg,粗品)在甲醇(10ml)中的溶液添加nabh4(20mg,0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1小时。将反应混合物用含水hcl(6n,10ml)猝灭并且搅拌持续1小时。去除甲醇，并且将残余的水相用乙酸乙酯(2*20ml)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并且浓缩以给出粗品。该粗品通过制备型hplc来纯化，以给出作为白色粉末的5-((5-甲基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇甲酸盐(8mg,4.9％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.04(s,1h),8.87(s,1h),8.14(s,1h),7.95(s,1h),7.67(s,1h),7.61(d,j＝12.0hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),6.19-6.17(m,1h),4.91(s,2h),4.08-4.03(m,1h),1.95(s,3h),1.63-1.55(m,4h),0.89(t,j＝8.0hz,6h)ppm。hplc纯度：在214nm处99.7％和在254nm处99.5％；ms：m/z＝327.1[m+h]
+
。
[0896]
实施例40：5-((4-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0897][0898]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0899][0900]
将2-氯-n-环己基-5-甲基嘧啶-4-胺(112mg,0.5mmol)和5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(120mg,0.5mmol)在乙酸(3ml)中的混合物在150℃在微波下搅拌持续60分钟。将反应混合物浓缩并且通过用乙酸乙酯/甲醇(100/1,v/v)洗脱的柱色谱法来纯化，以获得作为白色粉末的2-溴-5-((4-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(100mg,48％收率)。ms：m/z＝419.0,421.0[m+h]
+
。将该中间体(100mg,0.238mmol)、pin2b2(181mg,0.714mmol)、pdcl2dppf(87mg,0.12mmol)和k2co3(295.6mg,2.14mmol)在二氧六环(5ml)中的混合物在90℃在n2下搅拌过夜。将反应浓缩并且通过柱色谱法来纯化，以给出5-((4-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(100mg,粗品)。其在没有进一步纯化的情况下被用于下一个步骤。在0℃，向该含硼中间体(500mg,1.0mmol)在甲醇(20ml)中的溶液添加nabh4(200mg,5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1小时。将反应混合物用含水hcl(6n,15ml)猝灭并且搅拌持续1小时。去除甲醇，并且将残余的水相用乙酸乙酯(2*30ml)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并且浓缩以给出粗制产物。该粗制产物通过制备型hplc来纯化，以给出作为白色粉末的5-((4-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇甲酸盐(30mg,8.9％收率)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.14(s,1h),8.87(s,1h),7.93(s,1h),7.65(s,1h),7.59-7.51(m,2h),6.40-6.37(m,1h),4.91(s,2h),4.03-3.95(m,1h),1.98-1.88(m,2h),1.91(s,3h),1.88-1.73(m,2h),1.69-1.66(m,1h),1.41-1.31(m,5h)ppm。hplc纯度：在214nm处90.9％；ms：m/z＝339.1[m+h]
+
。
[0901]
实施例41：5-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0902][0903]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0904][0905]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液添加苄胺(1.6g,15.0mmol)和三乙胺(1.5g,15.0mmol)。将反应回流过夜，并且然后将溶剂浓缩至1/3体积。将其过滤，并且将固体用乙酸乙酯、水洗涤并且干燥，以给出作为白色固体的中间体n-苄基-2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(1.0g,收率44％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.86(s,1h),7.51-7.30(m,5h),4.97(s,1h),4.72(d,j＝5.3hz,2h),2.01(s,3h)ppm。向该中间体(1.0g,4.3mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(989mg,4.3mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30分钟)，冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，在减压下浓缩。残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为棕色固体的5-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-溴苯甲酸甲酯(1.0g,收率56％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ10.85(s,1h),8.33(d,j＝2.5hz,1h),7.52(d,j＝8.7hz,1h),7.48-7.30(m,7h),6.68(br.s,1h),4.81(d,j＝5.3hz,2h),3.75(s,3h),2.09(s,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该中间体(600mg,1.4mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的溶液添加乙酸钾(412mg,4.2mol)、(bpin)2(533mg,2.1mmol)和pd(dppf)cl2(457mg,0.6mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜并且过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的粗制产物5-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g)。ms：m/z＝475.2(m+h)
+
。在30℃，向该中间体(1.1g,粗品)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且然后添加6n hcl(3ml)并且搅拌持续另外20分钟。将其用饱和的nahco3中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc(0.1％tfa在mecn和h2o中)来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((4-(苄基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇三氟乙酸盐(67mg,收率10％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.15(s,1h),10.20(s,1h),9.11(s,1h),8.89(s,1h),7.79(s,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.50(s,1h),7.39-7.22(m,6h),4.83(s,2h),4.68(d,j＝5.8hz,2h),2.08(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.1％和在254nm处96.7％。ms：m/z＝347.2(m+h)
+
。
[0906]
实施例42：5-((4-(仲丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0907]
[0908]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0909][0910]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(4.8g,30.0mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液添加丁-2-胺(11g,0.15mol)和三乙胺(4.5g,45.0mmol)。将反应回流过夜，并且然后将溶剂浓缩至1/3。将其过滤，并且将固体用乙酸乙酯、水洗涤并且干燥，以给出作为白色固体的n-(仲丁基)-2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(6.0g,收率100％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),4.46(br.s,1h),4.31-4.14(m,1h),1.99(s,3h),1.65-1.46(m,2h),1.23(d,j＝6.5hz,3h),0.95(t,j＝7.4hz,3h)ppm。向n-(仲丁基)-2-氯-5-甲基嘧啶-4-胺(500mg,2.5mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(570mg,2.5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30分钟)，冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1)洗脱的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为棕色固体的2-溴-5-((4-(仲丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(480mg,收率49％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ9.92(br.s,1h),8.33(s,1h),7.70-7.44(m,3h),4.98(d,j＝7.7hz,1h),4.36-4.15(m,1h),3.93(s,3h),2.02(s,3h),1.71-1.54(m,2h),1.38-1.20(m,3h),0.99(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该中间体(480mg,1.2mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的溶液添加乙酸钾(353mg,3.6mmol)、pin2b2(457mg,1.8mmol)和pd(dppf)cl2(408mg,0.5mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜并且然后过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的5-((4-(仲丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(500mg)。ms：m/z＝441.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(500mg)在甲醇(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(228mg,6.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟。然后将其用饱和的nahco3中和，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过制备型hplc(0.1％三氟乙酸在乙腈和h2o中)来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((4-(仲丁基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇三氟乙酸盐(24mg,收率5％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.06(br.s,1h),10.28(br.s,1h),9.14(br.s,1h),7.99(br.s,1h),7.80-7.57(m,3h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),4.99(s,2h),4.23-4.03(m,1h),2.02(s,3h),1.78-1.61(m,1h),1.61-1.43(m,1h),1.22(d,j＝6.5hz,3h),0.88(t,j＝7.3hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处95.9％和在254nm处95.4％。ms：m/z＝313.2(m+h)
+
。
[0911]
实施例43：5-((5-甲基-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0912][0913]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0914][0915]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(4.8g,30.0mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液添加丙-1-胺(10ml)和三乙胺(4.5g,45.0mmol)。将反应回流过夜。将溶剂浓缩，并且残余物通过二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-5-甲基-n-丙基嘧啶-4-胺(3.0g,收率54％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),4.73(br.s,1h),3.52-3.46(m,2h),2.01(s,3h),1.71-1.63(m,2h),1.00(t,j＝7.3hz,3h)ppm。向该胺中间体(1.0g,5.4mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.2g,5.4mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30分钟)。正常后处理(work-up)产生残余物，该残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1)洗脱的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.3g,收率65％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ10.94(br.s,1h),8.35(s,1h),7.64-7.54(m,2h),7.43(s,1h),5.85(br.s,1h),3.94(s,3h),3.70-3.60(m,2h),2.09(s,3h),1.79-1.71(m,2h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)ppm。在室温在n2气氛下，向该中间体(1.3g,3.4mmol)在1,4-二氧六环(15ml)中的溶液添加乙酸钾(1.0g,10.2mol)、(bpin)2(1.3g,5.1mmol)和pd(dppf)cl2(1.1g,1.4mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。如实施例41中所描述的正常后处理产生残余物，该残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的5-((5-甲基-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g)。ms：m/z＝427.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(1.1g)在meoh(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(646mg,17.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟。然后将其用饱和的nahco3中和，并且用乙酸乙酯萃取。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，该残余物通过制备型hplc(0.1％三氟乙酸在乙腈和h2o中)来纯化并且通过制备型tlc(二氯甲烷/甲醇＝20/1)进一步纯化，以给出作为白色固体的最终产物5-((5-甲基-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(43mg,收率4％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.62(br.s,1h),9.00(s,1h),7.85(s,1h),7.68-7.53(m,4h),4.94(s,2h),3.46-3.38(m,2h),1.94(s,3h),1.69-1.57(m,2h),0.92(t,j＝7.1hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.9％和在254nm处98.8％。ms：m/z＝299.2(m+h)
+
。
[0916]
实施例44：5-((4-((2-环丙基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]
氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0917][0918]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0919][0920]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.1g,7.0mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液添加2-环丙基乙-1-胺氯化氢(847mg,7.0mmol)和三乙胺(980mg,10.0mmol)。将反应回流过夜。将混合物浓缩至1/3并且过滤以收集固体。将固体用乙酸乙酯、水洗涤并且干燥，以给出作为白色固体的产物(1.4g,收率93％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),4.90(br.s,1h),3.62(q,j＝8.7hz,2h),2.01(s,3h),1.59-1.52(m,2h),0.91-0.67(m,1h),0.60-0.40(m,2h),0.20-0.08(m,2h)ppm。向该胺中间体(1.0g,4.7mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.1g,4.7mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30分钟)，冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，该残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为棕色固体的2-溴-5-((4-((2-环丙基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.3g,收率68％)。ms：m/z＝405.1(m+h)
+
。在室温在氮气气氛下，向该中间体(1.3g,3.2mmol)在1,4-二氧六环(15ml)中的溶液添加乙酸钾(941mg,9.6mol)、(pinb)2(1.2g,4.8mmol)和pd(dppf)cl2(1.0g,1.3mmol)。将混合物加热至100℃过夜，并且然后通过过滤去除固体。在滤液蒸发之后，残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的5-((4-((2-环丙基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g)。ms：m/z＝453.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(1.1g,粗品)在甲醇(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(608mg,16.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟。然后将其用饱和的nahco3中和，并且用乙酸乙酯萃取。如实施例41中所描述的正常后处理产生残余物，该残余物通过制备型hplc(0.1％三氟乙酸在乙腈和h2o中)来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((4-((2-环丙基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇三氟乙酸盐(52.9mg,收率5％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ12.30(br.s,1h),10.32(s,1h),9.14(s,1h),8.38(s,1h),7.79-7.61(m,3h),7.60-7.50(m,1h),4.98(s,2h),3.53(q,j＝7.2hz,2h),1.98(s,3h),1.50(q,j＝7.2hz,2h),0.79-0.63(m,1h),0.50-0.40(m,2h),0.05-0.01(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.2％和在254nm处94.2％。ms：m/z＝325.2(m+h)
+
。
[0921]
实施例45：5-((4-(己-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼
杂环戊烯-1(3h)-醇
[0922][0923]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0924][0925]
向己-3-酮(4.2g,33.1mmol)在甲醇(60ml)中的溶液添加乙酸铵(25.5g,0.33mol)和氰基硼氢化钠(2.1g,33.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续24小时。在减压下去除溶剂并且将残余物用水稀释。将其用15％naoh水溶液碱化并且用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以给出作为轻质油的己-3-胺(1.6g,收率38％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ2.77-2.56(m,1h),1.58-1.18(m,6h),1.00-0.80(m,6h)ppm。在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液添加己-3-胺(1.6g,16.0mmol)和三乙胺(2.0g,20mmol)。将反应回流过夜。将溶剂浓缩，并且残余物通过硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-n-(己-3-基)-5-甲基嘧啶-4-胺(1.9g,收率83％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),4.51-4.16(m,1h),1.99(s,3h),1.82-1.21(m,6h),1.00-0.82(m,6h)ppm。向该胺中间体(1.9g,8.4mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.9g,8.4mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应经受微波辐照(90℃,30分钟)。如实施例41中所描述的正常后处理产生残余物，该残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为棕色固体的2-溴-5-((4-(己-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,收率46％)。ms：m/z＝421.1(m+h)
