作为双重mertk和tyro3抑制剂的芳基氨基嘧啶及其方法1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2019年11月15日提交的美国临时申请第62/936,005号的优先权权益，所述美国临时申请出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。3.政府支持4.本发明是在美国国立卫生研究院(thenationalinstitutesofhealth)授予的批准号ca249190下由政府支持进行的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域：
：5.当前所公开的主题总体上涉及抑制mer酪氨酸激酶(mertk)活性和tyro3酪氨酸激酶活性的含有芳基氨基嘧啶的化合物，以及所述化合物作为抗癌剂、免疫刺激剂和免疫调节剂、抗血小板剂、抗感染剂和作为辅助剂的用途，以及制备所述化合物的方法。
背景技术：
：：6.mertk是称为tam的受体酪氨酸激酶(rtk)家族的成员，所述家族还包含axl和tyro3。tam家族的每个成员均含有胞外结构域、跨膜结构域和保守的胞内激酶结构域。tam家族成员经历配体诱导的同源二聚化，随后是催化酪氨酸激酶激活和胞内信号传导。在此rtk家族内已经证明了交叉磷酸化，从而表明也可能发生异源二聚化。这些rtk在许多上皮组织中以及在免疫、神经和生殖系统的细胞中广泛表达。具体地，已经发现mertk在单核细胞中以及在上皮和生殖组织的组织中表达。7.tam受体和配体过表达已在广泛的实体瘤和血液肿瘤中示出，并且与多种肿瘤类型及其信号的不良预后相关，并且促进存活、化学抗性、运动性和侵袭性。另外，其在减少先天性免疫应答中的作用使其抑制作用成为用于逆转免疫抑制性肿瘤微环境的新机制。8.尽管mer、tyro3和axl参与了多种病症和疾病，所述病症和疾病包含但不限于癌症、传染病和血栓形成，但仍需要靶向mer和tyro3两者的强效化合物。仍然需要能够进行此类双重靶向的化合物和组合物。技术实现要素：9.在若干实施例中，本文所公开的主题涉及式i的化合物：[0010][0011]其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。各种取代基如本文所描述。[0012]在若干实施例中，本文所描述的主题涉及一种包括式i的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的活性剂。[0013]在若干实施例中，本文所描述的主题涉及一种治疗与mer和/或tyro3相关联的疾病或病症的方法。在一些实施例中，所述疾病或病症是癌症。在其它实施例中，所述疾病或病症是感染。在其它实施例中，所述疾病或病症与mer或tyro3酪氨酸激酶相关联。[0014]在若干实施例中，本文所描述的主题涉及一种在免疫刺激疗法中使用式i的化合物的方法。在其它实施例中，本文所描述的主题涉及一种在免疫调节疗法中使用式i的化合物的方法。[0015]在若干实施例中，本文所描述的主题涉及制备式i的化合物的方法。[0016]在若干实施例中，本文所描述的主题涉及一种用于治疗由mer和/或tyro3酪氨酸激酶介导的病状的试剂盒，所述试剂盒包括：a)包括式i化合物的第一药物组合物；以及b)使用说明。[0017]在若干实施例中，本文所描述的主题涉及一种包括式ii的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的活性剂。[0018]在下文所提供的描述和实例中更详细地讨论了本文所公开的主题的这些和其它实施例。具体实施方式[0019]本文公开了式i的化合物及其药物组合物，所述化合物及其药物组合物是mer酪氨酸激酶(mertk)和tyro3酪氨酸激酶的双重抑制剂。如此，本文所公开的化合物和组合物可用于治疗由mer酪氨酸激酶(mertk)和tyro3酪氨酸激酶中的一种或两种介导的疾病和病症。治疗方法的实例是在患有癌症的受试者的情况下。所述化合物不仅可以用于对抗癌症，而且还可以有利地用作免疫刺激剂和免疫调节剂、抗血小板剂、抗感染剂和用作辅助剂。[0020]已经出乎意料地发现式i的化合物作为mer和tyro3酪氨酸激酶的双重抑制剂可以具有10倍的活性。在芳香环上具有间位取代模式的化合物是特别有用的。[0021]现在将在下文中更全面地描述当前所公开的主题。然而，受益于前述描述中呈现的教导，当前所公开的主题所涉及的领域的技术人员将想到本文所阐述的当前所公开的主题的许多修改和其它实施例。因此，应当理解的是，当前所公开的主题不限于所公开的具体实施例，并且修改和其它实施例旨在被包含在所附权利要求的范围内。[0022]a.定义[0023]如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”包含复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包含两种或更多种此类官能团、烷基或残基等的混合物。[0024]如本文所使用的，当提及如当前主题的化合物或药剂的量、剂量、时间、温度等可测量的值时，术语“约”意指涵盖所指定量的±20％、±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的变化。[0025]如本文中所使用的术语“大约”、“约”和“基本上”表示接近规定量的量，所述量仍执行所期望的功能或实现所期望的结果。例如，在一些实施例中，如上下文所指示，术语“大约”、“约”和“基本上”可以指小于或等于所述量的10％内的量。如本文所使用的，术语“通常”表示主要包含或趋向于特定值、量或特征的值、量或特征。[0026]在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表达此类范围时，一些实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应理解，特定值形成一些实施例。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一个端点以及独立于另一个端点都是显著的。还应理解，本文公开了多个值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。[0027]在说明书和最后的权利要求书中对组合物中的特定元素或组分的重量份的提及，表示所述组合物或物品中的元素或组分与任何其它元素或组分之间的重量关系，对此表达为重量份。因此，在含有2重量份的组分x与5重量份的组分y的化合物中，x和y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否还含有其它组分都以此比率存在。[0028]除非具体地相反地指出，否则组分的重量百分比(wt.％)按包含所述组分的调配物或组合物的总重量计。[0029]如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的实例以及事件或情况没有发生的实例。[0030]如本文所使用的，术语“受试者”可以是脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成年受试者和新生受试者以及胎儿，无论是雄性还是雌性。在一个实施例中，所述受试者是哺乳动物。在另一个实施例中，所述受试者是人。术语“患者”包含人和牲畜受试者。在所公开的方法的一些实施例中，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要一种或多种病毒感染的治疗。在各个实施例中，一种或多种病症选自基孔肯雅热(chikungunya)、委内瑞拉马脑炎(venezuelanequineencephalitis)、登革热(dengue)、流感和寨卡病毒(zika)。[0031]如本文所使用的，术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理学病状或病症的患者的医疗管理。此术语包含积极治疗，即特异性针对疾病、病理学病状或病症的改善的治疗，并且还包含病因治疗，即针对相关疾病、病理学病状或病症的病因的去除的治疗。另外，此术语包含姑息治疗，即设计用于减轻症状而不是治愈疾病、病理学病状或病症的治疗；预防治疗，即针对使相关疾病、病理学病状或病症的发展最小化或部分或完全抑制其发展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对相关疾病、病理学病状或病症的改善的另一种特定疗法的治疗。在各个实施例中，所述术语涵盖对包含哺乳动物(例如，人)在内的受试者的任何治疗，并且包含：(i)预防疾病在可能易患有所述疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者身上发生；(ii)抑制疾病，即，阻滞其发展；或(iii)缓解疾病，即，使疾病消退。在一些实施例中，所述受试者是哺乳动物，如灵长类动物，并且在一些实施例中，所述受试者是人。[0032]如本文所使用的，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指排除、避免、消除、阻止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过提前动作。应当理解，除非另外明确指明，否则在本文所使用的降低、抑制或预防的情况下，还明确公开了其它两个词语的使用。[0033]如本文所使用的，术语“诊断的”意指已经经受由技术人员(例如，医师)进行的身体检查，并且发现患有可以通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。在所公开的方法的一些实施例中，在施用步骤之前，已经诊断出受试者需要病毒感染的治疗。如本文所使用的，短语“鉴定为需要治疗病症”等是指基于对治疗所述病症的需要来选择受试者。设想的是，在一些实施例中，鉴定可以由与作出诊断的人不同的人进行。还设想的是，在一些实施例中，可以由随后进行施用的人进行施用。[0034]如本文所使用的，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域的技术人员熟知的，并且包含但不限于口服施用、透皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、阴道内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用以及肠胃外施用，包含可注射，如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各个实施例中，可以治疗性地施用制剂；即，施用所述制剂以治疗现有疾病或病状。在另外的各个实施例中，可以预防性地施用制剂；即，施用所述制剂以用于预防疾病或病状。[0035]如本文所使用的术语“接触”在生物学上下文中是指将所公开的化合物和细胞、目标受体或其它生物实体结合在一起，其方式使得所述化合物可以以以下形式影响靶标(例如，受体、细胞等)的活性：直接地，即，通过与靶标本身相互作用；或间接地，即，通过与靶标活性所依赖的另一种分子、辅助因子、因子或蛋白质相互作用。[0036]如本文所使用的，术语“有效量”是指足以实现所期望的结果或对不期望的病状起作用的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现所期望的治疗结果或对不期望的症状起作用但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，所述因素包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用的时间；施用的途径；所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，以比实现期望治疗效果所需的剂量水平低的剂量水平开始使用化合物并且逐渐增加剂量直到期望效果得以实现完全处于本领域的技术范围内。如果需要，出于施用的目的，有效日剂量可以分成多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以组成日剂量。如果发生任何禁忌症，则可以由个别医师调整剂量。剂量可以变化，并且可以以每天一次或多次剂量施用来进行施用，持续一天或数天。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。在另外的各个实施例中，可以以“预防有效量”施用制剂；即，用于预防疾病或病状的有效有效量施用所述制剂。[0037]在一些实施例中，如在对体重大约70kg或更多的成年人进行口服或肠胃外施用的情况下，约10mg到约10,000mg、优选地约200mg到约1,000mg的日剂量应该是适当的，尽管可能超过上限。日剂量可以作为单个剂量或以分剂量的形式施用，或者对于肠胃外施用作为连续输注施用。[0038]贯穿本说明书和权利要求，词语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)”以非排他性的意义使用，除非上下文另有要求。应当理解，本文所描述的实施例包含“由…组成”和/或“基本上由…组成”的实施例。[0039]式i的化合物可以呈“前药”的形式，其包含具有可以在体内代谢的部分的化合物。在其它实施例中，式i'的化合物可以呈“前药”的形式。一般而言，前药在体内通过酯酶或通过其它机制代谢为活性药物。前药及其用途的实例在本领域中是众所周知的(例如，参见berge等人,(1977)“药用盐(pharmaceuticalsalts)”,《药物科学杂志(j.pharm.sci.)》66:1-19)。在各种文献来源(实例为：alexander等人,《药物化学杂志(j.med.chem.)》1988,31,318；aligas-martin等人,pctwo2000/041531,第30页)中讨论了此类前药衍生物的制备。前药可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使经纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂单独反应来制备。羟基可以通过用羧酸处理转化成酯。前药部分的实例包含经取代的和未经取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯(例如，乙酰基氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如，苄基酯)、经取代的(例如，用甲基、卤基或甲氧基取代基)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。还包含通过其它体内机制转化为活性形式的前药。在实施例中，本文所描述的化合物是本文任何式的前药。[0040]本文所公开的化合物的“衍生物”是药学上可接受的盐、前药、氘化形式、放射性标记形式、异构体、溶剂化物和其组合。[0041]“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物是通过制备其酸或碱盐来改性。此公开的化合物与多种有机酸和无机酸形成酸加成盐，并且包含通常用于药物化学的生理学上可接受的盐。此类盐也是此公开的一部分。用于形成此类盐的典型的无机酸包含盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。还可以使用源自有机酸的盐，如脂肪族单羧酸和二羧酸、经苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳香族磺酸。因此，此类药学上可接受的盐包含乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。[0042]如本文所使用的，术语“经取代的”预期包含有机化合物的所有可允许的取代基。在一些实施例中，可允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环以及芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包含例如以下描述的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同或不同的。出于本公开的目的，如氮等杂原子可以具有本文所描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。而且，术语“取代”或“被…取代”包含隐含条件：这种取代与经取代的原子和取代基的所允许化合价一致，并且所述取代导致稳定的化合物，例如不会自发地经历转化(如通过重排、环化、消除等)的化合物。还设想的是，在某些实施例中，除非明确相反地指明，否则单独的取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。