+
。在室温在氮气气氛下，向该中间体(1.6g,3.8mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的溶液添加乙酸钾(1.1g,11.4mmol)、(bpin)2(1.4g,5.7mmol)和pd(dppf)cl2(1.2g,1.5mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后滤出固体。将滤液浓缩，并且残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的5-((4-(己-3-基-氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.8g)。ms：m/z＝469.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(1.8g,粗品)在甲醇(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(722mg,19.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(5ml)。将其搅拌持续另外20分钟。正常后处理提供残余物，该残余物通过制备型hplc(0.1％三氟乙酸在乙腈和h2o中)来纯化。使用含水nahco3去除材料中的三氟乙酸，以给出作为白色固体的5-((4-(己-3-基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊
烯-1(3h)-醇(83.8mg,收率7％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.48(br.s,1h),8.97(s,1h),7.82(s,1h),7.68(d,j＝0.7hz,1h),7.64-7.48(m,2h),6.86(br.s,1h),4.93(s,2h),4.24-4.09(m,1h),1.98(s,3h),1.66-1.50(m,4h),1.41-1.21(m,2h),0.88-0.84(m,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.6％和在254nm处98.0％。ms：m/z＝341.2(m+h)
+
。
[0926]
实施例46：5-((4-(环己基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0927][0928]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0929][0930]
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(18g,83.3mmol)在600ml的叔丁醇/1,2-二氯乙烷(dce,1/1,v/v)的混合溶剂中的溶液添加氯化锌四氢呋喃溶液(1m,125ml,1.5当量)。在一小时之后，添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(19.0g,83.3mmol)，随后逐滴添加在80ml的1,2-二氯乙烷/叔丁醇中的三乙胺(12.9ml,91.6mmol)。在搅拌过夜之后，在减压下去除溶剂并且将残余物溶解在乙酸乙酯(250ml)中并且用盐水(100ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩。将残余物在石油醚/乙酸乙酯(150ml,v/v＝3/1)的混合溶剂中研磨。通过过滤收集固体并且在真空中干燥，以给出作为灰白色固体的2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(15.0g,44％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.94(s,1h),8.88(s,1h),8.17(d,j＝2.6hz,1h),7.82(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),3.88(s,3h)ppm。在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.0g,5mmol)和环己胺(0.6g,12mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(1.01g,10.0mmol)。将反应回流持续3小时，并且然后将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物用水研磨并且在空气中干燥，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环己基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.3g,收率91％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(s,1h),8.00(br.s,1h),7.92(s,1h),7.66(d,j＝8.7hz,1h),7.50(d,j＝8.7hz,1h),5.03(d,j＝6.2hz,1h),4.06-3.89(m,1h),3.86(s,3h),2.03-1.88(m,2h),1.76-1.63(m,2h),1.64-1.53(m,1h),1.43-1.27(m,2h),1.27-1.09(m,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向所获得的中间体(1.1g,2.3mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加乙酸钾(474mg,4.8mol)、(bpin)2(701mg,2.76mmol)和pd(dppf)cl2(457mg,0.6mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后滤出固体。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至50/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(环己基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.62g,收率45％)
。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.10-8.05(m,2h),7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.40(d,j＝8.1hz,1h),5.03(d,j＝6.8hz,1h),4.10-4.00(m,1h),3.84(s,3h),2.03-1.88(m,2h),1.73-1.63(m,2h),1.59-1.57(m,1h),1.42-1.10(m,19h)ppm。在30℃，向该硼中间体(620mg,1.1mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(266mg,7mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用乙腈研磨，以给出作为白色固体的5-((4-(环己基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(230mg,收率60％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.16(br.s,1h),9.04(br.s,1h),8.29(s,1h),7.84(s,1h),7.68-7.62(m,2h),6.96(br.s,1h),4.97(s,2h),4.12-4.05(m,1h),1.88-1.77(m,4h),1.66(d,j＝12.4hz,1h),1.55-1.42(m,2h),1.38-1.23(m,2h),1.21-1.10(m,1h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.6％和在254nm处98.3％。ms：m/z＝393.1(m+h)
+
。
[0931]
实施例47：5-((4-(丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0932][0933]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0934][0935]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(820mg,2.0mmol)和丙-1-胺(590mg,10.0mmol)在乙醇(10ml)中的溶液添加三乙胺(684mg,6.0mmol)。将反应在密封管中在80℃搅拌持续2小时，并且然后将反应冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗涤。将其在减压下浓缩，以给出作为轻质油的2-溴-5-((4-(丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(900mg,收率100％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.24(s,1h),8.18(s,1h),7.59(s,2h),7.43(s,1h),5.28(s,1h),3.95(s,3h),3.53(q,j＝6.5hz,2h),1.78-1.57(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该获得的中间体(900mg,2.1mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(617mg,6.3mmol)、(bpin)2(787mg,3.1mmol)和pd(dppf)cl2(653mg,0.8mmol)。将混合物在80℃搅拌持续4小时，并且然后将固体过滤。将滤液在减压下浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为浅黄色固体的5-((4-(丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(550mg,收率55％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.36(s,1h),8.16(s,1h),7.74-7.61(m,2h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),5.29(br.s,
1h),3.92(s,3h),3.66-3.44(m,2h),1.79-1.59(m,2h),1.43(s,12h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温，向该硼中间体(550mg,1.1mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(210mg,5.5mmol)。将反应在室温搅拌持续30分钟，并且添加6nhcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用乙腈和水研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(丙基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(183mg,收率47％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.82(br.s,1h),9.01(br.s,1h),8.20(s,1h),7.92(s,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.35-7.26(m,1h),4.93(s,2h),3.50-3.36(m,2h),1.65-1.57(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.3％和在254nm处97.8％。ms：m/z＝353.2(m+h)
+
。
[0936]
实施例48：5-((4-(仲丁基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0937][0938]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0939][0940]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1g,2.4mmol)和丁-2-胺(876mg,12.0mmol)在乙醇(10ml)中的溶液添加三乙胺(727mg,7.2mmol)。将反应在80℃搅拌持续2小时。如实施例41中所描述的正常后处理给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(仲丁基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率99％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.18(s,2h),7.96(br.s,1h),7.60(s,2h),5.00(d,j＝6.7hz,1h),4.36-4.19(m,1h),3.94(s,3h),1.70-1.55(m,2h),1.35-1.20(m,3h),0.97(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该获得的中间体(1g,2.3mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(676mg,6.9mmol)、(bpin)2(863mg,3.4mmol)和pd(dppf)cl2(734mg,0.9mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液在减压下浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为浅黄色固体的5-((4-(仲丁基-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,收率45％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.33(d,j＝1.5hz,1h),8.16(s,1h),7.77(br.s,1h),7.72-7.68(m,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),4.98(d,j＝7.5hz,1h),4.40-4.20(m,1h),3.92(s,3h),1.71-1.52(m,2h),1.43(s,12h),1.35-1.20(m,3h),0.97(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温，向该硼中间体(500mg,
1.0mmol)在甲醇(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(190mg,5.0mmol)。将反应在室温搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外的20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用乙腈和水研磨，以给出作为白色固体的产物(183mg,收率50％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.78(br.s,1h),9.02(s,1h),8.22(s,1h),7.90(s,1h),7.62(d,j＝0.9hz,2h),6.50(d,j＝8.1hz,1h),4.95(s,2h),4.35-4.25(m,1h),1.78-1.62(m,1h),1.62-1.50(m,1h),1.21(d,j＝7.4hz,3h),0.88(t,j＝7.4hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.5％和在254nm处98.2％。ms：m/z＝367.2(m+h)
+
。
[0941]
实施例49：5-((4-(苄基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0942][0943]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0944][0945]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(820mg,2.0mmol)和苄胺(642mg,6.0mmol)在乙醇(10ml)中的溶液添加三乙胺(684mg,6.0mmol)。将反应在80℃搅拌过夜，并且然后将反应冷却至室温，倒入水中并且过滤以收集固体，将该固体干燥以给出作为白色固体的5-((4-(苄基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-溴苯甲酸甲酯(950mg,收率99％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.92(br.s,1h),8.35-8.14(m,2h),7.97-7.79(m,1h),7.68-7.57(m,1h),7.57-7.38(m,1h),7.36-7.15(m,5h),4.69(d,j＝5.7hz,2h),3.78(s,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该获得的中间体(950mg,2.0mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(588mg,6.0mmol)、(bpin)2(762mg,3.0mmol)和pd(dppf)cl2(653mg,0.8mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩以给出残余物，该残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为浅黄色固体的5-((4-(苄基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(900mg,收率86％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.39(s,1h),8.22(s,1h),7.79-7.52(m,2h),7.48-7.20(m,7h),5.53(s,1h),4.80(d,j＝5.2hz,2h),3.79(s,3h),1.42(s,12h)ppm。在室温，向该硼中间体(900mg,1.7mmol)在甲醇(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(323mg,8.5mmol)。将反应在室温搅拌持续30min，并且然后添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外的20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用乙腈和水研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(苄基氨
基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(269mg,收率40％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.79(br.s,1h),8.97(s,1h),8.27(s,1h),7.85(t,j＝5.6hz,1h),7.69(s,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.38-7.27(m,4h),7.27-7.20(m,1h),4.79(s,2h),4.71(d,j＝5.8hz,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.7％和在254nm处97.9％。ms：m/z＝401.1(m+h)
+
。
[0946]
实施例50：5-((4-(环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0947][0948]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0949][0950]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.3mmol)和环戊胺(587mg,6.9mmol)在乙醇(10ml)中的溶液添加三乙胺(698mg,6.9mmol)。将反应混合物在80℃搅拌持续3小时，冷却至室温，倒入水中并且过滤。将固体干燥，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.1g,收率100％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.22(s,1h),8.17(s,1h),7.59(s,2h),7.55(s,1h),5.16(d,1h),4.50-4.43(m,1h),3.94(s,3h),2.20-2.05(m,2h),1.80-1.60(m,4h),1.60-1.45(m,2h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该获得的中间体(1.1g,2.4mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(706mg,7.2mmol)、(bpin)2(914mg,3.6mmol)和pd(dppf)cl2(734mg,0.9mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的产物(650mg,收率54％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.34(br.s,1h),8.15(s,1h),7.89(br.s,1h),7.78-7.60(m,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),5.16(d,j＝5.7hz,1h),4.59-4.45(m,1h),3.91(s,3h),2.24-2.05(m,2h),1.83-1.60(m,4h),1.60-1.36(m,14h)ppm。在室温，向该硼中间体(650mg,1.3mmol)在甲醇(10ml)中的溶液按份添加nabh4(247mg,6.5mmol)。将反应在室温搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用乙腈和水研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(253mg,收率51％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.79(s,1h),8.99(s,1h),8.21(s,1h),7.96(s,1h),7.60(s,2h),6.57(d,j＝6.9hz,1h),4.93(s,2h),4.61-4.40(m,1h),