[0043]在定义各种术语时，“a1”、“a2”、“a3”和“a4”在本文中用作通用符号以表示各种具体取代基。这些符号可以是任何取代基，不限于本文所公开的取代基，并且当在一种情况下这些符号被定义为某些取代基时，在另一种情况下其可以被定义为一些其它取代基。[0044]如本文所使用的术语“烷基”是具有1到24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基还可以是经取代的或未经取代的。烷基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。“低级烷基”是含有一到六个(例如，一到四个)碳原子的烷基。[0045]贯穿本说明书，“烷基”通常用于指未经取代的烷基和经取代的烷基两者；然而，经取代的烷基在本文中还通过鉴定烷基上的具体取代基而被具体提及。术语“烷氧基烷基”具体地是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下文所描述。术语“烷基氨基”具体地是指如下所述被一个或多个氨基等取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用特定术语如“烷基醇”时，这并不意味着暗示术语“烷基”也未指特定术语如“烷基醇”等。[0046]“卤代烷基”是指如以上所定义的无支链或支链烷基，其中一个或多个(例如，1到6个，或1到3个)氢原子被卤素替代。在残基被多于一个卤素取代的情况下，其可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来指代。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，其可以是但不必是相同的卤素。卤代烷基的实例包含例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。[0047]这种实践也用于本文所描述的其它组。即，尽管术语如“环烷基”是指未经取代和经取代的环烷基部分两者，但是所述经取代的部分可以另外在本文中具体地鉴定；例如，特定的经取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，经取代的烷氧基可以具体地被称为例如“卤化烷氧基”，特定的经取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。再次，使用通用术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的实践不意味着暗示通用术语也不包含特定术语。[0048]如本文所使用的，术语“环烷基”是非芳香族碳基环，其可以是由至少三个碳原子构成的单环(单环环烷基)或多环(例如，双环环烷基或螺环环烷基)。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。环烷基可以包含任何数量的碳，其非限制性实例是c3-c6、c4-c6、c5-c6、c3-c8、c4-c8、c5-c8和c6-c8。在一些实施例中，环烷基是c3-c8。如以上所提到的，螺环烷基也包含在术语“环烷基”中，如螺[3.3]庚烷。[0049]如本文所使用的术语“杂环烷基”是指单环和多环的非芳香族环系，其中环成员中的至少一个环成员不是碳。杂环烷基可以包含任何数量的碳，其非限制性实例是c2-c9、c2-c8、c2-c7、c3-c6、c4-c6、c5-c6、c3-c8、c4-c8、c5-c8和c6-c8。在一些实施例中，杂环烷基是c2-c7。杂环烷基的非限制性实例包含哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。[0050]环烷基和杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。[0051]术语“烷氧基”是指通过醚键键合的-o-烷基或-o-环烷基。烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代。[0052]术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤基取代基取代的-o-烷基。卤代烷氧基的实例包含三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。[0053]如本文所使用的术语“烯基”是具有2到24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳双键。如(a1a2)c＝c(a3a4)等不对称结构旨在包含e和z异构体两者。这可以在存在不对称烯烃的结构式中假定，或者可以用键符号c＝c明确表示。烯基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。[0054]如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳双键(即，c＝c)的非芳香族碳基环。环烯基的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。环烯基可以包含任何数量的碳，其非限制性实例是c3-c6、c4-c6、c5-c6、c3-c8、c4-c8、c5-c8和c6-c8。在一些实施例中，环烯基是c3-c8。[0055]术语“杂环烯基”是含有至少一个碳-碳双键的非芳香族碳基环，即c＝c，其中环的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。杂环烯基可以包含任何数量的碳，其非限制性实例是c3-c6、c4-c6、c5-c6、c3-c8、c4-c8、c5-c8和c6-c8。在一些实施例中，杂环烯基是c3-c8。[0056]环烯基和杂环烯基可以是经取代的或未经取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。[0057]如本文所使用的术语“炔基”是具有2到24个碳原子的烃基，其结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基可以是未经取代的或被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。[0058]如本文所使用的，术语“芳基”是含有任何碳基芳香族基团的单环或多环基团，所述碳基芳香族基团包含但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且包含在“芳基”的定义中。联芳基是指如在萘中通过稠环结构结合在一起或如在联苯中通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基。[0059]如本文所使用的术语“杂芳基”是指含有具有至少一个并入芳香族基团的环内的杂原子的任何芳香族基团的单环或多环基团。杂原子的实例包含但不限于氮、氧、硫和磷。杂芳基可以包含任何数量的碳，其非限制性实例是c3-c9、c3-c8、c3-c7、c3-c6、c3-c5、c3-c4、c4-c5、c4-c6、c5-c6、c4-c8、c5-c8和c6-c8。在一些实施例中，杂芳基是c4-c5。此类杂芳基的非限制性实例包含咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、哒唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃基、硫吗啉基砜、噁唑啉、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂环庚熳基(oxoazepinyl)、氮杂环庚熳基(azepinyl)、异噁唑基、异噻唑基、呋喃唑基、噻二唑基、氧硫杂基(oxathiolyl)、吖啶基、菲啶基和苯并肉桂基等。[0060]芳基或杂芳基可以是经取代的或未经取代的。芳基或杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述一个或多个基团包含但不限于如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。[0061]如本文所使用的术语“醛”由式-c(o)h表示。贯穿本说明书，“c(o)”是羰基(即，c＝o)的简化符号。[0062]如本文所使用的术语“胺”或“氨基”由式-na1a2表示，其中a1和a2可以独立地是如本文所描述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。[0063]如本文所使用的术语“烷基氨基”由式-nh(-烷基)表示，其中烷基如本文所描述。[0064]代表性实例包含但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基等。[0065]如本文所使用的术语“二烷氨基”由式-n(-烷基)2表示，其中烷基如本文所描述。[0066]代表性实例包含但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、n-乙基-n-甲基氨基、n-甲基-n-丙基氨基、n-乙基-n-丙基氨基等。[0067]如本文所使用的术语“羧酸”由式-c(o)oh表示。[0068]如本文所使用的术语“酯”由式-oc(o)a1或-c(o)oa1表示，其中a1可以是如本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的，术语“聚酯”由式-(a1o(o)c-a2-c(o)o)a-或-(a1o(o)c-a2-oc(o))a-表示，其中a1和a2可以独立地是本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。“聚酯”是如用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应而产生的基团的术语。[0069]如本文所使用的术语“醚”由式a1oa2表示，其中a1和a2可以独立地是本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”由式-(a1o-a2o)a-表示，其中a1和a2可以独立地是本文所描述的任选地经取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是1到500的整数。聚醚的实例包含聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。[0070]如本文所使用的，术语“卤化物”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。[0071]如本文所使用的术语“羟基”由式-oh表示。(ch2)0-4n(r°)c(o)or°；-n(r°)n(r°)c(o)r°；-n(r°)n(r°)c(o)nr°2；-n(r°)n(r°)c(o)or°；-(ch2)0-4c(o)r°；-c(s)r°；-(ch2)0-4c(o)or°；-(ch2)0-4c(o)sr°；-(ch2)0-4c(o)osir°3；-(ch2)0-4oc(o)r°；-oc(o)(ch2)0-4sr-、sc(s)sr°；-(ch2)0-4sc(o)r°；-(ch2)0-4c(o)nr°2；-c(s)nr°2；-c(s)sr°；-sc(s)sr°、-(ch2)0-4oc(o)nr°2；-c(o)n(or°)r°；-c(o)c(o)r°；-c(o)ch2c(o)r°；-c(nor°)r°；-(ch2)0-4ssr°；-(ch2)0-4s(o)2r°；-(ch2)0-4s(o)2or°；-(ch2)0-4os(o)2r°；-s(o)2nr°2；-(ch2)0-4s(o)r°；-n(r°)s(o)2nr°2；-n(r°)s(o)2r°；-n(or°)r°；-c(nh)nr°2；-p(o)2r°；-p(o)r°2；-op(o)r°2；-op(o)(or°)2；sir°3；-(c1-4直链或支链亚烷基)o-n(r°)2；或-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)o-n(r°)2，其中每个r°可以像以下限定那样被取代并且独立地是氢、c1-6脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph、-ch2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的r°与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环，所述杂原子可以像以下限定那样被取代。[0083]r°上合适的单价取代基(或由两个独立出现的r°和其中间原子一起形成的环)独立地是卤素、-(ch2)0-2r·、-(卤代r·)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or·、-(ch2)0-2ch(or·)2；-o(卤代r·)、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r·、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or·、-(ch2)0-2sr·、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr·、-(ch2)0-2nr·2、-no2、-sir·3、-osir·3、-c(o)sr·、-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)or·或-ssr·，其中每个r·是未经取代的或在前面带有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代并且独立地选自c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。r°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝o和＝s。[0084]“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-3o-或-s(c(r*2))2-3s-，其中每个独立出现的r*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的c1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-o(cr*2)2-3o-，其中每个独立出现的r*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的c1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。[0085]r*的脂肪族基团上的合适的取代基包含：卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2，其中每个r·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。[0086]“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含基团的可取代氮上的合适的取代基包含或其中每个独立地是：氢；可以如下文所定义的被取代的c1-6脂肪族；未经取代的-oph；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。[0087]的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是：卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2，其中每个r·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0–1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。[0088]术语“有机残基”定义了含碳残基，即包括至少一个碳原子的残基，并且包含但不限于上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可以含有各种杂原子或通过杂原子与另一个分子键合，所述杂原子包含氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包含但不限于烷基或经取代的烷基、烷氧基或经取代的烷氧基、单取代的或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可以优选地包括1到18个碳原子、1到15个碳原子、1到12个碳原子、1到8个碳原子、1到6个碳原子或1到4个碳原子。