2.05-1.90(m,2h),1.80-1.50(m,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.4％和在254nm处97.1％。ms：m/z＝379.2(m+h)
+
。
[0951]
实施例51：5-((4-(戊-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0952][0953]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0954][0955]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.0g,5mmol)和戊-3-胺(880mg,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(1.01g,10.0mmol)。将反应回流持续3小时，并且然后将反应冷却至室温。在旋转蒸发之后，将残余物用水研磨并且在空气中干燥，以给出作为白色固体的产物(1.8g,收率78％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝0.5hz,1h),8.06(d,j＝2.5hz,1h),8.00-7.85(br.s,1h),7.54-7.50(m,2h),4.85(d,j＝8.1hz,1h),4.16-3.99(m,1h),3.86(s,3h),1.71-1.54(m,2h),1.53-1.38(m,2h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该溴中间体(1.8g,3.9mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加乙酸钾(955mg,9.75mol)、(bpin)2(1.18g,4.68mmol)和pd(dppf)cl2(293mg,0.4mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。在蒸发之后，残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至50/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为灰白色固体的5-((4-(戊-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.31g,收率66％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(d,j＝2.0hz,1h),8.11(br.s,1h),8.07(d,j＝0.4hz,1h),7.64(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.83(d,j＝8.3hz,1h),4.27-4.09(m,1h),3.83(s,3h),1.71-1.55(m,2h),1.52-1.39(m,2h),1.35(s,12h),0.86(t,j＝7.4hz,6h)ppm。在30℃，向该硼中间体(1.1g,2mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(370mg,10mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟并且用饱和的nahco3中和。将其过滤以收集固体，将该固体用乙腈研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(戊-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(328mg,收率45％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.77(s,1h),8.99(s,1h),8.21(s,1h),7.88(s,1h),7.66-7.60(m,2h),6.42(d,j＝8.4hz,1h),4.94(s,2h),4.29-4.05(m,1h),1.64-1.59(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.48％和在254nm处
0.05(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.21％和在254nm处98.29％。ms：m/z＝379.1(m+h)
+
。
[0961]
实施例53：5-((4-(己-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0962][0963]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0964][0965]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.0g,5mmol)和己-3-胺(1.1g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(1.01g,10.0mmol)。将反应回流持续3小时，并且然后将反应冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物用水研磨并且在空气中干燥，以给出作为白色固体的产物(2.3g,收率91％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.09(d,j＝0.7hz,1h),8.06(d,j＝2.6hz,1h),7.68
–
7.61(m,1h),7.54-7.49(m,2h),4.83(d,j＝8.3hz,1h),4.21-4.16(m,1h),3.86(s,3h),1.60-1.31(m,6h),0.88-0.83(m,6h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.1g,2.3mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加乙酸钾(474mg,4.8mol)、(bpin)2(701mg,2.76mmol)和pd(dppf)cl2(457mg,0.6mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至50/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(己-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.62g,收率45％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(d,j＝2.0hz,1h),8.09(s,1h),7.96-7.85(m,1h),7.66(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.80(d,j＝8.5hz,1h),4.34-4.17(m,1h),3.83(s,3h),1.65-1.30(m,6h),1.35(s,12h),0.90-0.82(m,6h)ppm。在30℃，向该硼中间体(620mg,1.1mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(266mg,7mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且然后添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用乙腈研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(己-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(154mg,收率58％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.32(s,1h),9.00(br.s,1h),8.32(s,1h),7.78(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),4.96(s,2h),4.30-4.20(m,1h),1.73-1.45(m,4h),1.40-1.20(m,2h),0.85(t,j＝7.1hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处95.97％和在254nm处96.79％。ms：m/z＝395.1(m+h)
+
。
[0966]
实施例54：5-((5-甲基-4-(戊-3-基氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0967][0968]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0969][0970]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)和戊-3-醇(0.88g,10mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液按份添加nah(0.6g,20.0mmol)。将反应在60℃搅拌过夜，并且然后反应通过水来猝灭。如实施例41中所描述的正常后处理给出残余物，该残余物通过柱色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-5-甲基-4-(戊-3-基氧基)嘧啶(1.0g,收率44％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.01(s,1h),5.13(五重峰,j＝5.9hz,1h),2.03(s,3h),1.68-1.61(m,4h),0.85(t,j＝7.5hz,6h)ppm。向该中间体(1.0g,4.6mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.05g,4.6mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将反应回流持续3小时。反应通过tlc来监测，然后将反应冷却至室温并且用水稀释。如实施例41中所描述的正常后处理给出残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚(1:5,v/v)研磨，以给出作为白色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-(戊-3-基氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.16(br.s,1h),8.28(s,1h),8.14(s,1h),7.67(s,2h),5.23-5.04(m,1h),3.86(s,3h),2.01(s,3h),1.73-1.66(m,4h),0.88(t,j＝7.3hz,6h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该溴中间体(600mg,1.4mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的溶液添加乙酸钾(412mg,4.2mol)、(bpin)2(533mg,2.1mmol)和pd(dppf)cl2(457mg,0.6mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的硅胶柱色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((5-甲基-4-(戊-3-基氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.8g)。ms：m/z＝456.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(800mg)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且用乙酸乙酯萃取。如实施例41中所描述的正常后处理给出残余物，该残余物通过制备型hplc来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((5-甲基-4-(戊-3-基氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(89.4mg,收率20％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.78(s,1h),8.94(br.s,1h),8.09(s,1h),7.82(s,1h),7.63-7.55(m,2h),5.09(五重峰,j＝6.0hz,1h),4.95(s,2h),2.00(s,3h),1.75-1.67(m,4h),0.91(t,j＝7.4hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.59％和在254nm处
99.63％。ms：m/z＝328.2(m+h)
+
。
[0971]
实施例55：5-((4-(环己基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0972][0973]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0974][0975]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)和环己醇(1.0g,10mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液按份添加nah(0.6g,20.0mmol)。将反应在60℃搅拌过夜，并且然后用水猝灭。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，该残余物通过柱色谱法来纯化，以给出作为无色油的2-氯-4-(环己基氧基)-5-甲基-嘧啶(1.5g,收率68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(s,1h),5.16
–
5.10(m,1h),2.02(s,3h),1.93-1.81(m,2h),1.76-1.63(m,2h),1.57-1.45(m,3h),1.45-1.34(m,2h),0.85-0.73(m,1h)ppm。向该中间体(1.0g,4.4mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.05g,4.6mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将反应混合物回流持续3小时。如实施例41中所描述的正常后处理产生残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚(1:5,v/v)研磨，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环己基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.8g,收率44％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.29(s,1h),8.19(s,1h),8.15(s,1h),7.68(s,2h),5.20-5.02(m,1h),3.87(s,3h),2.01(s,3h),1.97-1.87(m,2h),1.77-1.64(m,2h),1.62-1.47(m,3h),1.45-1.28(m,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该溴中间体(600mg,1.4mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的溶液添加乙酸钾(412mg,4.2mol)、(bpin)2(533mg,2.1mmol)和pd(dppf)cl2(457mg,0.6mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(环己基氧基)-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.6g)。ms：m/z＝468.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(600mg)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将该固体用二氯甲烷研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(环己基氧基)-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(255mg,收率53％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.57(s,1h),8.94(br.s,1h),8.07(s,1h),7.91(s,1h),7.58(s,2h),5.20-5.00(m,1h),4.94(s,2h),1.99(s,3h),2.10
–
1.90(m,2h),1.85-1.70(m,2h),1.64
–
1.25(m,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.81％和在254nm处97.45％。ms：m/z＝340.2(m+h)
+
。
[0976]
实施例56：5-((4-(环己基硫代)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0977][0978]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0979][0980]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)和环己硫醇(1.16g,10mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液按份添加nah(0.6g,20.0mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，该残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从100:1至5:1)来纯化，以给出作为油的2-氯-4-(环己基硫代)-5-甲基嘧啶(1.4g,收率58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.01(s,1h),4.08-3.92(m,1h),2.13(s,3h),1.81-1.76(m,2h),1.68-1.62(m,1h),1.57-1.45(m,6h),1.37-1.32(m,1h).ppm。向该中间体(1.0g,4.1mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.05g,4.6mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将反应回流持续3小时。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚(1:5,v/v)研磨，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环己基硫代)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.9g,收率47％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.74(s,1h),8.15(d,j＝2.7hz,1h),8.07(s,1h),7.84(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),4.02-3.91(m,1h),3.87(s,3h),2.02(s,3h),2.06-1.97(m,2h),1.74-1.66(m,2h),1.64-1.55(m,1h),1.54-1.29(m,5h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该溴中间体(600mg,1.4mmol)在1,4-二氧六环(10ml)中的溶液添加乙酸钾(412mg,4.2mol)、(bpin)2(533mg,2.1mmol)和pd(dppf)cl2(457mg,0.6mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(环己基硫代)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.61g)。ms：m/z＝484.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(600mg,粗品)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应混合物在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。该固体通过制备型hplc来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((4-(环己基硫代)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(66mg,收率53％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.64(s,1h),8.89
(br.s,1h),8.05(s,1h),7.78(s,1h),7.73-7.67(m,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),4.96(s,2h),4.02-3.97(m,1h),2.11-2.04(m,2h),2.02(s,3h),1.80-1.70(m,2h),1.70-1.60(m,1h),1.56-1.38(m,4h),1.37-1.20(m,1h).ppm。hplc纯度：在210nm处99.75％和在254nm处98.72％。ms：m/z＝356.2(m+h)
+
。
[0981]
实施例57：5-((5-甲基-4-(戊-3-基硫代)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0982][0983]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0984][0985]
在0℃，向戊-3-醇(5.7g,60mmol)在无水吡啶(40ml)中的溶液缓慢地添加对甲苯磺酰氯(13.6g；66mmol)。将溶液加温至室温并且将混合物搅拌过夜。添加己烷(30ml)并且将溶液过滤。将固体用己烷(30ml)洗涤。将合并的有机层用含水盐酸(5n,2
×
30ml)洗涤。在经无水硫酸钠干燥并且过滤之后，通过旋转蒸发去除溶剂，以给出作为白色固体的戊-3-基4-甲基苯磺酸酯(11.7g,收率86％)。将硫代乙酸钾(5.71g,50mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中。添加戊-3-基4-甲基苯磺酸酯(11.4g,50mmol)并且将溶液在80℃搅拌持续2小时。然后添加饱和的含水氯化钠溶液(100ml)。将水溶液用二乙醚(3
×
100ml)萃取，并且将合并的有机层用饱和的含水氯化钠溶液(5
×
50ml)洗涤。在经无水硫酸钠干燥并且过滤之后，通过旋转蒸发去除溶剂，以给出作为红色油的s-(戊-3-基)硫代乙酸酯(5.6g,收率72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.38-3.31(m,1h),2.25(s,3h),1.64-1.45(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)ppm。将该酯中间体(5.6g,38mmol)溶解在无水二乙醚(15ml)中，并且通过在0℃缓慢地添加氢化铝锂(2.81g,76mmol)在无水二乙醚(20ml)中的悬浮液来还原。将溶液在室温搅拌持续2小时。在0℃缓慢地添加饱和的含水氯化铵溶液(20ml)，并且然后添加na2so4。将混合物搅拌持续10分钟，并且然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用二乙醚(3
×
20ml)洗涤，并且将滤液在低温下在真空中浓缩以去除溶剂并且以给出作为无色油的残余物戊烷-3-硫醇(2.78g,收率71％)，其在没有进一步纯化的情况下被用于下一个步骤。在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(4.0g,25.0mmol)和戊烷-3-硫醇(2.78g,25mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液按份添加nah(2.0g,50.0mmol)。将反应在60℃搅拌过夜，并且然后反应通过水来猝灭。如实施例41中所描述的正常后处理给出残余物，该残余物通过柱色谱法来纯
3-胺(1.7g,20.0mmol)和三乙胺(2.0g,20mmol)。将反应在40℃搅拌持续3小时，并且然后将反应倒入水中并且过滤以收集固体。将该固体干燥以给出作为白色固体的2-氯-5-氟-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(1.3g,收率60％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(d,j＝2.9hz,1h),4.82(d,j＝6.0hz,1h),4.10-3.95(m,1h),1.72-1.52(m,2h),1.52-1.33(m,2h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)ppm。向该中间体(1.3g,6.0mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.4g,6.0mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使反应混合物经受微波辐照(90℃,30分钟)，冷却至室温并且倒入水中。通过过滤收集固体并且干燥，以给出作为棕色固体的2-溴-5-((5-氟-4-(戊-3-基氨基)-嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率41％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.71(s,1h),8.73(s,1h),8.27(d,j＝2.5hz,1h),8.19(d,j＝5.3hz,1h),7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.56(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),4.05-3.92(m,1h),3.86(s,3h),1.68-1.50(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.0g,2.4mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(705mg,7.2mmol)、(bpin)2(914mg,3.6mmol)和pd(dppf)cl2(734mg,0.9mmol)。将混合物回流过夜，并且然后将固体过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至10/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的粗制产物(500mg,收率45％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.36(s,1h),8.45(d,j＝1.9hz,1h),7.89(d,j＝3.9hz,1h),7.76(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.22(d,j＝8.7hz,1h),4.11-3.99(m,1h),3.81(s,3h),1.72-1.44(m,4h),1.33(s,12h),0.88(t,j＝7.3hz,6h)ppm。在室温，向该硼中间体(500mg,1.1mmol)在甲醇(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(418mg,11.0mmol)。将其搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(5ml)。将混合物搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤。将所获得的固体用乙腈和h2o研磨，以给出作为白色固体的产物5-((5-氟-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(95.0mg,收率26％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.21(s,1h),8.91(s,1h),8.00-7.75(m,2h),7.56(s,2h),7.19(d,j＝8.1hz,1h),4.91(s,2h),4.05-3.85(m,1h),1.70-1.50(m,4h),0.88(t,j＝7.1hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.05％和在254nm处96.78％。ms：m/z＝331.2(m+h)
+
。
[0991]
实施例59：5-((4-(环己基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0992][0993]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0994][0995]
在室温，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.7g,10.0mmol)在乙醇(20ml)中的溶液添加环己
胺(2.0g,20.0mmol)和三乙胺(2.0g,20mmol)。将反应混合物在40℃搅拌持续3小时，倒入水中并且过滤。将所获得的固体干燥以提供作为白色固体的2-氯-n-环己基-5-氟嘧啶-4-胺(1.6g,收率70％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝2.9hz,1h),4.97(br.s,1h),4.02-3.85(m,1h),2.04-1.89(m,2h),1.75-1.65(m,2h),1.65-1.51(m,1h),1.46-1.28(m,2h),1.28-1.04(m,3h)ppm。向该中间体(1.6g,7.0mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(1.6g,7.0mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使混合物经受微波辐照(90℃,30min)，冷却至室温并且倒入水中。将过滤之后的固体干燥，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环己基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.4g,收率48％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.45(s,1h),8.25(d,j＝2.7hz,1h),7.90(d,j＝3.9hz,1h),7.73(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),7.56(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),3.95-3.80(m,1h),3.86(s,3h),1.93-1.83(m,2h),1.83-1.67(m,2h),1.68-1.57(m,1h),1.41-1.20(m,4h),1.20-1.10(m,1h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.4g,3.3mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(970mg,9.9mmol)、(bpin)2(1.1g,4.4mmol)和pd(dppf)cl2(1.0g,1.3mmol)。将混合物回流过夜，冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至10/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的5-((4-(环己基-氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g,收率65％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.37(s,1h),8.29(d,j＝2.0hz,1h),7.89(d,j＝3.8hz,1h),7.83(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),4.00-3.90(br.s,1h),3.81(s,3h),1.95-1.82(m,2h),1.82-1.70(m,2h),1.70-1.59(m,1h),1.41-1.22(m,16h),1.22-1.11(m,1h)ppm。在室温，向该硼中间体(1.0g,2.1mmol)在甲醇(10ml)中的溶液以小份添加nabh4(798mg,21.0mmol)。将反应混合物搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(5ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以给出固体。将该固体用乙腈和h2o研磨，以产生作为白色固体的产物5-((4-(环己基氨基)-5-氟-嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(195.0mg,收率27％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.29(s,1h),8.91(s,1h),7.93(s,1h),7.88(d,j＝4.8hz,1h),7.60-7.50(m,2h),7.34(d,j＝7.3hz,1h),4.92(s,2h),4.00-3.80(m,1h),2.00-1.86(m,2h),1.86-1.75(m,2h),1.70-1.60(m,1h),1.40-1.05(m,5h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.92％和在254nm处98.60％。ms：m/z＝343.2(m+h)
+
。
[0996]
实施例60：5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[0997][0998]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[0999][1000]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液添加苯胺(1.9g,20mmol)和三乙胺(2.0g,20.0mmol)。将反应混合物回流持续1天并且浓缩以提供残余物，该残余物通过硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-5-甲基-n-苯基嘧啶-4-胺(1.5g,收率54％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.01(s,1h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.39(t,j＝7.8hz,2h),7.16(t,j＝7.3hz,1h),6.53(s,1h),2.19(s,3h)ppm。向该中间体(1.5g,6.8mmol)在乙醇(6ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.6g,6.8mmol)和hcl(1.5n,4ml)。使混合物经受微波辐照(90℃,30分钟)，冷却至室温并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤并且浓缩。所获得的残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-(苯基氨基)-嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.5g,收率89％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ11.10(s,1h),10.03(s,1h),8.00(s,1h),7.78(d,j＝2.1hz,1h),7.59-7.43(m,4h),7.38(t,j＝7.6hz,2h),7.34-7.23(m,1h),3.79(s,4h),2.18(s,3h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.2g,2.9mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液添加乙酸钾(853mg,8.7mmol)、(bpin)2(1.1g,4.5mmol)和pd(dppf)cl2(898mg,1.1mmol)。将混合物回流过夜，冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黑色固体的5-((5-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g)。ms：m/z＝461.2(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(1.0g)在甲醇(20ml)中的溶液以小份添加nabh4(570mg,15.0mmol)。将混合物在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并且在减压下浓缩。残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化以提供固体，将该固体用乙腈和水研磨，以产生作为白色固体的产物(90mg,收率9％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.23(s,1h),8.88(s,1h),8.37(s,1h),7.93(s,1h),7.90(s,1h),7.66(d,j＝7.6hz,2h),7.53-7.41(m,2h),7.37(t,j＝7.9hz,2h),7.13(t,j＝7.3hz,1h),4.81(s,2h),2.13(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处95.03％和在254nm处96.33％。ms：m/z＝333.2(m+h)
+
。
[1001]
实施例61：3-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯
[1002][1003]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1004][1005]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(3.2g,20.0mmol)在叔丁醇(18ml)中的溶液添加3-氨基苯甲酸乙酯(5.0g,30.0mmol)和二异丙基乙胺(12ml)。使混合物经受微波辐照(130℃,4小时)，冷却至室温并且浓缩。残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(20/1至5/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的3-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(2.0g,收率34％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ8.13-8.05(m,3h),7.82(d,j＝7.7hz,1h),7.48(t,j＝7.9hz,1h),6.65(s,1h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),2.22(s,3h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)ppm。向该氯中间体(1g,3.4mmol)在乙醇(20ml)中的溶液添加5-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(944mg,5.1mmol)。将混合物在30℃搅拌持续3天，通过6n hcl来猝灭并且倒入水中。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，该残余物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至10/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出粗制产物。将该粗制产物用乙腈和h2o研磨，以产生作为白色固体的产物3-((2-((1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸乙酯(85.5mg,收率6％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.29(s,1h),8.87(s,1h),8.63(s,1h),8.14(d,j＝2.0hz,1h),8.13-8.06(m,1h),7.97(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.51(t,j＝7.9hz,1h),7.46(s,2h),4.75(s,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),2.14(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处95.65％和在254nm处96.51％。ms：m/z＝405.2(m+h)
+
。
[1006]
实施例62：5-((5-氟-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1007][1008]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1009][1010]
在室温，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.6g,10.0mmol)和丙-1-胺(0.6g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(2.8ml,20.0mmol)。将混合物在50℃搅拌持续2小时并且在真空中浓缩。其通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,v/v)来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-5-氟-n-丙基嘧啶-4-胺(1.4g,收率74％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.20(br.s,1h),8.05(d,j＝3.5hz,1h),3.33-3.27(m,2h),1.59-1.52(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)
ppm。向该中间体(1.0g,5mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.15g,5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将其回流持续3小时并且冷却至室温。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚＝1:5研磨，以给出作为白色固体的2-溴-5-((5-氟-4-(丙基氨基)-嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.15g,60％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.44(s,1h),8.41(d,j＝2.7hz,1h),7.90(d,j＝3.8hz,1h),7.69(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),7.62-7.51(m,2h),3.85(s,3h),3.38-3.35(m,2h),1.66-1.50(m,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.15g,3mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加乙酸钾(412mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和pd(dppf)cl2(937mg,1.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并且然后过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((5-氟-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.8g)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.69(s,1h),9.10(s,1h),8.39(d,j＝2.1hz,1h),8.23(d,j＝5.3hz,1h),7.74(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),3.88(s,3h),3.51-3.46(m,2h),1.73-1.62(m,2h),1.36(s,12h),0.95(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在30℃，向该硼中间体(800mg)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将混合物在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤。将滤饼用甲醇和水(v/v＝5:1)研磨，以给出作为白色固体的产物5-((5-氟-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(85.1mg,收率28％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.81(s,1h),9.14(s,1h),8.22(d,j＝5.3hz,1h),7.76-7.73(m,2h),7.53(dd,j＝8.1,1.4hz,1h),4.97(s,2h),3.43-3.37(m,2h),1.66-1.60(m,2h),0.92(t,j＝7.4hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.39％和在254nm处97.00％。ms：m/z＝303.2(m+h)
+
。
[1011]
实施例63：5-((4-(仲丁基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1012][1013]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1014][1015]
在室温，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.6g,10.0mmol)和丁-2-胺(0.73g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(2.8ml,20.0mmol)。将混合物在50℃搅拌持续2小时并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,v/v)来纯化，以给出作为白色