在一些实施例中，有机残基可以包括2到18个碳原子、2到15个碳原子、2到12个碳原子、2到8个碳原子、2到4个碳原子或2到4个碳原子。[0089]术语“残基”的同义词是术语“基团(radical)”，如本说明书和结论性权利要求书所使用的，所述基团是指本文所描述的分子的片段、基团或子结构，而无论所述分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：[0090][0091]而无论是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施例中，基团(例如，烷基)可以通过结合一个或多个“取代基团”而被进一步改性(即，经取代的烷基)。给定基团中的原子数对于当前所描述的主题并不重要，除非在本文其它地方有相反说明。[0092]如本文所定义和使用的术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在一些实施例中，有机基团可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的碳原子中的至少一些碳原子结合的氢。不包括无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基基团。在一些实施例中，有机基团可以含有1-10个与其结合或结合于其中的无机杂原子，所述无机杂原子包含卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包含但不限于烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧碳酰、烷基甲酰胺、经取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、经取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、杂环或经取代的杂环基团，其中这些术语在本文其它地方定义。包含杂原子的有机基团的几个非限制性实例包含烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、二甲基氨基基团等。[0093]如本文所定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子，并且因此仅包括除碳之外的原子。无机基团包括选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，所述原子可以单独存在或以其在化学上稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选地一到六个或一到四个如上所列的键合在一起的无机原子。无机基团的实例包含但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸盐、磷酸盐等通常已知的无机基团。无机基团中不具有键合的周期表中的金属元素(如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管此类金属离子有时可以用作阴离子无机基团，如硫酸盐、磷酸盐或类似阴离子无机基团的药学上可接受的阳离子。无机基团不包括准金属元素，如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或惰性气体元素，除非本文另外明确指明。[0094]本文所描述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此可能产生顺式/反式(e/z)异构体，以及其它构象异构体。除非相反地说明，否则本文所描述的主题包含所有此类可能的异构体，以及此类异构体的混合物。[0095]除非相反地说明，否则具有仅以实线而不是楔形或虚线示出的化学键的式涵盖了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemicmixture)。本文所描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生非对映异构体和光学异构体。除非相反地说明，否则当前所描述的主题包含所有此类可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包含立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程的进程期间，或在使用本领域的技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。[0096]许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，被称为立体异构体的这些化合物是相同的，除了其是彼此不能叠加的镜像之外。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文所描述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应理解手性碳的(r)和(s)构型两者，以及因此对映异构体和其混合物两者均包含在式内。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳的键之一可以被描绘为楔形(与平面上方的原子的键)，并且另一个可以被描绘为短平行线的串联或楔形(与平面下方的原子的键)。cahn-inglod-prelog系统可以用于将(r)或(s)构型分配给手性碳。[0097]当所公开的化合物含有一个手性中心时，所述化合物以两种对映异构体形式存在。除非具体地相反说明，否则所公开的化合物包含对映异构体和对映异构体的混合物两者，如被称为外消旋混合物的具体50:50混合物。对映异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法拆分，如形成可以例如通过结晶分离的非对映异构体盐(参见davidkozma的《通过非对映异构体盐形成来进行光学拆分的crc手册(crchandbookofopticalresolutionsviadiastereomericsaltformation)》(crc出版社(crcpress),2001))；形成可以通过例如结晶、气液或液相色谱法分离的非对映异构体衍生物或复合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或者在手性环境中(例如，在手性载体上(例如具有结合的手性配体的二氧化硅上))或者在手性溶剂存在下进行气液或液相色谱法。应当理解，当期望的对映异构体通过上述分离程序之一转化为另一种化学实体时，另外的步骤可以释放期望的对映异构体形式。可替代地，具体对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。[0098]所公开的化合物中手性碳处的特定绝对构型的指定被理解为意味着可以以对映异构体过量(允许误差)提供化合物的指定对映异构体形式。如本文所使用的，对映异构体过量是特定对映异构体的存在量大于50％，例如，大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％。在一些实施例中，指定的对映异构体基本上不含另一种对映异构体。例如，化合物的“r”形式可以基本上不含化合物的“s”形式，并且因此相对于“s”形式而处于对映异构体过量。相反地，化合物的“s”形式可以基本上不含化合物的“r”形式，并且因此相对于“r”形式而处于对映异构体过量。[0099]当所公开的化合物具有两个或更多个手性碳时，所述化合物可以具有多于两个光学异构体并且可以以非对映异构体形式存在。例如，当有两个手性碳原子时，化合物可以具有至多四个光学异构体和两对对映异构体((s,s)/(r,r)和(r,s)/(s,r))。对映异构体对(例如，(s,s)/(r,r))是彼此的镜像立体异构体。不是镜像的立体异构体(例如，(s,s)和(r,s))是非对映异构体。非对映异构体对可以通过本领域的技术人员已知的方法，例如，色谱法或结晶分离，并且每对内的各个对映异构体可以如上所述分离。除非另外明确排除，否则所公开的化合物包含此类化合物的每种非对映异构体和其混合物。[0100]在一些实施例中，化合物可以在环烷基环，如环己基环上具有两个手性碳。在此情况下，手性碳上的取代基可以标记为“顺式”或“反式”构型。例如，在一些实施例中，环己基上的取代基可以这样标记：[0101][0102]本文所描述的化合物包括处于其天然同位素丰度和处于非天然丰度两者的原子。所公开化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物，所述化合物与所描述的那些化合物相同，但是事实是一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本文所描述的主题的化合物中的同位素的实例分别包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f和36cl。化合物进一步包括其前药，并且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本文所描述的主题的范围内。当前所描述的主题的某些同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素，如3h和14c的化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的同位素(即，3h)和碳-14同位素(即，14c)因其易于制备和可检测性而特别优选。进一步地，使用较重的同位素，如氘(即，2h)的取代可以提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况可能是优选的。当前所描述的主题的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过实施以下程序制备：用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。[0103]本文所描述的化合物可以作为溶剂化物存在。“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与式i的化合物的缔合或复合物。在其它实施例中，“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与式i的化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包含但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。除非相反地说明，否则本文所描述的主题包含所有此类可能的溶剂化物。[0104]已知化学物质形成以不同顺序状态存在的固体，所述顺序状态被称为多晶型形式或改性。多晶型物质的不同改性在其物理性质上可能有很大不同。根据本文所描述的主题的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定改性可能是亚稳定的。除非相反地说明，否则本文所描述的主题包含所有此类可能的多晶型形式。[0105]本文所公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域的技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，在制备所公开的化合物和组合物时使用的起始材料和试剂可从商业供应商，如奥德里奇化学公司(aldrichchemicalco.)(威斯康星州密尔沃基(milwaukee,wis.))、阿克洛斯有机物公司(acrosorganics)(新泽西州莫里斯普莱恩斯(morrisplains,n.j.)、飞世尔科技公司(fisherscientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡(pittsburgh,pa.))或西格玛公司(sigma)(密苏里州圣路易斯(st.louis,mo.))获得，或是通过本领域的技术人员已知的方法根据以下参考文献中所阐述的程序制备的，所述参考文献如《费塞尔与菲泽有机合成试剂(fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis)》,第1-17卷(约翰·威利父子出版公司(johnwileyandsons),1991)；《罗德氏碳化合物化学(rodd'schemistryofcarboncompounds)》,第1-5卷和增刊(爱思唯尔科学出版社(elseviersciencepublishers),1989)；《有机反应(organicreactions)》,第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991)；《玛奇高等有机化学(march'sadvancedorganicchemistry)》,(约翰·威利父子出版公司，第4版)；以及《拉罗克综合有机转化(larock'scomprehensiveorganictransformations)》(vch出版社公司(vchpublishersinc.),1989)。[0106]其它定义在本文别处提供。[0107]b.化合物[0108]本文所公开的化合物是式i的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或衍生物。这些化合物是有用的mer和tyro3酪氨酸激酶的双重抑制剂。在实施例中，式i具有以下一般结构：[0109][0110]其中，[0111]u和u2各自独立地是n或cx，前提是u或u2中仅有一个可以是n；[0112]x是h或c1-c8烷基；[0113]r1选自由以下组成的组：c1-c4烷氧基、卤素、c1-c8烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基氨基、腈、c3-c8环烷基、c2-c7杂环烷基、–c(o)r10和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；其中所述环烷基或杂环烷基独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基；并且[0114]r10是-nh2、氢或c1-c4烷基；[0115]g是-oh或–nrerf；[0116]其中re和rf独立地是氢、c1-c4烷基或-c(o)r50；并且[0117]r50是c1-c4烷基或氢；[0118]m是0或1；[0119]并且，[0120]r2选自由以下组成的组：氢、c1-c10烷基、c1-c4卤代烷基、-c(o)r20和-(ch2)ncy3；[0121]n是0、1、2、3或4；[0122]cy3选自由以下组成的组：c3-c8环烷基、c2-c7杂环烷基、芳基和c3-c5杂芳基，其各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基氨基、c3-c8环烷基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；并且[0123]r20选自由以下组成的组：c1-c4烷基、-(ch2)qor30和-(ch2)wcy4；[0124]其中q是0、1、2、3或4；[0125]w是0、1、2、3或4；[0126]r30是氢或c1-c8烷基；并且[0127]cy4选自由以下组成的组：c3-c8环烷基、c2-c7杂环烷基、芳基和c3-c5杂芳基，其各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素、-nh2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-c(o)-(c1-c4烷基)、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；[0128]或其药学上可接受的盐。[0129]在某些实施例中，化合物包含其中g是-oh的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中g是-nh2、-nhch3或-n(ch3)2-nhc(o)ch3的化合物。