固体的n-(仲丁基)-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1.8g,收率88％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.04(d,j＝3.6hz,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),4.06-3.97(m,1h),1.58-1.51(m,2h),1.15(d,j＝8.0hz,3h),0.86(t,j＝7.4hz,3h)ppm。向该中间体(1.02g,5mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.15g,5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将反应回流持续3小时。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚＝1:5研磨，以给出作为白色固体的产物(1.6g,80％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.92(s,1h),8.34(d,j＝2.0hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.95(br.s,1h),7.65-7.59(m,2h),4.14-4.04(m,1h),3.86(s,3h),1.66-1.51(m,2h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),0.88(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.15g,3mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加乙酸钾(412mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和pd(dppf)cl2(937mg,1.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(仲丁基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯甲酸甲酯(0.7g,收率52％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.37(s,1h),8.44(d,j＝2.0hz,1h),7.89(d,j＝3.9hz,1h),7.77(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.29(d,j＝8.3hz,1h),4.18-4.14(m,1h),3.81(s,3h),1.66-1.51(m,2h),1.30(s,12h),1.20(d,j＝6.6hz,3h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)ppm。在30℃，向该硼中间体(700mg,1.7mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应混合物在30℃搅拌持续30分钟，并且然后添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤。滤饼通过用甲醇和水(v/v＝5:1)研磨来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((4-(仲丁基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(167mg,收率％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.24(s,1h),8.98(s,1h),7.92(d,j＝3.6hz,1h),7.88(d,j＝3.6hz,1h),7.60-7.55(m,2h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),4.91(s,2h),4.10-4.07(m,1h),1.66-1.61(m,1h),1.55-1.50(m,1h),1.19(d,j＝6.4hz,3h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.82％和在254nm处98.71％。ms：m/z＝317.2(m+h)
+
。
[1016]
实施例64：5-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1017][1018]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1019][1020]
在室温，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.6g,10.0mmol)和苄胺(0.73g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(2.8ml,20.0mmol)。将混合物在50℃搅拌持续2小时并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1,v/v)来纯化，以给出作为白色固体的n-苄基-2-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1.6g,收率68％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.75(t,j＝5.7hz,1h),8.11(d,j＝3.4hz,1h),7.41-7.20(m,5h),4.57(d,j＝6.1hz,2h)ppm。向该中间体(1.19g,5mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.15g,5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将反应混合物回流持续3小时并且冷却至室温。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚＝1:5研磨，以给出作为白色固体的5-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-溴苯甲酸甲酯(1.25g,58％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.47(s,1h),8.30(d,j＝2.7hz,1h),8.21(t,j＝6.1hz,1h),7.96(d,j＝3.7hz,1h),7.66(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.40-7.26(m,4h),7.27-7.18(m,1h),4.64(d,j＝6.1hz,2h),3.77(s,3h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.25g,3mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加乙酸钾(882mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和pd(dppf)cl2(937mg,1.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.62g,收率49％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.46(s,1h),8.42(d,j＝2.1hz,1h),8.19(t,j＝6.1hz,1h),8.01(d,j＝3.7hz,1h),7.82(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.42(d,j＝7.2hz,2h),7.40-7.32(m,3h),7.28(t,j＝7.2hz,1h),4.71(d,j＝6.1hz,2h),3.80(s,3h),1.34(s,12h)ppm。在30℃，向该硼中间体(620mg,1.3mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。滤饼通过用甲醇和水(v/v＝5:1)研磨来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((4-(苄基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(172mg,收率37％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.27(s,1h),8.89(s,1h),8.13(t,j＝6.0hz,1h),7.95(d,j＝3.7hz,1h),7.79(s,1h),7.52-7.40(m,2h),7.39-7.29(m,4h),7.28-7.20(m,1h),4.82(s,2h),4.64(d,j＝6.1hz,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.96％和在254nm处99.07％。ms：m/z＝351.1(m+h)
+
。
[1021]
实施例65：5-((4-(环戊基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1022][1023]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1024][1025]
在室温，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.6g,10.0mmol)和环戊胺(0.73g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(2.8ml,20.0mmol)。将反应混合物在50℃搅拌持续2小时并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-n-环戊基-5-氟嘧啶-4-胺(1.41g,收率68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(d,j＝2.9hz,1h),5.18(s,1h),4.50-4.35(m,1h),2.19-2.05(m,2h),1.80-1.59(m,4h),1.55-1.40(m,2h)ppm。向该中间体(1.41g,5mmol)在乙醇(8ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.15g,5mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将反应混合物回流持续3小时并且冷却至室温。如实施例41中所描述的正常后处理产生残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚(1:5,v/v)研磨，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(环戊基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-苯甲酸甲酯(1.55g,58％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.13(s,1h),8.32(br.s,1h),8.31(d,j＝2.5hz,1h),8.15-7.96(m,1h),7.74-7.53(m,2h),4.40-4.25(m,1h),1.99-1.89(m,2h),1.76-1.67(m,2h),1.67-1.52(m,4h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.23g,3mmol)在1,4-二氧六环(20ml)中的溶液添加乙酸钾(882mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和pd(dppf)cl2(937mg,1.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并且过滤。将滤液浓缩并且残余物通过用石油醚/乙酸乙酯(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-(环戊基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.43g,收率31％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),8.44(d,j＝2.0hz,1h),7.89(d,j＝3.8hz,1h),7.77(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.39(dd,j＝35.7,7.6hz,2h),4.42-4.36(m,1h),3.80(s,3h),2.03-1.94(m,2h),1.74-1.67(m,2h),1.62-1.52(m,4h),1.29(s,12h)ppm。在30℃，向该硼中间体(620mg,1.3mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将反应在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用甲醇和水(v/v＝5:1)研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-(环戊基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(96mg,收率27％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.27(s,1h),8.91(s,1h),7.98(s,1h),7.89(d,j＝3.8hz,1h),7.55(s,2h),7.42(d,j＝7.0hz,1h),4.91(s,2h),4.42-4.26(m,1h),2.09-1.90(m,2h),1.82-1.65(m,2h),1.67-1.46(m,4h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.11％和在254nm处95.72％。ms：
m/z＝329.1(m+h)
+
。
[1026]
实施例66：5-((5-氯-4-(甲基硫代)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1027][1028]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1029][1030]
在0℃在n2下，向2,4,5-三氯嘧啶(80g,436.15mmol,1当量)在四氢呋喃(800ml)和h2o(800ml)中的混合物添加nasch3(36.68g,523.38mmol,33.35ml,1.2当量)。将混合物在25℃搅拌持续12小时。反应混合物被添加h2o(100ml)并且用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出残余物。残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1,v/v)来纯化，以给出作为白色固体的2,5-二氯-4-(甲基硫代)嘧啶(72g,369.10mmol,84.63％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ8.22(s,1h),2.60(s,3h)ppm。在25℃在n2下，向5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(5g,21.73mmol,1当量)和2,5-二氯-4-(甲基硫代)-嘧啶(5.09g,26.08mmol,1.2当量)在1,4-二氧六环(100ml)中的混合物添加对甲苯磺酸(7.49g,43.47mmol,2当量)。将混合物加热至80℃并且搅拌持续12小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼通过乙酸乙酯(20ml
×
3)洗涤，以给出作为白色固体的2-溴-5-((5-氯-4-(甲基硫代)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(4g,10.29mmol,47.35％收率)。1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ10.11(s,1h),8.39(s,1h),8.29(d,j＝3.2hz,1h),7.75-7.60(m,2h),3.83(s,3h),2.57(s,3h)ppm。在25℃在n2下，向该溴中间体(2g,5.15mmol,1当量)和2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(2.91g,12.86mmol,2.5当量)在1,4-二氧六环(40ml)中的混合物添加乙酸钾(1.26g,12.86mmol,2.5当量)和pd(pph3)2cl2(722.36mg,1.03mmol,0.2当量)。将混合物加热至120℃并且搅拌持续3小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，以给出残余物。残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1,v/v)来纯化，以给出作为黄色固体的5-((5-氯-4-(甲基硫代)嘧啶-2-基)氨基)-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)苯甲酸甲酯(1.8g,4.27mmol,82.95％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ8.39(s,1h),8.05(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.33(s,1h),3.93(s,3h),3.66(s,4h),2.60(s,3h),1.12(s,6h)ppm。在0℃在n2下，向该硼中间体(500mg,1.15mmol,1当量)在四氢呋喃(10ml)和甲醇(1ml)中的混合物添加nabh4(108mg,2.87mmol,2.5当量)。将混合物在25℃搅拌持续1小时。用2n hcl将反应混合物调节至ph 5，并且用乙酸乙酯
四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(0.7g,收率31％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(d,j＝2.1hz,1h),7.66(d,j＝3.4hz,1h),7.59(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),7.22(br.s,1h),5.08-5.02(m,1h),3.78(s,3h),3.54-3.49(m,2h),1.45(q,j＝6.9hz,2h),1.30(s,12h),0.68-0.62(m,1h),0.39-0.37(m,2h),0.01至-0.02(m,2h)ppm。在30℃，向该硼中间体(700mg,1.7mmol)在甲醇(15ml)中的溶液以小份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将其在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将混合物搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。将滤饼用甲醇和水(v/v＝5:1)研磨，以给出作为白色固体的产物5-((4-((2-环丙基乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]-氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(167mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.24(s,1h),8.90(s,1h),7.91-7.87(m,2h),7.61-7.50(m,3h),4.91(s,2h),3.47-3.44(m,2h),1.53-1.47(m,2h),0.80-0.65(m,1h),0.45-0.40(m,2h),0.09至0.05(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.41％和在254nm处96.31％。ms：m/z＝329.2(m+h)
+
。
[1036]
实施例68：5-((5-甲基-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1037][1038]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1039][1040]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)和1-苯基乙-1-胺(1.21g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(2.8ml,20.0mmol)。将混合物在50℃搅拌持续2小时并且在真空中浓缩。将残余物用水洗涤并且用石油醚/乙酸乙酯(10:1,v/v)研磨，以给出作为白色固体的2-氯-5-甲基-n-(1-苯乙基)嘧啶-4-胺(1.8g,收率75％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.74(s,1h),7.34-7.26(m,4h),7.25-7.20(m,1h),5.41-5.34(m,1h),4.82(d,j＝6.9hz,1h),1.92(s,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h)ppm。向该中间体(1.8g,7.2mmol)在乙醇(20ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.67g,7.2mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将混合物回流持续3小时并且冷却至室温。如实施例41中所描述的正常后处理产生残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚＝1:5研磨，以给出作为灰白色固体的2-溴-5-((5-甲基-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-苯甲酸甲酯(2.4g,75％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.76(s,1h),8.12(d,j＝2.7hz,1h),7.46(d,j＝8.7hz,1h),7.36(s,1h),7.30-7.20(m,6h),6.05(d,j＝7.3hz,1h),5.37-5.30(m,1h),3.78(s,3h),2.03(s,
3h),1.62(d,j＝6.9hz,3h)ppm。在室温在n2下，向该溴中间体(1.23g,3mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加乙酸钾(882mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和pd(dppf)cl2(937mg,1.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并且然后过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过用二氯甲烷和甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为棕色固体的5-((5-甲基-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g,粗品)。lcms：m/z＝489.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(1.1g,粗品)在甲醇(15ml)中的溶液按份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将其在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。滤饼通过用二氯甲烷和甲醇(100:1至40:1,v/v)洗脱的柱色谱法来纯化，以给出作为白色固体的产物5-((5-甲基-4-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(60mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.01(s,1h),8.85(s,1h),7.76(s,1h),7.71(s,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.46-7.39(m,3h),7.32(t,j＝7.7hz,2h),7.19(t,j＝7.3hz,1h),6.90(d,j＝7.9hz,1h),5.45-5.34(m,1h),4.94(d,j＝14.2hz,1h),4.84(d,j＝14.2hz,1h),2.04(s,3h),1.53(d,j＝7.1hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.78％和在254nm处97.00％。ms：m/z＝361.2(m+h)