[0130]在某些实施例中，化合物包含其中u是n并且u2是ch的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中u是ch并且u2是ch的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中u是n并且u2是-c-ch3的化合物。[0131]在实施例中，化合物包含式i'的化合物：[0132][0133]其中，(ch2)wcy4，其中w是0并且cy4是各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自c1-c4烷基的基团取代的环戊基或环己基。[0151]在某些实施例中，化合物包含其中r2是-c(o)r20的式i或i'的化合物，其中r20是-(ch2)qor30。在某些实施例中，化合物包含其中q是0的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中r30是c1-c4烷基的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中r30是叔丁基的式i或i'的化合物。[0152]在某些实施例中，化合物包含其中r2是-c(o)r20的式i或i'的化合物，其中r20是-(ch2)wcy4。在某些实施例中，化合物包含其中w是0的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中w是1的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中cy4是任选地被c1-c4烷基取代的c3-c8环烷基的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中cy4是任选地被c1-c4烷基取代的环戊基或环己基的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中cy4是环戊基的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中cy4是被甲基取代的环己基的式i或i'的化合物。[0153]在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3选自由c3-c8环烷基、芳基和c2-c7杂环烷基组成的组。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是0或1，并且cy3选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、氧杂环丁烷基、异噁唑基、哌啶基和四氢吡喃基，其各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：甲基、氟基、环丙基、氯基、正丙基和异丙基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是0。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是1。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3是c3-c8环烷基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3选自由环戊基、环丁基和环己基组成的组。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3是芳基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3是苯基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3是c2-c7杂环烷基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中cy3是四氢吡喃基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是1，并且cy3选自由以下组成的组：环丁基、环戊基、环己基、苯基和四氢吡喃基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是0或1，并且cy3选自由以下组成的组：3-甲基环丁基、3,3-二甲基环丁基、3-环丙基环丁基、螺[3.3]庚基和4-氟苯基、3-5-二氯苯基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是0并且cy3是戊基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是1并且cy3是戊基。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是1并且cy3是哌啶基，任选地被甲基、乙基或异丙基取代。在某些实施例中，化合物包含其中r2是-(ch2)ncy3的式i或i'的化合物，其中n是0并且cy3是被甲基取代两次的环己基。[0154]在某些实施例中，化合物包含其中标记为“a”和“b”的碳上的取代基为反式构型的式i或i'的化合物。[0155]在某些实施例中，式i或i'的化合物包含表1中的化合物。[0156]c.药物组合物[0157]在一些实施例中，本文所描述的主题涉及包括至少一种式i或式i'的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施例中，可以提供包括治疗有效量的至少一种所公开的化合物的药物组合物。在一些实施例中，可以提供包括预防有效量的至少一种所公开的化合物的药物组合物。在一些实施例中，本文所描述的主题涉及包括药学上可接受的载体和化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量存在。[0158]化合物的药学上可接受的盐是常规的酸加成盐或碱加成盐，所述酸加成盐或碱加成盐保留了化合物的生物有效性和性质并且由合适的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成。示例性酸加成盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的酸加成盐，以及衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的酸加成盐。示例碱加成盐包含衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠以及氢氧化季铵，例如氢氧化四甲基铵的碱加成盐。将药物化合物化学改性成盐是一种已知的技术，以获得化合物的改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。参见例如，h.ansel等人,《药物剂型和药物递送系统(pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems)》(第6版1995),第196页和第1456-1457页。[0159]药物组合物包括在药学上可接受的载体中的化合物。药学上可接受的载体是指无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于在即将使用之前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和如油酸乙酯等可注射有机酯。化合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂根据常规技术，如在《雷明顿：药学科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》第19版,gennaro编辑,宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司(mackpublishingco.,easton,pa.)1995中所公开的技术一起调配。[0160]在各个实施例中，所公开的药物组合物包括作为活性成分的所公开的化合物(包含其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地其它治疗成分或佐剂。本发明组合物包含适用于口服施用、直肠施用、局部施用和肠胃外(包含皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主和施用活性成分的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。[0161]载体的选择将部分地由用于施用组合物的特定方法决定。因此，存在当前所描述的主题的药物组合物的多种多样的合适的调配物。用于口服施用、气雾剂施用、肠胃外施用、皮下施用、静脉内施用、动脉内施用、肌内施用、腹膜内施用、鞘内施用、直肠施用和阴道施用的以下调配物仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。[0162]适用于口服施用的调配物可以由以下组成：(a)液体溶液，如溶解在如水、盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物；(b)胶囊、小袋、片剂、锭剂和糖剂，每种均含有为固体或颗粒形式的预定量的活性成分；(c)粉末；(d)于适当液体中的悬浮液；以及(e)合适的乳液。液体调配物可以包含稀释剂，如水、环糊精、二甲基亚砜和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油以及包含聚乙二醇的聚乙烯醇，所述液体调配物添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，所述硬壳或软壳明胶类型含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包含以下中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载体。锭剂形式可以包括调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及包括惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂，乳液以及含有添加到惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的凝胶，乳液以及含有除活性成分，如本领域已知的载体之外的凝胶。[0163]单独或与其它合适的组分组合的本公开的化合物可以制备成要通过吸入施用的气雾剂调配物。这些气雾剂调配物可以放置到加压的可接受的推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气。气雾剂调配物也可以被调配成如在喷雾器或雾化器中的非压力制剂的药物。[0164]适用于肠胃外施用的调配物包含水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使调配物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。化合物可以在如无菌液体或液体混合物等药物载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，所述液体包含水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇如乙醇、异丙醇或十六醇，乙二醇如丙二醇或聚乙二醇如聚(乙二醇)400，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或添加或不添加药学上可接受的表面活性剂，如肥皂或去污剂的乙酰化脂肪酸甘油酯、悬浮剂，如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂和其它药物佐剂。[0165]可以用于肠胃外调配物的油包含石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包含花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。用于肠胃外调配物中的合适的脂肪酸包含油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。用于肠胃外调配物的合适的肥皂包含脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的去污剂包含(a)阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶卤化物，(b)阴离子去污剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐以及磺基琥珀酸盐，(c)非离子去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。[0166]肠胃外调配物通常含有约0.5重量％到约25重量％的溶液中的活性成分。合适的防腐剂和缓冲液可以用于此类调配物中。为了最小化或消除注射部位处的刺激，此类组合物可以含有一种或多种具有约12到约17的亲水-亲油平衡(hlb)的非离子表面活性剂。此类调配物中表面活性剂的数量在约5重量％到约15重量％的范围内。合适的表面活性剂包含聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯，如山梨糖醇单油酸酯；和氧化乙烯与通过氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加合物。[0167]药学上可接受的赋形剂也是所属领域技术人员所熟知的。赋形剂的选择将部分地由特定化合物以及用于施用组合物的特定方法决定。因此，存在本公开的药物组合物的多种多样合适的调配物。以下方法和赋形剂仅是示例性的并且决不是限制性的。药学上可接受的赋形剂优选地不干扰活性成分的作用并且不引起不良副作用。合适的载体和赋形剂包含溶剂如水、乙醇和丙二醇、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、片剂结合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。[0168]调配物可以在单位剂量或者多剂量密封容器如安瓿和小瓶中呈现并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，从而仅需要在使用前即刻添加无菌液体赋形剂，例如水以进行注射。可以由无菌粉末、微粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。对可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的。参见《制药学与药学实践(pharmaceuticsandpharmacypractice)》,宾夕法尼亚州费城利平科特出版公司(j.blippincottcompany),banker和chalmers编辑,第238-250页(1982)以及《ashp可注射药物手册(ashphandbookoninjectabledrugs)》,toissel,第4版,622-630(1986)。[0169]适用于局部施用的调配物包含锭剂，所述锭剂包括调味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，所述软锭剂包括在惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及在合适的液体载体中包括活性成分的漱口剂；以及除活性成分外还含有本领域已知的载体的乳膏、乳液和凝胶。[0170]此外，适用于直肠施用的调配物可以通过与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合而呈现为栓剂。适用于阴道施用的调配物可以作为阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂呈现，所述调配物除了活性成分外还含有本领域已知的合适的载剂。[0171]本领域技术人员将理解，将本公开的化合物外源地施用于动物的合适的方法是可用的，并且尽管可以使用多于一种途径来施用特定化合物，但特定途径可以提供比另一种途径更直接并且更有效的反应。[0172]关于这些应用，本方法包含向动物，具体地哺乳动物，并且更具体地人施用治疗有效量的有效抑制mer和tyro3酪氨酸激酶中的一种或多种的化合物。在一些实施例中，向动物施用的式i的化合物是mer酪氨酸激酶选择性抑制剂。所述方法还包含施用治疗有效量的化合物用于治疗具有患有与mer和tyro3酪氨酸激酶功能障碍中的一种或多种相关联的病症或传染病的倾向的患者。