+
。
[1041]
实施例69：5-((4-((3-氯苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1042][1043]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1044][1045]
在室温，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.6g,10.0mmol)和(3-氯苯基)-甲胺(1.21g,10mmol)在乙醇(15ml)中的溶液添加三乙胺(2.8ml,20.0mmol)。将反应混合物加热至50℃持续2小时并且在真空中浓缩。将残余物用水洗涤并且用石油醚/乙酸乙酯(10:1,v/v)研磨，以给出作为白色固体的2-氯-n-(3-氯苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺(1.9g,收率75％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝0.8hz,1h),7.24-7.15(m,4h),5.07(br.s,1h),4.62(d,j＝5.7hz,2h),1.95(d,j＝0.7hz,3h)ppm。向该中间体(1.9g,7.2mmol)在乙醇(20ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1.67g,7.2mmol)和hcl(1.5n,4ml)。将其回流持续3小时并且冷却至室温。如实施例41中所描述的正常后处理提供残余物，将该残余物用乙酸乙酯:石油醚(1:5,v/v)研磨，以获取作为灰白色固体的2-溴-5-((4-((3-氯苄基)氨基)-5-甲基嘧
啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.3g,70％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.67(s,1h),8.57(s,1h),8.00(d,j＝2.8hz,1h),7.38-7.25(m,2h),7.22(dd,j＝8.6,2.8hz,1h),7.14-7.02(m,3h),6.99(d,j＝4.6hz,1h),4.53(d,j＝5.4hz,2h),3.60(d,j＝3.5hz,3h),1.91(d,j＝2.4hz,3h)ppm。在室温在氮气气氛下，向该溴中间体(1.3g,3mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加乙酸钾(882mg,9mol)、(bpin)2(1.1g,4.2mmol)和pd(dppf)cl2(937mg,1.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温并且然后过滤。将滤液浓缩，并且残余物通过用二氯甲烷和甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为棕色固体的5-((4-((3-氯苄基)氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.4g)。ms：m/z＝509.3(m+h)
+
。在30℃，向该硼中间体(1.4g,粗品)在甲醇(15ml)中的溶液按份添加nabh4(532mg,14.0mmol)。将混合物在30℃搅拌持续30分钟，并且添加6n hcl(3ml)。将其搅拌持续另外20分钟，用饱和的nahco3中和并且过滤以收集固体。滤饼通过用二氯甲烷和甲醇(100:1至40:1,v/v)洗脱的柱色谱法来纯化，以给出作为灰白色固体的产物5-((4-((3-氯苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(307mg)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.08(s,1h),8.85(s,1h),7.80(s,1h),7.75(s,1h),7.48-7.27(m,7h),4.80(s,2h),4.66(d,j＝5.7hz,2h),2.02(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.46％和在254nm处99.17％。ms：m/z＝381.1(m+h)
+
。
[1046]
实施例70：5-((4-((3-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1047][1048]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1049][1050]
用于上文类似物诸如实施例69的合成的程序适合于制备标题化合物。中间体和最终化合物的收率和分析数据在下文示出。在第1个步骤中，2-氯-n-(3-氟苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺通过用石油醚/乙酸乙酯(10:1,v/v)研磨以75％收率作为白色固体获得。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(s,1h),7.28-7.22(m,1h),7.05(d,j＝7.6hz,1h),6.98-6.90(m,2h),5.02(br.s,1h),4.64(d,j＝5.6hz,2h),1.95(s,3h)ppm。在第2个步骤中，2-溴-5-((4-((3-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-苯甲酸甲酯以70％收率作为灰白色固体获取。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.71(s,1h),8.52(s,1h),8.03(d,j＝2.6hz,1h),7.38-7.30(m,2h),7.24(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.19-7.09(m,1h),6.79-7.84(m,3h),4.58(d,j＝
5.6hz,2h),3.62(s,3h),1.94(s,3h)ppm。在第3个步骤中，5-((4-((3-氟苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯通过使用用二氯甲烷和甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法的纯化来获得。ms：m/z＝493.2(m+h)
+
。在第4个步骤中，最终化合物(150mg,经两个步骤收率14％)通过使用用二氯甲烷和甲醇(100:1至40:1,v/v)洗脱的柱色谱法的纯化作为灰白色固体获得。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.07(s,1h),8.85(s,1h),7.78-7.75(m,2h),7.46-7.35(m,4h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),7.14(d,j＝10.4hz,1h),7.04(td,j＝8.5,2.3hz,1h),4.79(s,2h),4.67(d,j＝6.0hz,2h),2.02(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.14％和在254nm处98.80％。ms：m/z＝365.2(m+h)
+
。
[1051]
实施例71：5-((4-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1052][1053]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1054][1055]
用于上文类似物诸如实施例69的合成的程序适合于制备标题化合物。中间体和最终化合物的收率和分析数据在下文示出。在第1个步骤中，2-氯-n-环丙基-5-甲基嘧啶-4-胺通过用石油醚/乙酸乙酯(20/1至5/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，并且以56％收率作为白色固体获得。ms：m/z＝184.2(m+h)
+
。在第2个步骤中，2-溴-5-((4-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯通过用甲醇和h2o研磨来纯化，并且以68％收率作为白色固体获得。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ11.03(s,1h),8.56(s,1h),8.36(s,1h),7.80-7.75(m,3h),3.82(s,3h),2.95-2.90(m,1h),1.98(s,3h),0.86-0.73(m,4h)ppm。
[1056]
在第3个步骤中，5-((4-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化并且作为黑色固体获得。ms：m/z＝425.3(m+h)
+
。在第4个步骤中，粗制的最终化合物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法来纯化并且进一步用乙腈和水研磨来纯化。以15％收率作为白色固体获得5-((4-(环丙基-氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.13(s,1h),8.84(s,1h),8.21(s,1h),7.68(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),6.81(s,1h),4.91(s,2h),2.89-2.78(m,1h),1.89(s,3h),0.85-0.70(m,2h),
0.67-0.50(m,2h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.34％和在254nm处97.40％。ms：m/z＝297.1(m+h)
+
。
[1057]
实施例72：5-((4-((4-氯苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1058][1059]
标题化合物通过使用下文所示出的方案和程序来制备：
[1060][1061]
用于上文类似物诸如实施例69的合成的程序适合于制备标题化合物。中间体和最终化合物的收率和分析数据在下文示出。在第1个步骤中，粗制产物通过用石油醚/乙酸乙酯(20/1至5/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出以67％收率作为白色固体的2-氯-n-(4-氯苄基)-5-甲基嘧啶-4-胺。ms：m/z＝268.0(m+h)
+
。在第2个步骤中，2-溴-5-((4-((4-氯苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯通过用甲醇和h2o研磨来纯化，并且以58％收率作为白色固体获得。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ10.87(s,1h),9.12(s,1h),8.07(d,j＝2.4hz,1h),7.84(s,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.48(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.38-7.29(m,4h),4.66(d,j＝5.6hz,2h),3.76(s,3h),2.06(s,3h)ppm。在第3个步骤中，粗制产物通过用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1,v/v)洗脱的硅胶色谱法来纯化，以给出作为深色固体的5-((4-((4-氯苄基)氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯。ms：m/z＝509.2(m+h)
+
。在第4个步骤中，最终化合物5-((4-((4-氯苄基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇通过使用用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1)洗脱的硅胶色谱法并且进一步用乙腈和水研磨的纯化以17％收率作为白色固体获得。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.06(s,1h),8.85(s,1h),7.77(s,1h),7.74(s,1h),7.44-7.36(m,7h),4.78(s,2h),4.63(d,j＝5.4hz,2h),2.00(s,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.29％和在254nm处98.76％。ms：m/z＝381.1(m+h)
+
。
[1062]
比较实施例a：5-((4-(环己基氧基)-5-甲基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1063]
[1064]
该物质遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ9.12(s,1h),7.98(s,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.37-7.33(m,2h),4.97(s,2h),4.79-4.74(m,1h),3.46(s,3h),1.94(s,3h),1.86-1.83(m,2h),1.67-1.64(m,2h),1.49-1.38(m,3h),1.24-1.22(m,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处97.57％和在254nm处97.55％。ms：(m+h)
+
:m/z＝354.2。
[1065]
比较实施例b：5-((4-(环戊基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1066][1067]
该物质遵循一般合成方案a来制备。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.59(br,1h),9.41(br,1h),8.05(d,j＝7.2hz,1h),7.87(d,j＝7.2hz,1h),7.50(d,j＝1.6hz,1h),7.46(s,1h),7.40(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),5.02(s,2h),4.33-4.32(m,1h),3.48(s,3h),1.99(s,3h),1.91-1.90(m,2h),1.72-1.53(m,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处99.38％和在254nm处99.88％。ms：(m+h)
+
:m/z＝339.2。
[1068]
部分2-3：用于式(ia)的化合物的合成实施例
[1069]
实施例2-3-1：2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲醛
[1070][1071]
在0℃，向化合物2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.0g,22.7mmol)和et3n(3.8ml,27.2mmol)在thf(40ml)中的溶液逐滴添加丙-1-胺(1.34g,22.7mmol)，将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。然后反应通过添加水来猝灭，并且将水相通过etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.1g,收率56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h),8.41(s,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),3.55
–
3.46(m,2h),1.69
–
1.64(m,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[1072]
在0℃，向2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.6g,10.7mmol)在干燥的thf(100ml)中的溶液按份添加lah(488mg,12.8mmol)，然后将反应混合物加温至rt并且保持搅拌持续2h。然后反应通过在0℃添加h2o(～3ml)来猝灭，并且将无水na2so4固体添加至混合
物。所得到的混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝30/1)来纯化，以给出(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(1.6g,收率74％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.64(s,1h),6.30(s,1h),4.54(s,2h),1.65(q,j＝14.5,7.3hz,2h),1.21(t,j＝7.0hz,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[1073]
将(2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(1.6g,8.0mmol)和mno2(7.0g,80mmol)在干燥的thf(50ml)中的溶液加热至50℃，并且保持搅拌过夜。然后反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(pe/etoac＝50/1)来纯化，以给出2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲醛(1.3g,收率81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.81(s,1h),8.71(s,1h),8.39(s,1h),3.54(q,j＝13.3,6.8hz,2h),1.67(dt,j＝14.6,7.3hz,2h),0.99(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[1074]
在0℃，向2-氯-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲醛(4.1g,20.6mmol)在干燥的dcm(20ml)中的溶液逐滴添加dast(27.3ml,206mmol)，然后缓慢地加温至rt并且在rt保持搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冰水中，将有机层经无水na2so4干燥，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(100％pe)来纯化，以给出2-氯-5-(二氟甲基)-n-丙基嘧啶-4-胺(2.1g,收率46％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.18(s,1h),7.81(s,1h),7.03(t,j＝53.8hz,1h),3.33
–
3.27(m,2h),1.62
–
1.51(m,2h),0.92
–
0.81(m,3h)ppm。
[1075]
向2-氯-5-(二氟甲基)-n-丙基嘧啶-4-胺(221mg,1.0mmol)、5-氨基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(277mg,1.0mmol)在meoh(20ml)中的溶液添加4n hcl(5ml)，将所得到的混合物加热至50℃持续2h。然后将反应混合物冷却至室温，在去除有机溶剂之后形成固体，通过过滤收集固体，在真空中干燥，以给出作为白色固体的4-((5-(二氟甲基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(110mg,收率23.8％)。ms：(m+h)
+
:m/z＝463.2。
[1076]
向4-((5-(二氟甲基)-4-(丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(110mg,0.24mmol)在meoh(5ml)中的溶液添加nabh4(190mg,5mmol)，将所得到的混合物在室温搅拌持续30min。添加4n.hcl(3.0ml)，并且将反应混合物在rt搅拌持续另外30min，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc来纯化，以给出作为黄色固体的2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-甲醛(26.5mg,36％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.15(s,1h),9.57(s,1h),9.02(s,1h),8.74(s,1h),8.50(s,1h),7.98(s,1h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),4.96(s,2h),3.48(dd,j＝13.9,6.4hz,2h),1.73
–
1.55(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处86.71％和在254nm处98.87％。ms：(m+h)
+
:m/z＝313.2。
[1077]
实施例2-3-2：5-((4-((1-甲氧基戊-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1078][1079]
将丙醛(58g,1.0mol)、丙二酸(104g,1.0mol)和et2nh(10.0ml,0.1mol)在吡啶(1.0l)中的混合物加热至30℃并且保持搅拌持续12h。然后将反应混合物加热至50℃并且保持搅拌持续24h。将bnnh2(107g,1.0mol)添加至上述混合物，并且将所得到的混合物加热至130℃并且保持搅拌持续8h。将反应混合物冷却至rt，通过过滤收集所形成的固体，在真空中干燥，以给出3-(苄基氨基)戊酸(57g,28％)。ms(esi
+
):m/z＝208.2(m+h)
+
。
[1080]
在0℃，向3-(苄基氨基)戊酸(30g,145mmol)在meoh(500ml)中的溶液逐滴添加socl2(30ml)，然后将所得到的混合物加热至回流持续1h。将反应混合物冷却至室温，用etoac稀释，用饱和的nahco3洗涤，经无水na2so4干燥，在真空中浓缩，以给出作为黄色油的3-(苄基氨基)戊酸甲酯(22.0g,收率69％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.39-7.18(m,5h),3.69(s,2h),3.57(s,3h),2.84-2.75(m,1h),2.46-2.33(m,2h),1.48-1.36(m,2h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[1081]