在一些实施例中，患者患有与mer酪氨酸激酶相关联的病症。在当前所描述的主题的上下文中施用于动物，具体地人的剂量应该足以在合理的时间范围内影响动物的治疗应答。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，所述因素包含动物的病状、动物的体重以及病症或传染病的严重横渡和阶段。[0173]在典型治疗中施用的本公开的化合物的每日剂量总量，对于小鼠，优选地介于约10mg/kg体重与约1000mg/kg体重之间，并且对于人，介于约100mg/kg体重与约500mg/kg体重之间并且更优选地介于200mg/kg体重与约400mg/kg体重之间。此总量通常但不是必须以一系列较小剂量在约每天一次到约每天三次持续约24个月的时间段内，并且优选地在每天两次持续约12个月的时间段内施用。[0174]在一些实施例中，提供了一种通过施用每日量的包含本发明的活性化合物的mertki来治疗宿主的方法，所述mertki可以以每天一次或多次的剂量提供。在一个实施例中，mertki剂量介于约.5mg与约200mg之间。在一个实施例中，剂量为至少约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约125mg、约140mg、约150、约175或约200mg。在另一个实施例中，剂量介于约200mg与1250mg之间。在一个实施例中，剂量为约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg或更多。[0175]在一些实施例中，本文所描述的化合物与另外的抗肿瘤剂、抗瘤剂、抗癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗血栓形成剂和/或抗凝血剂组合。向宿主施用的剂量可以类似于在单一疗法治疗期间施用的剂量，或者可以更低，例如介于约0.5mg与约150mg之间。在一个实施例中，剂量为至少约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约125mg、约140mg或约150mg。[0176]在一些实施例中，如本文另外描述，对于活性化合物与另外的抗肿瘤剂、抗瘤剂、抗癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗血栓形成剂和/或抗凝血剂组合的共同施用的情况，施用式i或式i'的化合物的量的范围为患者的约0.01mg/kg到患者的约50mg/kg或更多或非常多，这取决于拟共同施用的第二种化合物、患者的病状、待治疗疾病的严重程度和施用的途径。在一个实施例中，可以例如以约0.01mg/kg到约500mg/kg范围内的量施用另外的抗肿瘤剂、抗瘤剂、抗癌剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、抗感染剂、抗血栓形成剂和/或抗凝血剂。在一个实施例中，对于口服给药，合适的每日剂量为例如约0.1-4000mg之间，每日口服施用一次、每日两次或每日三次，连续(每天)或间歇(例如，每周3-5天)。[0177]剂量的大小也将通过施用途径、定时和频率以及可能伴随化合物施用的任何不利副作用和期望的生理作用的存在、性质和程度来确定。本领域的技术人员将理解，各种病状或疾病状态，具体地慢性病状或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。[0178]在一些实施例中，组合物进一步包括至少一种或多种已知的用于治疗病毒感染、细菌感染、血栓形成病症或凝血病症、或不受控制的细胞增殖的病症的药剂。本文中详细描述了所述药剂。[0179]d.制备化合物的方法[0180]在一些实施例中，公开了制备式i或式i'的化合物的方法。根据本公开的化合物可以例如通过本文所描述的方法制备。本领域技术人员将理解保护基团的适当使用[参见：greene和wuts,《有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)》]以及使用标准有机合成方法制备所述文献中发现的已知化合物。可能不时需要重新安排所推荐的合成步骤的顺序，然而，但这对于有机合成领域的化学家的判断来说是显而易见的。提供以下实例以使得本文所描述的主题可以被更充分地理解，所述实例仅是说明性的并且不应被解释为限制性的。[0181]在一些实施例中，所公开化合物包括本文所描述的合成方法的产物。在一些实施例中，所公开化合物包括通过本文所描述的合成方法产生的化合物。在一些实施例中，本文所描述的主题包括一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的所公开方法的产物以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，本文所描述的主题包括一种用于制造药物的方法，所述方法包括将任何所公开化合物中的至少一种化合物或所公开方法中的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。[0182]e.使用化合物的方法[0183]本文所描述的主题的化合物和药物组合物可用于治疗或控制多种病症，所述病症包含但不限于不受控制的细胞增殖病症，例如癌症、感染，例如病毒感染和细菌感染的病症，以及血栓形成病症。[0184]如本文更详细描述的，配体结合的mertk可以与磷脂酰丝氨酸复合并结合凋亡细胞，这会触发炎性细胞因子的摄取和抑制。其在某些癌症(例如，急性白血病(all和aml))和一些实体瘤(例如，乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等)中异常表达。[0185]mertk配体包含生长停滞-特异性6蛋白(gas6；chen等人；《致癌基因(oncogene)》(1997)14,2033-2039)、蛋白-s、tubby和tubby样蛋白1(tulp1)和半乳凝素-3。这些配体中的若干配体存在于血清中并且在许多组织中局部表达。这些配体与mertk的胞外结构域结合，从而导致酪氨酸激酶激活。[0186]自1994年发现mertk以来，越来越多的文献表明mertk是多种适应症的药物靶点(参见例如，wo2013/052417；frye,s.“《学术药物发现与化学生物学(academicdrugdiscoveryandchemicalbiology)》,”在西北大学第18届年度药物发现研讨会上的演讲(presentationatnorthwestern's18thannualdrugdiscoverysymposium),2013年11月；wo2011/146313/wo2014/062774；liu等人,(2012)《美国化学会药物化学通讯(acsmedchem.lett.)》3(2):129-134；schlegel等人,(2013)《临床研究杂志(j.clin.invest.)》123(5):2257-67；zhao等人,(2013)《药物化学杂志》56:9683-9692；liu等人,(2013)《欧洲药物化学杂志(eur.j.med.chem.)》65:83-93；christoph等人,(2013)《分子癌症治疗(mol.cancerther.)》12(11):2367-77；linger等人,(2013)《血液(blood)》122:1599-1609；lee-sherick等人,(2015)《肿瘤标靶(ocotarget)》,先进出版物2015)。例如，mertk在许多血液和上皮恶性细胞中异位表达或过表达。mertk和gas6的表达与这些肿瘤类型中的不良预后和/或化学抗性相关。然而，肿瘤细胞中增加的mertk信号传导导致肿瘤恶性度的机制尚不清楚。[0187]2013年确定的mertk-/-敲除小鼠比正常小鼠更不易受肿瘤生长的影响(cook等人(2013)《临床研究杂志》123:3231-3242)。mertk通常在髓系细胞中表达，其中在摄取凋亡物质后，所述mertk起到抑制促炎细胞因子的作用。发现mertk-/-白细胞表现出较低的肿瘤细胞诱导的伤口愈合细胞因子(il-10和gas6)的表达，以及增强的急性炎性细胞因子(il-12和il-6)的表达。进一步地，瘤内cd8+淋巴细胞增加。mertk在mer-/-小鼠的肿瘤微环境中的缺失减缓了免疫能力强的同基因小鼠中乳腺肿瘤和黑色素瘤的建立、生长和转移。[0188]paolino等人已经报道了用新开发的小分子tam激酶抑制剂ldc1267治疗野生型nk细胞，所述ldc1267具有治疗潜力并有效增强体内抗转移性nk细胞活性(paolino等人,(2014)《自然(nature)》507:508-512)。使用此tam抑制剂口服或腹腔内施用可显著减少依赖nk细胞的小鼠乳腺癌和黑色素瘤转移。[0189]已经研究了tam受体酪氨酸激酶参与某些传染病。例如，shimojima等人报道了tyro3受体酪氨酸激酶家族成员axl、dkt和mertk参与丝状病毒埃博拉病毒和马尔堡病毒的细胞进入，并得出结论，每个tyro3家族成员都可能是感染中的细胞进入因子(shimokima等人,(2006)《病毒学杂志(journalofvirology)》第10109-10116页)。已经研究了tam受体酪氨酸激酶的另外的疾病包含但不限于微生物感染(u.s.8,415,361)、扎伊尔埃博拉病毒(brindley等人,(2011)《病毒学(virology)》415:83-84)、牛痘病毒(morizono等人,(2011)《细胞宿主与微生物(cellhost&microbe)》9:286-298；morizono和chen(2014)《病毒学杂志(j.virology)》88(8):4275-4290；mercer和helenius(2008)《科学(science)》320:531-535)、登革热病毒(wo2013/124324；bhattacharayya等人,(2013)《细胞宿主与微生物》14:136-147；meertens等人,(2012)《细胞宿主与微生物》12:544-557)、黄热病(wo2013/124324)、西尼罗河病毒(wo2013/124324)、埃博拉病毒(bhattacharayya等人,(2013)《细胞宿主与微生物》14:136-147)和htv(bhattacharayya等人,(2013)《细胞宿主与微生物》14:136-147)。[0190]进一步地，bernsmeier等人发现在患有急性加慢性肝脏衰竭(aclf)患者的循环、肝脏和淋巴结中表达mertk的单核细胞和巨噬细胞的数量大大增加(bernsmeier等人,(2015)《肠胃病学(gastroenterology)》1-13)。经取代的吡唑并嘧啶(参见wo2011/146313，第25页)的添加恢复了炎性细胞因子的产生。[0191]还已经研究了tam(tyro3-axl-mer)受体酪氨酸激酶参与血小板聚集。2004年，陈等人观察到mertk可能通过其配体gas6的激活参与体外血小板功能的调节和体内血小板依赖性血栓形成(chen等人,(2004)《动脉硬化、血栓形成与血管生物学(arterioscler.thrombosisvase.biol.)》1118-1123)。chen报道称聚集血小板上的ptdser激活mertk，从而有助于稳定凝块形成。mertk基因敲除小鼠减少了血小板聚集，同时保持了正常的出血时间和凝血参数。因此，这些小鼠似乎可以避免血栓形成，而没有伴随的自发性出血增加。还请参见，angelillo-scherrer等人,(2005)《临床研究杂志》115(2):237-246)。[0192]具体实施例包含具有mertk和tyro3双重抑制活性的化合物。双重抑制可能是一种合理的组合策略，所述组合策略可能对许多疾病和病症具有临床效果。[0193]因此，本文将进一步讨论式i的化合物的使用方法。[0194]1.治疗方法[0195]本文所公开的化合物可用于治疗或控制不受控制的细胞增殖、感染和/或血栓形成或凝血病症的病症。因此，在一些实施例中是包括向受试者施用治疗有效量的所公开的化合物和包括的所公开的化合物的组合物的方法。[0196]本文所公开的化合物还可用作免疫调节剂或免疫刺激剂。[0197]如下文进一步所讨论的和本文所公开的，在一些实施例中提供了用于治疗与mer酪氨酸激酶和tyro3酪氨酸激酶中的一种或两种相关联的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种式i的化合物的步骤。在一些实施例中，所述方法是治疗与mer酪氨酸激酶相关联的病症。[0198]如在上述任何实施例中，一种其中所述病症是癌症、感染、纤维化、血栓形成病症、凝血病症或与病变组织周围的免疫抑制微环境相关联的病症的方法。[0199]如在上述任何实施例中，一种其中所述病症是癌症的方法。[0200]如在上述任何实施例中，一种其中所述癌症选自由以下组成的组的方法：乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和浆细胞肿瘤(骨髓瘤)。[0201]如在上述任何实施例中，一种其中所述肿瘤或癌症是mertk+/+的方法。[0202]如在上述任何实施例中，一种其中所述肿瘤或癌症是mertk-/-的方法[0203]如在上述任何实施例中，一种其中所述病症是感染的方法。[0204]如在上述任何实施例中，一种其中所述感染是病毒性的方法。[0205]如在上述任何实施例中，一种其中所述感染是细菌性的方法。[0206]如在上述任何实施例中，一种其中所述病症是纤维化方法。在另外的实施例中，所述纤维化是肝脏纤维化。[0207]如在上述任何实施例中，一种进一步包括施用另外的活性剂的方法。[0208]在实施例中，一种在至少一种细胞中抑制mer酪氨酸激酶和tyro3酪氨酸激酶中的一种或两种的方法，所述方法包括使至少一个细胞与有效量的至少一种式i的化合物接触的步骤。在一些实施例中，所述方法是在至少一个细胞中抑制mer酪氨酸激酶的方法，所述方法包括使至少一个细胞与有效量的至少一种式i的化合物接触的步骤。[0209]如在上述任何实施例中，一种其中在接触步骤之前已经从哺乳动物中分离细胞的方法。[0210]如在上述任何实施例中，一种其中哺乳动物在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗与mer酪氨酸激酶和tyro3酪氨酸激酶中的一种或两种相关联的病症的方法。在另外的实施例中，哺乳动物已经被诊断出需要治疗与mer酪氨酸激酶相关联的病症。[0211]a.用作抗肿瘤剂[0212]在一些实施例中，所公开的化合物或组合物能够通过抑制肿瘤细胞内的mer酪氨酸激酶来直接产生抗癌作用。在一些实施例中，经治疗的癌症过表达mertk。在一些实施例中，过表达mertk的癌症选自由以下组成的组：急性髓系白血病、t细胞急性淋巴性白血病、b细胞急性淋巴性白血病、肺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤和横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症异位表达mertk。[0213]在一些实施例中，经治疗的癌症在选自以下的mertk胞外结构域或跨膜结构域的氨基酸序列中具有突变：p40s(黑色素瘤)、s159f(肺)、e204k(泌尿道)s428g(胃)、143if(肺)、a446g(肾)、n454s(肝脏)、w485s/c(淋巴瘤)和v486i(黑色素瘤)。在一些实施例中，经治疗的癌症在选自以下的mertk胞质结构域突变的氨基酸序列中具有突变：l586f(泌尿道)、g594r(乳腺)、s626c(泌尿道)、p672s(肺)、l688m(结肠)、a708s(头颈)、n718y(肺)、r722stop(结肠)、m790v(肺)、p802s(黑色素瘤)、v873igiver)、s905f(肺)、k923r(黑色素瘤)、p958l(肾)、d983n(肝脏)和d990n(结肠)。[0214]在一些实施例中，将所公开的化合物或组合物与一种或多种另外的化疗剂组合施用于患有癌症的宿主，从而与用本文所描述的化合物或单独用化疗剂治疗相比，产生协同抗癌作用并延长宿主的存活期。在一些实施例中，本文所描述的mertki化合物与化疗剂组合的使用提供了增加的抗肿瘤作用，而不会增加化疗剂的标准护理剂量。在一些实施例中，本文所描述的mertki化合物与化疗剂组合的使用，利用比标准护理剂量更低的化疗剂剂量，提供等效或增强的抗肿瘤作用。[0215]在一些实施例中，提供了所公开的化合物或组合物用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施例中，提供了治疗患有非小细胞肺癌(nsclc)的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的与一种或多种另外的化疗剂组合的所公开的化合物或组合物。在本文所描述的主题的一些实施例中，提供了治疗患有癌症的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与另一种酪氨酸激酶抑制剂组合的当前所描述的主题的活性化合物的mertki。在一些实施例中，酪氨酸激酶抑制剂是成纤维细胞生长因子受体(fgfr)抑制剂。在一些实施例中，fgfr抑制剂是azd-4547。在一些实施例中，癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。在本文所描述的主题的一些实施例中，提供了治疗患有非小细胞肺癌(nsclc)的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与另外的酪氨酸激酶抑制剂组合的当前所描述的主题的活性化合物的mertki，其中所述另外的酪氨酸激酶抑制剂选自由吉非替尼(gefitinib)和克里唑蒂尼(crizotinib)组成的组。[0216]在一些实施例中，提供了所公开的化合物或组合物用于治疗黑色素瘤。在一些实施例中，本文所描述的mertki化合物的施用与化疗剂组合。在一些实施例中，化疗剂是抗程序性细胞死亡-1(pd-1)剂。在一些实施例中，化疗剂是b-raf抑制剂。在一些实施例中，b-raf抑制剂是维莫非尼(vemurafenib)。在一些实施例中，宿主不具有具有b-raf突变的黑色素瘤。在一些实施例中，宿主具有具有b-raf突变的黑色素瘤。在一些实施例中，宿主具有具有ras突变的黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤过表达mert。在一些实施例中，黑色素瘤已经转移。[0217]在一些实施例中，提供了所公开的化合物或组合物用于治疗急性淋巴细胞白血病(all)。在一些实施例中，提供了治疗患有all的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的与甲氨蝶呤组合的所公开的化合物或组合物。[0218]在一些实施例中，提供了所公开的化合物或组合物用于治疗急性髓系白血病(aml)。在一些实施例中，aml含有flt3蛋白。在一些实施例中，aml细胞的复制依赖于flt3表达。在一些实施例中，aml含有flt3-itd突变。在一些实施例中，aml包含flt3-tkd突变。在一些实施例中，aml含有flt3-itd突变和flt3-tkd突变两者。在一些实施例中，将本文所描述的flt3或双重mer/flt3抑制剂施用于患有aml的宿主，其中aml含有氨基酸f691或d835处flt3-tkd内的突变。[0219]在一些实施例中，将包含当前所描述主题的化合物的mertki的肿瘤存活信号抑制量(例如，0.5到150mg剂量)单独或与化疗剂和/或抗癌靶向剂组合施用于宿主。在一些实施例中，将包含当前所描述主题的活性化合物的mertki的肿瘤存活信号抑制量(例如，至少150mg/剂，并且在一些实施例中，至少200mg/剂、250mg/剂、300mg/剂、350mg/剂、400mg/剂、450mg/剂或500mg/剂或更多)单独或与化疗剂和/或抗癌靶向剂组合施用于宿主。在一些实施例中，mertki和化疗剂协同作用。在一些实施例中，mertki与化疗剂组合的使用提供了增加的抗肿瘤作用，而不会增加化疗剂的标准护理剂量。[0220]在一些实施例中，包含当前所描述主题的化合物的mertki与化疗剂组合的使用，利用比标准护理剂量更低的化疗剂剂量，提供等效或增强的抗肿瘤作用。[0221]在本文所描述的主题的一些实施例中，可以在与化疗剂一起施用或暴露于电离辐射之前、期间或之后将包含当前所描述主题的化合物的mertki施用于患有癌症的宿主。在一些实施例中，向宿主施用有效量的化疗剂或电离辐射并随后施用mertki。[0222]在一些实施例中，提供了治疗患有癌症的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的与免疫调节剂组合的所公开的化合物或组合物。在一些实施例中，免疫调节剂选自由以下组成的组：ctla-4抑制剂、pd-1或抗pd-1配体、ifn-α、ifn-β和疫苗，例如，癌症疫苗。在一些实施例中，提供了治疗患有癌症的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与(派姆单抗(pembrolizumab))组合的当前所描述主题的活性化合物的mertki。在一些实施例中，提供了治疗患有癌症的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与opdivo(纳武利尤单抗(nivolumab))组合的当前所描述主题的活性化合物的mertki。在一些实施例中，提供了治疗患有癌症的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与(伊匹单抗(ipilimumab))组合的当前所描述主题的活性化合物的mertki。在一些实施例中，提供了治疗患有癌症的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与选自由派姆单抗和伊匹单抗组成的组的免疫调节剂组合的当前所描述主题的活性化合物的mertki，其中所述癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，mertk在当前所描述的主题中是有用的，所述主题包含是双重mer/tyro3tki的当前所描述主题的活性化合物。在一些实施例中，mertki是双重mer/tyro3tki。在一些实施例中，mertki是mer特异性tki。在一些实施例中，mertki是tyro3特异性tki。[0223](i)肿瘤[0224]本文所描述的活性化合物和方法可用于治疗肿瘤。如本文所考虑的，经治疗的癌症可以是原发性肿瘤或转移性肿瘤。在一些实施例中，本文所描述的方法用于治疗实体瘤，例如，黑色素瘤、肺癌(包含肺腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌、支气管肺癌、非小细胞癌、小细胞癌、间皮瘤)；乳腺癌(包含导管癌、小叶癌、炎性乳腺癌、透明细胞癌、粘液癌、浆膜腔乳腺癌)；结直肠癌(结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；肛门癌；胰腺癌(包含胰腺腺癌、胰岛细胞癌、神经内分泌肿瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；卵巢癌(卵巢上皮癌或表面上皮-间质瘤，包含浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤和粘液性囊腺癌、性-cprd-间质瘤)；肝胆管癌(包含肝细胞癌、胆管癌、血管瘤)；食管癌(包含食管腺癌和鳞状细胞癌)；口腔和口咽鳞状细胞癌；唾液腺腺样囊性癌；膀胱癌；胃癌；膀胱癌；子宫癌(包含子宫内膜腺癌、眼癌、子宫乳头状浆液性癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤和平滑肌肉瘤、混合苗勒氏瘤)；神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和其它脑肿瘤；肾癌(包含肾细胞癌、透明细胞癌、肾母细胞瘤)；头颈癌(包含鳞状细胞癌)；胃癌(胃癌、胃腺癌、胃肠道间质瘤)；睾丸癌；生殖细胞肿瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；胃肠道、乳房和其它器官的类癌；印戒细胞癌；间叶性肿瘤包含肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤样间质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮肤癌，包含黑色素瘤、宫颈癌、视网膜母细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、脑癌、甲状腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、软组织癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、粘液肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴管肉瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌；表皮样癌、恶性皮肤附件肿瘤、腺癌、肝癌、肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎细胞癌、退行性神经胶质瘤；多形性胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、甲状旁腺癌、甲状腺髓样癌、支气管类癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、恶性类癌、恶性副神经节瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞肿瘤、叶状囊肉瘤、唾液癌、胸腺癌和阴道癌等。[0225]在一些实施例中，提供了治疗患有胶质母细胞瘤的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与替莫唑胺(temozolomide)组合的当前所描述主题的活性化合物的mertki。在一些实施例中，提供了治疗患有乳腺癌的宿主的方法，所述方法包括向宿主施用有效量的包含与(曲妥珠单抗(trastuzumab))组合的当前所描述主题的活性化合物的mertki。[0226]在一些实施例中，癌症是nsclc。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是骨癌。在一些实施例中，癌症是脑癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，癌症是子宫内膜癌。在一些实施例中，癌症是食管癌。在一些实施例中，癌症是胃肠道癌症。在一些实施例中，癌症是肾癌。在一些实施例中，癌症是肝癌。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，癌症是套细胞淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是卵巢癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌。在一些实施例中，癌症是垂体肿瘤。在一些实施例中，癌症是前列腺癌。在一些实施例中，癌症是骨骼肌癌。在一些实施例中，癌症是皮肤癌。在一些实施例中，癌症是胃癌。在一些实施例中，癌症是甲状腺癌。在一些实施例中，癌症是神经内分泌癌。在一些实施例中，癌症是胃食管癌。在一些实施例中，癌症是肾细胞癌。在一些实施例中，癌症是头颈癌。[0227]在一些实施例中，本文所描述的方法可用于治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常的宿主。例如，本文所描述的mertki可以施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的受试者。例如，受试者可能患有非霍奇金淋巴瘤，如但不限于：aids相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；母细胞nk细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤(burkitt'slymphoma)；burkitt样淋巴瘤(小非裂细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤t细胞淋巴瘤；弥漫性大b细胞淋巴瘤；肠病型t细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾型γ-t细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻t细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周t细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；t细胞白血病；经转化的淋巴瘤；治疗相关的t细胞淋巴瘤；或沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)。[0228]可替代地，受试者可能患有霍奇金淋巴瘤，如但不限于：结节性硬化经典型霍奇金淋巴瘤(chl)；混合细胞型chl；耗竭淋巴细胞的chl；富含淋巴细胞的chl；淋巴细胞显性霍奇金淋巴瘤；或结节淋巴细胞显性hl。[0229]在一些实施例中，如本文所描述的方法可以用于治疗患有基于特异性t细胞、b细胞或nk细胞的淋巴瘤、增殖性病症或异常的宿主。例如，受试者可能患有特异性t细胞或nk细胞淋巴瘤，例如但不限于：外周t细胞淋巴瘤，例如，外周t细胞淋巴瘤和未另行指定的外周t细胞淋巴瘤(ptcl-nos)；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性、alk阴性间变性大细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤t细胞淋巴瘤，例如蕈状真菌病、szary综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤cd30+t细胞淋巴组织增生性病症；原发性皮肤侵袭性嗜表皮性cd8+细胞毒性t细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δt细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中cd4+t细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病；成人t细胞白血病淋巴瘤(atll)；母细胞nk细胞淋巴瘤；肠病型t细胞淋巴瘤；肝脾型γ-t细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻nkt细胞淋巴瘤；治疗相关的t细胞淋巴瘤；例如实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；t细胞幼淋巴细胞白血病；t细胞大颗粒淋巴细胞白血病；nk细胞的慢性淋巴组织增生性病症；侵袭性nk细胞白血病；儿童的系统性ebv+t细胞淋巴组织增生性病症(与慢性活动性ebv感染相关)；种痘样水疱病样淋巴瘤；成人t细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关t细胞淋巴瘤；肝脾t细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤。[0230]可替代地，受试者可能患有特异性b细胞淋巴瘤或增殖性病症，如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大b细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(malt)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(mcl)；伯基特淋巴瘤；纵隔大b细胞淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤(nmzl)；脾边缘区淋巴瘤(smzl)；血管内大b细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；b细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，不可分类型；脾弥漫性红髓小b细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变体；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如，α重链病、γ重链病、mu重链病；浆细胞骨髓瘤；骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含t细胞/组织细胞的大b细胞淋巴瘤；dlbcl与慢性炎症相关联；epstein-barr病毒(ebv)+老年人的dlbcl；原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤；原发性皮肤dlbcl，腿型；alk+大b细胞淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；hhv8相关多中心性大b细胞淋巴瘤；卡斯特雷曼氏症(castlemandisease)；b细胞淋巴瘤，不可分类型，具有介于弥漫性大b细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的特征；b细胞淋巴瘤，不可分类型，具有介于弥漫性大b细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤之间的特征；结节性硬化经典型霍奇金淋巴瘤；富含淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤；混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤；或耗竭淋巴细胞的经典型霍奇金淋巴瘤；在一些实施例中，本文所描述的方法可以用于患有白血病的受试者。