向3-(苄基氨基)戊酸甲酯(22g,100mmol)、et3n(36ml,200mmol)和dmap(610mg,5mmol)在dcm(400ml)中的溶液按份添加boc2o(32.4g,150mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将500ml的h2o添加至上述混合物中，将有机层分离，经无水na2so4干燥，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)来纯化，以给出3-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)戊酸甲酯(11.0g,收率36％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.34-7.18(m,5h),4.51-4.30(m,1h),4.28-3.94(m,2h),3.48(s,3h),1.51
–
1.21(m,13h),0.70(s,3h)ppm。
[1082]
在0℃在n2气氛下，向3-(苄基(叔丁氧基羰基)氨基)戊酸甲酯(10.0g,31mmol)在干燥的thf(75ml)中的溶液逐滴添加dibal-h(31ml,46.5mmol,1.5m在甲苯中)，将所得到的混合物在0℃搅拌持续1h。反应通过添加5ml的h2o来猝灭，在rt搅拌持续另外的30min。反应混合物通过etoac稀释，并且将有机相分离，经无水na2so4干燥，通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)来纯化，以给出苄基(1-羟基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,收率83％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.39-7.17(m,5h),4.46-4.16(m,2h),4.02-3.64(m,1h),3.33-3.24(m,2h),1.72-1.60(m,1h),1.57-1.24(m,12h),0.77
–
0.59(m,3h)ppm。
[1083]
在0℃在n2气氛下，向苄基(1-羟基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g,23.9mmol)在干燥的dmf(100ml)中的溶液按份添加nah(1.4g,35.8mmol)，并且将所得到的混合物在0℃
搅拌持续30min。然后在0℃逐滴添加mei(3.1ml,47.8mmol)，并且将反应混合物加温至rt持续3h。反应通过在0℃添加5ml的饱和的nh4cl来猝灭，通过100ml的etoac稀释。将有机层分离，用盐水(100ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)来纯化，以给出苄基(1-甲氧基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,收率83％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.41-7.08(m,5h),4.44-4.16(m,2h),3.96-3.61(m,1h),3.32(s,1h),3.20-3.05(m,4h),1.78-1.54(m,2h),1.52-1.23(m,11h),0.77-0.61(m,3h)ppm。
[1084]
将苄基(1-甲氧基戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.1g,19.9mmol)在二氧六环(50ml,4m.hcl在二氧六环中)中的混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩，以给出作为白色固体的粗制产物n-苄基-1-甲氧基戊-3-胺hcl盐(4.8g,粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.17(s,2h),7.65-7.57(m,2h),7.49-7.36(m,3h),4.14(t,j＝5.5hz,2h),3.48-3.36(m,2h),3.22(s,3h),3.09-2.99(m,1h),2.06-1.94(m,1h),1.92-1.81(m,1h),1.80-1.65(m,2h),0.90(t,j＝7.5hz,3h)ppm。
[1085]
将n-苄基-1-甲氧基戊-3-胺hcl盐(4.8g,19.8mmol)和pd-c(10％,500mg)在meoh(25ml)中的混合物在h2气氛(150psi)下在室温氢化持续8小时。然后使反应混合物通过硅藻土垫，并且将滤液在真空中浓缩，以给出作为黄色油的1-甲氧基戊-3-胺hcl(3.1g,粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。
[1086]
将1-甲氧基戊-3-胺hcl(500mg,3.3mmol)、2-溴-5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.5mmol)和et3n(1.0ml,7.5mmol)在etoh(25ml)中的混合物加热至回流持续3h。将反应混合物冷却至室温，用dcm(50ml)稀释，用盐水(100ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)来纯化，以给出2-溴-5-((4-((1-甲氧基戊-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(630mg,收率52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.93(s,1h),8.40(s,1h),8.22(s,1h),7.70(d,j＝8.7hz,1h),7.64-7.56(m,1h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),4.45-4.31(m,1h),3.85(s,3h),3.39-3.34(m,2h),3.14(s,3h),1.90-1.73(m,2h),1.70-1.51(m,2h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[1087]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((4-((1-甲氧基戊-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(300mg,0.61mmol)在thf(15ml)中的溶液添加koac(179mg,1.83mmol)、(bpin)2(185g,0.73mmol)和(dppf)pdcl2(44mg,0.06mmol)，将所得到的混合物加热至回流过夜。将固体过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(dcm/meoh(100/1至20/1))来纯化，以给出作为白色固体的5-((4-((1-甲氧基戊-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(280mg,在lcms中含有5％脱-br产物)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.88(s,1h),8.40(s,1h),8.22(s,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),6.65(d,j＝8.2hz,1h),4.49-4.40(m,1h),3.82(s,3h),3.41-3.35(m,2h),3.15(s,3h),1.89-1.79(m,2h),1.67-1.57(m,2h),1.30(s,12h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)ppm。
[1088]
在30℃，向5-((4-((1-甲氧基戊-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(280mg,粗品)在meoh(20ml)中的溶液按份添加nabh4(722mg,19.0mmol)，将所得到的反应混合物在30℃搅拌持续
30min。将6n hcl(3ml)添加至上述混合物中，将其保持搅拌持续20min。将反应混合物用饱和的nahco3中和，用etoac萃取，并且将合并的有机相用水、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(0.1％tfa在mecn和h2o中)来纯化，以给出作为黄色固体的5-((4-((1-甲氧基戊-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(52.6mg,收率13％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.79(s,1h),8.98(s,1h),8.21(s,1h),7.88(s,1h),7.63(q,j＝18.8,8.1hz,2h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),4.94(s,2h),4.37(q,j＝13.8,6.8hz,1h),3.39(t,j＝5.6hz,2h),3.17(s,3h),1.85(q,j＝12.4,6.1hz,2h),1.71-1.54(m,2h),0.86(t,j＝7.4hz,3h)ppm。hplc纯度：在210nm处96.66％和在254nm处97.27％。ms(esi
+
):m/z＝411.2(m+h)
+
。
[1089]
实施例2-3-3：2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈
[1090][1091]
在0℃，向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(1.0g,5.8mmol)在t-buoh/dce(30ml,v/v＝1:1)的混合物中的溶液添加氯化锌(8.7ml,1m溶液在thf中,1.5当量)，将所得到的混合物搅拌持续1h。然后将5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(19.0g,1.3mmol)和在3ml的dce/t-buoh中的三乙胺(0.9ml,6.4mmol)依次地添加至上述混合物，并且将反应混合物搅拌过夜。在减压下去除溶剂以获得残余物，将该残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，将该粗制产物在pe/etoac(150ml,v/v＝3/1)的混合物中研磨。通过过滤收集所形成的固体，在真空中干燥，以给出作为灰白色固体的2-溴-5-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.0g,94％)。ms(esi
+
):m/z＝367.0(m+h)
+
。
[1092]
在室温，向2-溴-5-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.8g,4.9mmol)和戊-3-胺(0.6g,12mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加et3n(1.01g,10.0mmol)，将所得到的混合物加热至回流持续3h。然后将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物用水研磨，并且通过过滤收集所形成的固体，并且在空气中干燥，以给出作为白色固体的2-溴-5-((5-氰基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.8g,收率90％)。ms(esi
+
):m/z＝418.1,420.1(m+h)
+
。
[1093]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((5-氰基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.1g,2.6mmol)在thf(10ml)中的溶液添加koac(474mg,4.8mol)、(bpin)2(701mg,2.76mmol)和(dppf)pdcl2(457mg,0.6mmol)，将所得到的混合物加热至100℃过夜。通过过滤去除固体，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(pe/etoac(100/1至50/1))来纯化，以给出作为黄色固体的5-((5-氰基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯
(1.1g,收率92％)。ms(esi
+
):m/z＝466.3(m+h)
+
。
[1094]
在-78℃，将dibal-h(2.0ml,3.0mmol,1.5m在甲苯中)逐滴添加至5-((5-氰基-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,0.93mmol)在thf中的溶液，将所得到的混合物在-78℃搅拌持续30min。将反应混合物加温至0℃，搅拌持续另外的30min，然后加温至室温并且保持搅拌持续2h。将反应混合物再冷却至0℃，通过添加1n hcl(10ml)来猝灭，在rt搅拌持续1h，用dcm(50ml)稀释，将有机层分离并且经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(0.1％tfa在mecn和h2o中)来纯化，以给出2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-4-(戊-3-基氨基)嘧啶-5-甲腈(12.3mg,收率4％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.94(s,1h),9.01(s,1h),8.35(s,1h),7.87(s,1h),7.62(s,1h),7.50-7.38(m,1h),4.94(s,2h),4.10-4.00(m,1h),1.69-1.55(m,4h),0.87(t,j＝7.2hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处92.93％和在254nm处94.87％。ms(esi
+
):m/z＝338.2(m+h)
+
。
[1095]
实施例2-3-4：5-((4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1096][1097]
在室温，向2,4-二氯嘧啶(5.0g,33.6mmol)在etoh(50ml)中的溶液添加戊-3-胺(4.4g,50.0mmol)和et3n(10.0g,0.1mol)，将所得到的混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法来纯化，以给出作为白色固体的2-氯-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(4.4g,收率66％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(d,j＝5.9hz,1h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),6.43(d,j＝5.9hz,1h),3.83(d,j＝7.4hz,1h),1.62-1.33(m,4h),0.84(t,j＝7.4hz,6h)ppm。
[1098]
向2-氯-n-(戊-3-基)嘧啶-4-胺(4.4g,22.0mmol)在meoh(30ml)中的溶液添加5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯盐酸盐(5.9g,22.0mmol)，将所得到的混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(dcm/meoh(100/1至10/1))来纯化，以给出作为白色固体的2-溴-5-((4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(4.6g,收率53％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.14(s,1h),8.18(s,1h),7.75-7.37(m,3h),6.84(s,1h),6.23(s,1h),4.13-3.91(m,1h),3.85(s,3h),1.70-1.39(m,4h),0.87(t,j＝7.4hz,6h)ppm。
[1099]
在室温在氮气气氛下，向2-溴-5-((4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,4.0mmol)在thf(30ml)中的溶液添加koac(1.2g,12.0mmol)、(bpin)2(1.5g,6.0mmol)和(dppf)pdcl2(1.2g,1.6mmol)，将所得到的混合物加热至回流持续2天。然后通过过滤去除固体，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(dcm/meoh(100/1至20/1))来纯化，以给出作为黄色固体的粗制的5-((4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.4g,在
lcms中含有30％脱-br产物)。ms(esi
+
):m/z＝441.4(m+h)
+
。
[1100]
在30℃，向5-((4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.4g,粗品)在meoh(30ml)中的溶液按份添加nabh4(1.0g,27.0mmol)，将所得到的反应混合物搅拌持续30min。然后其通过添加水来猝灭，将水相用dcm/meoh(10:1)萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(dcm/meoh(100/1至20/1))来纯化以给出粗制产物，将该粗制产物用mecn和水研磨，以给出作为灰白色固体的5-((4-(戊-3-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(103mg,收率8％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.09(s,1h),8.87(s,1h),7.96(s,1h),7.78(s,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝8.1hz,1h),7.00(s,1h),5.97(d,j＝5.8hz,1h),4.91(s,2h),4.00-3.78(m,1h),1.66-1.36(m,4h),0.89(t,j＝7.3hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处98.83％和在254nm处99.00％。ms(esi
+
):m/z＝313.2(m+h)
+
。
[1101]
实施例2-3-5：7-氟-5-((4-(戊-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1102][1103]
在0℃，向7-氟吲哚啉-2,3-二酮(10.0g,60.0mmol)在浓h2so4(25ml)中的溶液逐滴添加发烟hno3(2.5ml)，将所得到的反应混合物在0℃搅拌持续1h。然后将混合物倒入45％naoh冰-水溶液中，并且将30％h2o2(10ml)在室温逐滴添加至上述混合物，将所得到的混合物搅拌持续另外30min。通过添加含水hcl将该混合物的ph调节至2，并且通过过滤收集所形成的固体，用水洗涤，在真空中干燥，以给出作为黄色固体的2-氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸(11.2g,粗品)，其在没有进一步纯化的情况下被直接用于下一个步骤。
[1104]
向2-氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸(10.0g,粗制)在meoh(100ml)中的溶液添加socl2(10ml)，将所得到的混合物加热至70℃并且保持搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩以给出粗制产物，将该粗制产物悬浮在乙酸乙酯中，并且通过添加冷的饱和的碳酸氢钠溶液将其ph调节至8-9。将水相用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机相依次地用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过二氧化硅色谱法(pe/etoac(50/1至10/1))来纯化，以给出作为黄色固体的2-氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(6.0g,收率47％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6):δ8.46(s,1h),8.14(d,j＝11.2hz,1h),7.80(s,2h),3.88(s,3h)ppm。
[1105]
将溴化亚铜(6.24g,43.4mmol)和5ml的亚硝酸叔丁酯在50ml的无水乙腈中的悬浮液加热至70℃。然后将6.0g的2-氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(27.6mmol)在30ml的无水乙
2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(840mg,含有b2pin2)在meoh(20ml)中的溶液按份添加nabh4(800mg)。将反应在室温搅拌持续30min，然后其通过水来猝灭，并且将水相用etoac萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在真空中浓缩以给出残余物，将该残余物用mecn和水研磨，以给出作为白色固体的7-氟-5-((4-(戊-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇(66.1mg,收率6％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.97(s,1h),9.07(s,1h),8.24(s,1h),7.67-7.50(m,2h),6.52(d,j＝8.3hz,1h),4.96(s,2h),4.25-4.09(m,1h),1.72-1.52(m,4h),0.87(t,j＝7.3hz,6h)ppm。hplc纯度：在210nm处95.38％和在254nm处96.29％。ms(esi
+
):m/z＝399.1(m+h)
+
。
[1111]
实施例2-3-6：3-((2-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)戊烷-1,5-二醇和5-((4-((2-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1112][1113]
3-氨基戊二酸二乙酯的制备
[1114][1115]
在0℃，向3-氧代戊二酸二乙酯(20.0g,98.91mmol,18.02ml,1当量)在etoh(500ml)中的混合物以一份添加氨-甲酸(50.0g,791.28mmol,8当量)和nabh3cn(6.90g,108.80mmol,1.1当量)。将混合物在25℃搅拌持续15h。将混合物倒入h2o(100ml)中。在去除有机溶剂之后，用3n hcl将水相的ph调节至ph＝3，并且将水相用etoac(200ml
×
2)萃取，并且弃去合并的有机层。然后用k2co3将含水层的ph调节至ph＝10，用etoac(200ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(200ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到作为无色油的3-氨基戊二酸二乙酯(5.00g,24.60mmol,4.97％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ4.16(q,j＝7.2hz,4h),3.67-3.63(m,1h),2.52(dd,j＝16,4.8hz,2h),2.42(dd,j＝16,4.4hz,2h),2.02(br s,2h),1.03(d,j＝7.2hz,6h)。