例如，受试者可能患有淋巴细胞或骨髓源性的急性或慢性白血病，如但不限于：急性淋巴细胞白血病(all)；急性髓系白血病(al)；慢性淋巴细胞白血病(cll)；慢性髓系白血病(cml)；少年骨髓单核细胞白血病(jmml)；毛细胞白血病(hcl)；急性早幼粒细胞白血病(aml的一种亚型)；t细胞幼淋巴细胞白血病(tpll)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人t细胞慢性白血病；大颗粒淋巴细胞白血病(lgl)；在一些实施例中，患者患有急性髓系白血病，例如未分化的aml(mo)；成髓细胞性白血病(ml；有/没有最小细胞成熟)；成髓细胞性白血病(m2；细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(m3或m3变体[m3v])；骨髓单核细胞白血病(m4或m4变体伴嗜酸性粒细胞增多症[m4e])；单核细胞白血病(m5)；红白血病(m6)；或成巨核细胞白血病(m7)。[0231](ii)急性髓系白血病[0232]在一些实施例中，本文所描述的方法可以用于治疗患有急性髓系白血病(aml)的宿主。在一些实施例中，aml含有flt3蛋白。在一些实施例中，aml细胞的复制依赖于flt3表达。在一些实施例中，aml含有flt3-itd突变。在一些实施例中，aml包含flt3-td突变。在一些实施例中，aml含有flt3-itd突变和flt3-tkd突变两者。[0233]flt3-itd突变在本领域是众所周知的。flt3-tkd突变在本领域也是众所周知的。在一些实施例中，将flt3或双重mer/flt3抑制剂施用于患有aml的宿主，其中aml含有氨基酸f691或d835处flt3-tkd内的突变。在一些实施例中，flt3-tkd突变选自d835h、d835n、d835y、d835a、d835v、d835v、d835e、i836f、i836l、i836v、i836d、i836h、i836m和f691l。在一些实施例中，宿主患有flt3-tkd突变d835y。在一些实施例中，宿主患有flt3-tkd突变f691l。[0234]在一些实施例中，宿主患有急性早幼粒细胞白血病(aml的一种亚型)；微分化型aml(mo)；成髓细胞性白血病(ml；有/没有最小细胞成熟)；成髓细胞性白血病(m2；细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(m3或m3变体[m3v])；骨髓单核细胞白血病(m4或m4变体伴嗜酸性粒细胞增多症[m4e])；单核细胞白血病(m5)；红白血病(m6)；或巨核细胞白血病(m7)。在一些实施例中，宿主患有已经复发或对先前治疗变得难治的aml。在一些实施例中，宿主先前已经用flt3抑制剂或其它化疗剂治疗。[0235]在一些实施例中，flt3抑制剂对具有flt3-itd突变和flt3-tkd突变两者的aml有效，其中已经建立了对其它flt3抑制剂，例如ac220的抗性。[0236]在一些实施例中，宿主患有包括flt3突变的急性髓系白血病(aml)，其中所述突变赋予对除本文所描述的flt3抑制剂以外的flt3抑制剂的抗性。在一些实施例中，宿主具有包括flt3突变的aml，其中所述突变赋予对以下的抗性：奎扎替尼(quizartinib)(ac220)或其它flt3抑制剂的抗性，所述其它flt3抑制剂选自来他替尼(lestaurtinib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、米哚妥林(midostaurin)、安姆伐替尼(amuvatinib)、克瑞兰尼(crenolanib)、多韦替尼(dovitinib)、enmd-2076(entremed)或kw-2449(协和发酵麒麟株式会社(kyowahakkokirin))或其组合。[0237](iii)化疗剂[0238]在一些实施例中，如本文所描述的活性化合物或mertki与化疗剂组合或交替使用。此类药剂可以包含但不限于他莫苷芬(tamoxifen)、咪达唑仑(midazolam)、来曲唑(letrozole)、硼替佐米(bortezomib)、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、mtor抑制剂、pi3激酶抑制剂、双重mtor-pbk抑制剂、mek抑制剂、ras抑制剂、alk抑制剂、hsp抑制剂(例如，hsp70和hsp90抑制剂，或其组合)。mtor抑制剂的实例包含但不限于雷帕霉素(rapamycin)及其类似物、依维莫司(everolimus)(癌伏妥(afinitor))、西罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西罗莫司(sirolimus)和德福莫司(deforolimus)。p13激酶抑制剂的实例包含但不限于渥曼青霉素(wortmannin)、脱甲绿胶酶素(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、艾代拉里斯(idelalisib)、px-866、ipi-145、bay80-6946、bez235、rp6503、tgr1202(rp5264)、mln1117(γνk1117)、皮克立西(pictilisib)、布帕尼西(buparlisib)、sar245408(xl147)、sar245409(xl765)、palomid529、zstk474、pwt33597、rp6530、cudc-907和aezs-136。mek抑制剂的实例包含但不限于曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、mek162、gdc-0973(xl518)和pd0325901。ras抑制剂的实例包含但不限于里奥(reolysin)和sig12dloder。alk抑制剂的实例包含但不限于克唑替尼(crizotinib,)、ap26113和ldk378。hsp抑制剂包含但不限于格尔德霉素(geldanamycin)或17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)和根赤壳菌素(radicicol)。在一些实施例中，化疗剂是抗程序性细胞死亡-1(pd-1)剂，例如，纳武利尤单抗、派姆单抗、bms936559、兰博利珠单抗(lambrolizumab)、mpdl3280a、匹地利珠单抗(pidilizumab)、amp-244和med14736。在一些实施例中，化疗剂是b-raf抑制剂，例如，维莫非尼或索拉非尼。在一些实施例中，化疗剂是fgfr抑制剂，例如但不限于azd4547、多韦替尼、bgj398、ly2874455和帕纳替尼(ponatinib)。在一些实施例中，如本文所描述的活性化合物或mertki与克里唑蒂尼组合使用。[0239]在某些实施例中，另外的治疗剂是抗炎剂、化疗剂、放射治疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。[0240]合适的化疗剂包含但不限于放射性分子、毒素，也称为细胞毒素或细胞毒素剂，其包含对细胞、药剂和含有化疗化合物的脂质体或其它囊泡的活力有害的任何药剂。一般抗癌药剂包含：长春新碱(vincristine)或脂质体长春新碱柔红霉素(daunorubicin)(道诺霉素(daunomycin)或)或阿霉素(doxorubicin)阿糖胞苷(cytarabine)(阿糖胞甙(cytosinearabinoside)、ara-c或)、l-天冬酰胺酶或peg-l-天冬酰胺酶(培门冬酶(pegaspase)或)、依托泊苷(etoposide)(vp-16)、替尼泊苷(teniposide)6-巯嘌呤(6-mp或)、甲氨蝶呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)强的松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)(decadron)、伊马替尼(imatinib)达沙替尼(dasatinib)尼罗替尼(nilotinib)博舒替尼(bosutinib)和帕纳替尼(ponatinib)(iclusigtm)。其它合适的化疗剂的实例包含但不限于1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶鸨烯咪胺、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素d、阿霉素(adriamycin)、阿地白介素、烷化剂、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(amc)、抗有丝分裂剂、顺式二氯二胺铂(γγ)(ddp)顺铂)、二氨基-二氯-铂、蒽环类、抗生素、抗代谢药、天冬酰胺酶、bcg活(膀胱内)、倍他米松磷酸钠(betamethasonesodiumphosphate)和醋酸倍他米松(betamethasoneacetate)、比卡鲁胺(bicalutamide)、硫酸博来霉素(bleomycinsulfate)、白消安(busulfan)、甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、环己亚硝脲(lomustine)(ccnu)、卡莫司汀(carmustine)(bsnu)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、秋水仙碱(colchicine)、结合雌激素、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素b、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、放线菌素(以前称为新福菌素(actinomycin))、柔红霉素hc1、柔红霉素柠檬酸、地尼白介素(denileukindiftitox)、右丙亚胺(dexrazoxane)、二溴甘露醇、二羟基炭疽菌素二酮、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼甲磺酸盐(dolasetronmesylate)、多柔比星hc1(doxorubicinhc1)、屈大麻酚(dronabinol)、大肠杆菌l-天冬酰胺酶、吐根碱(emetine)、红细胞生成素-a(epoetin-a)、欧文氏菌l-天冬酰胺酶(erwinial-asparaginase)、酯化雌激素(esterifiedestrogens)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀磷酸钠(estramustinephosphatesodium)、溴化乙锭(ethidiumbromide)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、依替膦酸钠(etidronate)、依托泊苷亚叶酸因子(etoposidecitrovorumfactor)、依托泊苷磷酸盐(etoposidephosphate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、氟脲嘧啶、氟他胺(fiutamide)、叶酸、吉西他滨hc1、糖皮质激素(glucocorticoids)、醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、短杆菌肽d、格拉司琼hc1、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星hc1(idarubicinhc1)、异环磷酰胺(ifosfamide)、干扰素a-2b、伊立替康(irinotecan)hc1、来曲唑、亚叶酸钙(leucovorincalcium)、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、左旋咪唑(levamisole)hc1、利多卡因(lidocaine)、环己亚硝脲(lomustine)、美登素(maytansinoid)、氮芥hc1、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法兰hc1、巯嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光神霉素(mithramycin)、丝裂霉素c、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、醋酸奥曲肽(octreotideacetate)、寡霉素a(oligomycina)、昂丹司琼(ondansetron)hc1、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠(pamidronatedisodium)、喷司他丁(pentostatin)、匹罗卡品(pilocarpine)hc1、普利霉素(plimycin)、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆钠(porfimersodium)、普鲁卡因(procaine)、丙卡巴肼(procarbazine)hc1、普萘洛尔(propranolol)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、链脲佐菌素(streptozotocin)、他莫昔芬、紫杉醇(taxol)、替尼泊苷(teniposide)、替诺泊苷(tenoposide)、睾内酯(testolactone)、丁卡因(tetracaine)、苯丁酸氮芥(thioepachlorambucil)、tmoguanine、噻替哌(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)hc1、托瑞米芬柠檬酸盐(toremifenecitrate)、曲妥珠单抗、维甲酸(tretinoin)、柔比星(valrubicin)、硫酸长春碱(vinblastinesulfate)、硫酸长春新碱(vincristinesulfate)和酒石酸长春瑞滨(vinorelbinetartrate)。在一些实施例中，如本文所描述的活性化合物或mertki与寡霉素a组合使用[0241]可与本文所公开的化合物组合施用的另外的治疗剂可以包含贝伐单抗(bevacizumab)、舒替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2me2、芬那舒(finasunate)、瓦他拉尼碱(vatalanib)、凡德他尼(vatalanib)、阿柏西普(aflibercept)、伏洛昔单抗(volociximab)、埃达组单抗(etaracizumab)(medi-522)、西仑吉肽(cilengitide)、厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、吉非替尼(gefitinib)、曲妥珠单抗、多韦替尼、芬妥木单抗(figitumumab)、阿塞西普(atacicept)、利妥昔单抗、阿仑单抗(alemtuzumab)、aldesleukine、atlizumab、托珠单抗(tocilizumab)、西罗莫司、依维莫司、鲁卡木单抗(lucatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、hll1、hun901-dml、阿替莫德(atiprimod)、那他珠单抗(natalizumab)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、喹沙霉素(marizomib),坦螺旋霉素(tanespimycin)、赛科纳瓦甲磺酸(saquinavirmesylate)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦甲磺酸(nelfinavirmesylate)、茚地那韦硫酸(indinavirsulfate)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、马帕木单抗(mapatumumab)、来沙木单抗(lexatumumab,)、杜拉乐明(dulanermin)、abt-737、奥利默森(oblimersen)、普立肽(plitidepsin)、他匹莫德(talmapimod)、p276-00、恩扎司他林(enzastaurin)、替吡法尼(tipifarnib)、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、辛伐他汀(simvastatin)、abt-888、替莫唑胺、厄洛替尼、拉帕替尼(lapatinib)、舒尼替尼、fts、azd6244、bez235和塞来昔布(celecoxib)。