[1116]
3-[(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)氨基]戊二酸二乙酯的制备
[1117][1118]
在20℃，向3-氨基-5-乙氧基-4-氧代-戊酸乙酯(8.0g,39.36mmol,1当量)在thf(120ml)中的溶液添加diea(20.4g,157.45mmol,27.42ml,4当量)和2,4-二氯-5-甲基-嘧啶
(6.4g,39.36mmol,1当量)。将反应混合物在90℃搅拌持续12h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱(sio2,石油醚:乙酸乙酯＝30:1)来纯化，以给出作为黄色胶状物的3-[(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)氨基]戊二酸二乙酯(6g,18.19mmol,46.22％收率)。1h nmr(meod,400mhz)δ7.77(s,1h),5.06-4.98(m,1h),4.09(q,j＝7.2hz,4h),2.71(d,j＝6.8hz,4h),2.01(s,3h),1.20(t,j＝7.2hz,6h)。
[1119]
3-[[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯的制备
[1120][1121]
在20℃，向3-[(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)氨基]戊二酸二乙酯(1.0g,3.03mmol,1当量)在二氧六环(20ml)中的溶液添加tsoh.h2o(577mg,3.03mmol,1当量)和5-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(698mg,3.03mmol,1当量)。将混合物在100℃搅拌持续12h。然后使反应混合物在etoac(20ml)和饱和的含水nahco3(20ml)之间分配。将有机相分离，用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)来纯化，以给出作为白色固体的3-[[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯(900mg,1.72mmol,56.71％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.76(s,1h),7.72(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h),7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.05(s,1h),5.76-5.72(m,1h),4.98-4.93(m,1h),4.15(q,j＝7.2hz,4h),3.94(s,3h),2.85-2.70(m,4h),1.98(s,3h),1.25(t,j＝7.2hz,6h)。
[1122]
3-[[2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲氧基羰基-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯的制备
[1123][1124]
将3-[[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯(450mg,859.80μmol,1当量)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(583mg,2.58mmol,3当量)、koac(253mg,2.58mmol,3当量)、pd(pph3)2cl2(121mg,171.96μmol,0.2当量)在二氧六环(10ml)中的混合物脱气并且用n2吹扫3次，然后将反应混合物在n2气氛下在80℃搅拌持续2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)来纯化，以给出作为白色固体的3-[[2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲氧基羰基-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯(600mg,808.75μmol,47.03％收率,75％纯度)。
[1125]
3-[[2-[(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊烷-1,5-二醇盐酸盐和4-[[2-[(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]四氢吡喃-2-醇盐酸盐的制备
[1126]
在0℃，向3-[[2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲氧基羰基-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯(600mg,647.00μmol,1当量)在thf(10ml)中的混合物逐滴添加dibal-h(1m,3.9ml,6当量)，并且然后将混合物在n2气氛下在20℃搅拌持续2h。将反应用na2so4.10h2o猝灭，并且将所得到的混合物过滤，将滤液在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18150*25*10μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：10％-30％，8min)来纯化。将来自制备型hplc的收集物用0.5ml的hcl(1n)处理，将其冷冻干燥，以给出作为白色固体的3-[[2-[(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊烷-1,5-二醇盐酸盐(58mg,146.96μmol,22.71％收率)，1h nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ7.76(s,1h),7.69(dd,j＝8.0hz,1h),7.61(s,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),4.96(s,2h),4.51-4.47(m,1h),3.43-3.35(m,4h),1.96(s,3h),1.78-1.72(m,4h)，ms(esi)：计算的质量，对于c
17h23
bn4o
4 358.18，m/z实测值359.1[m+h]
+
，hplc：97.34％(220nm),98.86％(254nm)；以及作为白色固体的4-[[2-[(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]四氢吡喃-2-醇盐酸盐(8.5mg,21.65μmol,3.35％收率)，1h nmr(dmso-d6+d2o,400mhz)δ7.83(s,0.5h),7.72-7.67(m,1.5h),7.45(s,1h),7.38(m,1h),5.22(s,0.5h),4.99-4.97(m,2h),4.65-4.55(m,1h),4.25-4.15(m,0.5h),3.95-3.91(m,1h),3.61-3.57(m,0.5h),3.50-3.35(m,0.5h),1.99-1.94(m,0.5h),1.97(s,4h),1.82-1.46(m,3.5h)，ms(esi)：计算的质量，对于c
17h21
bn4o
4 356.17，m/z实测值357.1[m+h]
+
，hplc：95.01％(220nm),96.45％(254nm)。
[1127]
实施例2-3-7：5-((4-((1,5-二氟戊-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇
[1128][1129]
3-(叔丁氧基羰基氨基)戊二酸二乙酯的制备
[1130][1131]
在0℃在n2气氛下，向3-氨基戊二酸二乙酯(12.5g,61.51mmol,1当量)和et3n(24.9g,246.02mmol,34.24ml,4当量)在dcm(150ml)中的混合物以一份添加(boc)2o(26.9g,123.01mmol,28.26ml,2当量)。将反应混合物在25℃搅拌持续15h。将混合物倒入h2o(80ml)中，并且将水相用dcm(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油
醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)来纯化，以给出作为无色油的3-(叔丁氧基羰基氨基)戊二酸二乙酯(16.0g,52.74mmol,42.88％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ5.35(s,1h),4.34-4.31(m,1h),4.15(q,j＝7.2hz,4h),2.71-2.59(m,4h),1.44(s,9h),1.27(d,j＝7.2hz,6h)。
[1132]
n-[3-羟基-1-(2-羟乙基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[1133][1134]
在0℃在n2气氛下，向3-(叔丁氧基羰基氨基)戊二酸二乙酯(8.00g,26.37mmol,1当量)在thf(100ml)中的混合物逐滴添加dibal-h(1m,105.5ml,4当量)。将混合物在25℃搅拌持续15h。将反应用na2so4.10h2o(30g)在0℃猝灭，并且通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩，以给出作为无色油的n-[3-羟基-1-(2-羟乙基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(7.00g,31.92mmol,60.52％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ4.93(d,j＝4.4hz,1h),4.01-3.97(m,1h),3.73(dd,j＝7.6,3.6hz,4h),2.76(br s,1h),1.89-1.80(m,2h),1.57-1.50(m,2h),1.46(s,9h)。
[1135]
[3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯的制备
[1136][1137]
在-20℃在n2气氛下，向n-[3-羟基-1-(2-羟乙基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.00g,18.24mmol,1当量)和tea(7.40g,72.97mmol,10.2ml,4当量)在thf(30ml)中的混合物逐滴添加mscl(5.20g,45.60mmol,3.50ml,2.5当量)。将反应混合物在-20℃搅拌持续15h。然后将h2o(20ml)添加至上述反应混合物，并且将水相用etoac(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的[3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯(3.00g,粗品)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ4.77(d,j＝5.2hz,1h),4.30-4.21(m,4h),3.85-3.83(m,1h),3.01(s,6h),1.96-1.85(m,4h),1.40(s,9h)。
[1138]
n-[3-氟-1-(2-氟乙基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
[1139][1140]
在25℃，向[3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基磺酰基氧基-戊基]甲磺酸酯(3.00g,6.39mmol,1当量)在t-buoh(30ml)中的混合物以一份添加csf(5.80g,38.35mmol,1.40ml,6当量)，将所得到的混合物加热至75℃并且保持搅拌持续10h。然后将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩以给出残余物，向其中添加h2o(20ml)，用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机层通过盐水(10ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(sio2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)来纯化，以给出作为白色固体的n-[3-氟-1-(2-氟乙基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.7g,3.14mmol,49.05％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ4.65-4.61(m,2h),4.53-4.49(m,2h),3.91-3.88(m,1h),2.04-1.86(m,4h),1.45(s,9h)。
[1141]
1,5-二氟戊-3-胺
[1142][1143]
在25℃，向n-[3-氟-1-(2-氟乙基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.14mmol,1当量)在etoac(5ml)中的混合物以一份添加hcl/etoac(15ml)。将混合物在25℃搅拌持续1h。将反应混合物在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的1,5-二氟戊-3-胺(450mg,2.82mmol,89.92％收率,hcl)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.27(s,3h),4.69-4.67(m,2h),4.57-4.54(m,2h),3.38-3.35(m,1h),2.08-2.03(dd,j＝12,6hz,2h),2.01-1.97(dd,j＝12,6hz,2h)。
[1144]
2-氯-n-[3-氟-1-(2-氟乙基)丙基]-5-甲基-嘧啶-4-胺的制备
[1145][1146]
该物质通过遵循用于3-[(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)氨基]戊二酸二乙酯的合成的程序作为白色固体来制备。收率：38.35％。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.84(s,1h),5.03(t,j＝5.2hz,1h),4.74-4.55(m,5h),2.17-2.11(m,4h),1.99(s,3h)。
[1147]
2-溴-5-[[4-[[3-氟-1-(2-氟乙基)丙基]氨基]-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
[1148][1149]
该物质通过遵循用于3-[[2-(4-溴-3-甲氧基羰基-苯胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯的合成的程序作为白色固体来制备。收率：45.06％。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.12(d,j＝2.4hz,1h),7.76(s,1h),7.60(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h),7.53(d,j＝2.4hz,1h),6.95(s,1h),4.72-4.55(m,6h),3.93(m,3h),2.23-1.98(m,4h),1.97(s,3h)。
[1150]
2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-5-[[4-[[3-氟-1-(2-氟乙基)丙基]氨基]-5-甲基-嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯的制备
[1151][1152]
该物质通过遵循用于3-[[2-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己-2-基)-3-甲氧基羰基-苯胺基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊二酸二乙酯的合成的程序作为白色固体来制备。收率：59.56％，具有60％纯度。
[1153]
5-((4-((1,5-二氟戊-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3h)-醇的制备
[1154][1155]
该物质通过遵循用于3-[[2-[(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]戊烷-1,5-二醇盐酸盐和4-[[2-[(1-羟基-3h-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基]四氢吡喃-2-醇盐酸盐的合成的程序作为白色固体来制备。收率：23.29％。1h nmr(dmso-d6,,400mhz)δ10.18(s,1h),9.13(s,1h),8.03(s,1h),7.75(s,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.70(s,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),4.95(s,2h),4.61-4.39(m,5h),2.09-1.99(m,4h),2.03(m,3h)。ms(esi)：计算的质量。对于c
17h21
bf2n4o
2 362.17，m/z实测值363.1[m+h]
+
。hplc：96.02％(220nm),97.78％(254nm)。
[1156]
生物学实施例
[1157]
在多个测定中测试了本公开内容的化合物。如所提及的，结果在图中汇编。
[1158]
生物化学激酶测定方案(jak、trka、syk、tyk2)
[1159]
试剂：碱反应缓冲液；20mm hepes(ph 7.5)、10mm mgcl2、1mm egta、0.02％brij
tm 35、0.02mg/ml bsa、0.1mm na3vo4、2mm dtt、1％dmso，其中所需要的辅因子被单独地添加至每个激酶反应。
[1160]
反应程序：
[1161]
1.在新鲜制备的碱反应缓冲液中制备指定的底物；
[1162]
2.向上述底物溶液递送任何所需要的辅因子；
[1163]
3.将指定的激酶(jak或trka)递送至底物溶液中并且轻轻混合；
[1164]
4.通过声学技术(echo550；纳升范围)将在dmso中的化合物递送至激酶反应混合物中，在室温孵育持续20分钟；
[1165]
5.将33p-atp递送至反应混合物中以引发反应；
[1166]
6.将激酶反应在室温孵育持续2小时；
[1167]
7.将反应点在p81离子交换纸上；
[1168]
8.通过过滤器结合法检测激酶活性。
[1169]
pde4b磷酸二酯酶测定
[1170]
该测定是基于测量作为酶活性的结果的amp/gmp产生的荧光偏振，通过与amp/gmp抗体结合的示踪剂的置换进行测量。
[1171]
反应缓冲液：10mm tris-hcl，ph 7.5，5mm mgcl2，0.01％brij 35，1mm dtt和1％dmso。
[1172]
酶：重组人类pde4b(基因登录号nm_002600；aa 305-端)使用n-末端gst标签在sf9昆虫细胞中通过杆状病毒表达。mw＝78kda。
[1173]
底物：1μm camp。
[1174]
检测：amp2/gmp2抗体amp2/gmp2alexafluor 633示踪剂。
[1175]
反应程序：
[1176]
1.在新鲜制备的反应缓冲液中制备指定的酶和底物；
[1177]
2.将酶溶液递送至反应孔中；
[1178]
3.通过声学技术(echo550；纳升范围)将在100％dmso中的化合物递送至酶溶液中，在室温孵育持续10min；
[1179]
4.将底物溶液递送至反应孔中以引发反应；
[1180]
5.在室温孵育持续1h；
[1181]
6.添加检测混合物(终止缓冲液中的示踪剂和抗体)以终止反应；
[1182]
以及在温和混合的情况下孵育持续90min。在ex/em 620/688处测量荧光偏振。
[1183]
数据分析：fp信号基于amp/gmp标准曲线被转化为nm产物，并且通过excel计算相对于dmso对照的％酶活性。曲线拟合使用graphpad prism进行。
[1184]
用于il-4、il-13和tnfa的t细胞炎症抑制测定
[1185]
将测试化合物溶解在dmso中，然后稀释以制备用于该测定的合适的储备液，并且在培养基中稀释至20x测定浓度。将pbmc铺板并且允许在37℃、5％co2静置持续1小时。将测试化合物和对照添加至静置的pbmc，并且在37℃、5％co2孵育持续1小时。然后pbmc用pha(10μg/ml)处理，并且在37℃、5％co2孵育持续24小时。媒介物被用作阳性对照，并且地塞米松(100nm)被用作参考抑制剂对照。在主要孵育之后，收获细胞培养上清液并且使用标准luminex方案测定上文列出的细胞因子。细胞因子诱导水平使用5参数非线性回归分析从标准曲线内推，其中y＝(a+((b-a)/(1+(((b-e)/(e-a))*((x/c)^d)))))。然后将内推的数据归一化为媒介物对照，并且使用4参数非线性回归分析进行分析以确定ic50值，其中y＝(a+((b-a)/(1+((c/x)^d))))。
[1186]
用于il-4/pstat6和gm-csf/pstat5的细胞因子功能测定方案
[1187]
gm-csf/pstat5：来自健康捐赠者的全血被裂解以去除红细胞。将细胞铺板到96w板上。添加化合物并且孵育持续1小时(在37℃)。在1小时之后，将细胞用gm-csf刺激持续15分钟。将细胞固定并且用抗pstat5抗体染色。在染色之后，在beckman-coulter cytoflex上读取细胞。
[1188]
il-4/pstat6：将来自健康捐赠者的pbmc铺板到96w板上。添加化合物并且孵育持续1小时(在37℃)。在1小时之后，将细胞用il-4刺激持续15分钟。将细胞固定并且用抗pstat6抗体染色。在染色之后，在beckman-coulter cytoflex上读取细胞。
[1189]
结果：生物学实施例的结果在图中提供。如所展示的，本公开内容的化合物的实施方案展示如下活性：(i)一种或更多种jak激酶的抑制剂，(ii)jak1的选择性抑制剂，(iii)jak激酶和pde4中的一种或更多种的双重调节剂，以及(iv)对jak1连同pde4的抑制具有选择性的双重调节剂。另外，本公开内容的化合物可以具有调节一种或更多种另外的酪氨酸激酶的另外的活性，包括原肌球蛋白受体激酶a(trka)或脾酪氨酸激酶(syk)的抑制。
[1190]
因此，本公开内容的化合物展示出作为用于以下中的一种或更多种的治疗剂的潜力：特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、白塞病、毛发红糠疹、斑秃、盘状红斑狼疮、白癜风、掌跖脓疱病、皮肤粘膜病、多形性红斑、蕈样真菌病、移植物抗宿主病、皮肤狼疮、类风湿性关节炎(ra)、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(ibd)、移植排斥、系统性红斑狼疮(sle)、皮肌炎、舍格伦综合征、干眼病、继发性高嗜酸性粒细胞综合征(hes)、过敏、过敏性皮炎、哮喘、血管炎、多发性硬化、糖尿病性肾病变、心血管疾病、动脉粥样硬化和癌症。
[1191]
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，用于使用这样的引用的教导。
[1192]
用于本文所描述的实验的测试化合物以游离形式或盐形式采用。
[1193]
所观察到的具体响应可以根据并取决于所选择的特定活性化合物或是否存在载体以及所采用的制剂类型和施用模式而变化，并且这样的预期的变化或结果的差异根据本公开内容的实践来预期。
[1194]
尽管在本文详细地示出和描述了本公开内容的具体实施方案，但是本公开内容不限于此。上文详细的描述被提供作为本公开内容的示例并且不应被解释为构成对本公开内容的任何限制。修改对于本领域技术人员来说将是明显的，并且不脱离本公开内容的精神的所有修改意图被包括在所附权利要求的范围内。