在一些实施例中，如本文所描述的活性化合物或mertki与吉非替尼组合使用。[0242]在一些实施例中，本文所描述的双重mer(mer/tyro3)抑制剂与化疗剂组合使用以治疗aml。此类药剂可以包含但不限于阿糖胞苷(ara-c)、蒽环类药物，包含但不限于柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星；克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、(伊马替尼)、(达沙替尼)、多柔比星、三氧化二砷、塞鲁比定(cerubidine)、克拉芬(clafen)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷、柔红霉素、多柔比星、长春新碱和拓扑替康。其它一些可以用于治疗aml的化疗药物包含：依托泊苷(vp-16)、6-硫鸟嘌呤(6-tg)、羟基脲皮质类固醇药物，如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)甲氨蝶呤(mtx)、6-巯嘌呤(6-mp)、阿扎胞苷(azacitidine)和地西他滨(decitabine)在一些实施例中，本文所描述的双重mer抑制剂与阿糖胞苷组合使用。在一些实施例中，本文所描述的双重mer抑制剂与另外的抑制剂组合使用以治疗患有aml的宿主。与本文所描述的双重mer抑制剂组合使用的其他抑制剂包含来司他替尼、舒尼替尼、索拉非尼、坦度替尼、米哚妥林、克瑞兰尼、多韦替尼、enmd-2076(entremed)、安姆伐替尼或kw-2449(协和发酵麒麟株式会社)。[0243]在一些实施例中，本文所描述的双重mer抑制剂与ras抑制剂组合使用。ras抑制剂的实例包含但不限于里奥、fuson-h2和sig12dloder。[0244]在一些实施例中，本文所描述的双重mer抑制剂与磷酸肌醇3-激酶抑制剂(pi3k抑制剂)组合使用。可以用于当前所描述主题的抑制剂是众所周知的。抑制剂的实例包含但不限于渥曼青霉素、脱甲绿胶酶素、哌立福辛、艾代拉里斯、皮克立西、palomid529、zstk474、pwt33597、cudc-907、aezs-136、px-866、ipi-145、rp6503、sar245408(xl147)、杜韦利西布(duvelisib)、gs-9820、gdc-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-l,2,4-三唑-3-基)-5,6-二甲氢咪唑[l,2-d][l,4]苯并氧氮杂环庚熳-9-基]吡唑-l-基]-2-甲基丙酰胺)、mln-i117((2r)-l-苯氧基-2-丁基氢(s)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2r)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、byl-719((2s)-n1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、gsk2126458(2,4-二氟-n-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡啶-5dnyl)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)、tgx-221((±)-7-甲基-2-(-4-基)-9-(l-联苯甲氧乙基-pydo[l,2-a]-嘧啶-4-酮))、gsk2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基羧酸二盐酸盐)、ktn-193((r)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、tgr-1202/rp5264、gs-9820((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗羟基丙烷-1-酮)、gs-1101(5-氟-3-苯基-2-([s)]-l-[9h-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3h-喹唑啉-4-酮)、amg-319、gsk-2269557、sar245409(n-(4-(n-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、bay80-6946(2-氨基-n-(7-甲氧基-8-(3-mo-胆碱氧基)-2,3-二氢咪唑[l,2-c]喹那唑)、as252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲基-(z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、cz24832(5-(2-氨-8-氟-[l,2,4]三唑基[l,5-a]吡啶-6-基)-n-叔丁基吡啶二甲醚-3-磺酰基布帕尼西(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶基)、gdc-0941(2-(1h-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、gdc-0980((s)-l-(4(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-moholmotrueno[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为rg7422))、sf1126((8s,14s,17s)-14-(羧甲基)-8-(3-甘丁酸丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-l-(4-(4-氧代-8-苯基-4h-色满-2-基)吗啉代-4-正离子)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、pf-05212384(n-[4-[[4-(二甲基氨基)-l-哌啶基]羰基]苯基]-n'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]尿素)、ly3023414、bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lh-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙烷、xl-765(n-(3-(n-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和gsk1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、px886([(3ar,6e,9s,9ar,10r,llas)-6-[[二^rop-2-烯基)氨]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,lla-二三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氢茚并[4,5h]异色满-10-基]]醋酸酯(也称为索诺利西布(sonolisib))，以及在wo2014/071109中描述的具有下式的结构：[0245][0246]在一些实施例中，本文所描述的双重mer抑制剂与stat5通路的调节剂组合使用。调节janus激酶2(jak2)-信号传导子和转录激活子5(stat5)通路的化合物包含但不限于来他替尼(lestaurtinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、sb1518、cyt387、ly3009104、inc424、ly2784544、bms-911543、ns-018和tg101348。[0247]在一些实施例中，本文所描述的双重mer抑制剂与akt抑制剂组合使用，包含但不限于mk-2206、gsk690693、哌立福辛、(krx-0401)、gdc-0068、曲西立滨(triciribine)、azd5363、和厚朴酚(honokiol)、pf-04691502和米替福新(miltefosine)。[0248](iv)免疫调节组合剂[0249]以直接作用于病变细胞的剂量使用的如本文所描述的活性化合物可以与一种或多种免疫治疗剂组合使用以获得针对实体瘤的附加或协同功效。在一些实施例中，肿瘤相关巨噬细胞mert抑制量的mertj与免疫调节剂组合或交替使用。在一些实施例中，宿主肿瘤存活信号抑制、抗病毒或抗菌量的merti与免疫调节剂组合或交替使用。[0250]免疫调节剂是通过诱导、增强或抑制宿主的免疫系统来治疗疾病的小分子或生物药剂。在本技术中，选择一种或多种免疫调节剂来诱导或增强宿主的免疫系统。一些免疫调节剂可增强宿主的免疫系统，而其它免疫调节剂则有助于训练宿主的免疫系统以更好地攻击肿瘤细胞。其它免疫调节剂靶向帮助癌症生长的蛋白质。[0251]免疫疗法的三大类是抗体、癌症疫苗和非特异性免疫疗法。抗体通常作为单克隆抗体施用，尽管这不是必需的。“裸单克隆抗体”通过连接到肿瘤细胞上的抗原发挥作用。一些抗体可以充当人体免疫系统破坏肿瘤细胞的标志物。其它阻断肿瘤细胞的信号传导剂。抗体通常可以用于与直接或间接促进肿瘤生长的任何信号传导或代谢剂结合。例如与cd52抗原结合的阿仑单抗(坎帕斯(campath))和与her2蛋白结合的曲妥珠单抗(赫赛汀(herceptin))。[0252]在一些实施例中，可以使用与增加其递送或功效的另一部分缀合的抗体。例如，抗体可以连接到细胞毒性药物或放射性标记。缀合的抗体有时被称为“加标记的、经标记的或经加载的”。放射性标记的抗体具有连接到其上的小放射性颗粒。实例是替伊莫单抗(zevalin)，其是一种针对cd20的抗体，用于治疗淋巴瘤。化学标记的抗体是具有连接到其上的细胞毒素剂的抗体。实例是靶向cd30的本妥昔单抗(adcetris)和靶向her2的曲妥珠单抗(kadcyla)。地尼白介素(ontak)虽然不是抗体，但其相似之处在于其是与来自白喉的毒素连接的白介素2。[0253]可以用于当前所描述主题的另一类免疫疗法是癌症疫苗。大多数癌症疫苗是由肿瘤细胞、部分肿瘤细胞或纯抗原制备的。疫苗可以与佐剂一起使用以帮助增强免疫应答。实例是provenge，其是美国fda批准的第一个癌症疫苗。疫苗可以例如是树突细胞疫苗或基于载体的疫苗。[0254]非特异性肿瘤免疫疗法和佐剂包含刺激免疫系统更好地攻击肿瘤细胞的化合物。此类免疫疗法包含细胞因子、白介素、干扰素(主要但也可以是β或γ)。特异性药剂包含粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、il-12、il-7、il-21、靶向ctla-4的药物(如yervoy，即易普利姆玛(ipilimumab))和靶向pd-1或pdl-1的药物(例如，纳武利尤单抗(bms)、派姆单抗(默克公司(merck))、匹地利珠单抗(curetech公司/梯瓦公司公司(teva))、amp-244(amplimmune公司/gsk)、bms-936559(bms)和medi4736(roche(罗氏公司)/基因科技公司(genentech)))。[0255]增强免疫系统的其它药物是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)、bacillecalmette-gurin细菌和厄尼喹莫特(irniquimod)。可以与mertk抑制剂组合使用的另外的治疗剂包含双特异性抗体、嵌合抗原受体(car)t细胞疗法和肿瘤浸润性淋巴细胞。[0256]在当前所描述主题的一些实施例中，本文所描述的化合物可以与至少一种免疫抑制剂组合。免疫抑制剂优选地选自由以下组成的组：钙神经素抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素afk506(他克莫司(tacrolimus))、吡美莫司(pimecrolimus)、mtor抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司(sirolimus)依维莫司西罗莫司、唑他莫司(zotarolimus)、优美莫司(biolimus)-7、优美莫司-9、雷帕霉素类似物(rapalog)，例如地磷莫司、硫唑嘌呤(azathioprine)、坎帕斯1h、sip受体调节剂，例如芬戈莫德(fingolimod)或其类似物、抗il-8抗体、霉酚酸(mycophenolicacid)或其盐，例如钠盐或其前药，例如霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)okt3(orthoclone)、强的松、布喹那钠(brequinarsodium)、okt4、t10b9.a-3a、33b3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司(tresperimus)、leflunomidectlai-ig、抗cd25、抗il2r、巴利昔单抗(basiliximab)达克珠单抗(daclizumab)咪唑滨(mizorbine)、甲氨蝶呤、地塞米松、isatx-247、sdzasm981(吡美莫司、)、ctla41g(阿巴西普(abatacept))、贝拉西普(belatacept)、lfa31g、依那西普(etanercept)(immunex以出售)、阿达木单抗(adalimumab)英夫利昔(infliximab)抗lfa-1抗体，纳他利珠单抗恩莫单抗(enlimomab)、加维莫单抗(gavilimomab)、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西利珠单抗(siphzumab)、阿法西普-依法利珠(alefacept-efalizumab)、颇得斯安(pentasa)、美沙拉秦(mesalazine)、美沙拉嗪(asacol)、磷酸可待因(codeinephosphate)、扑炎痛(benorylate)、联苯丁酮酸(fenbufen)、萘普生(naprosyn)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)和吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)。[0257]b.用作免疫调节剂或免疫刺激剂[0258]在各个实施例中，本文所描述的化合物可以用作免疫调节剂，所述免疫调节剂逆转mertk诱导的促炎细胞因子如伤口愈合细胞因子(il-10和gas6)的抑制并增强急性炎性细胞因子(il-12和il-6)的表达。通过这种方式，氨基嘧啶化合物可以“重新正常化”或“重新编程”病变组织区域中的宿主微环境以攻击病变细胞。此免疫刺激活性可以用于治疗性地治疗患有肿瘤、癌症或其它肿瘤的宿主，或者可替代地治疗患有感染，例如病毒或细菌感染的宿主。[0259]利用本文所描述的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药的免疫刺激活性，可以用于治疗mertk-阴性(-/-)肿瘤或癌症。在一些实施例中，癌症是mertk阴性(-/-)乳腺癌。[0260]因此，作为本文所描述的主题的一部分，本文所公开的一种或多种化合物可以用作其免疫刺激作用的辅助疗法，作为提高抗肿瘤标准护理疗法，如化疗化合物或放疗的功效的手段。[0261]在本文所描述的主题的一些实施例中，本文所公开的一种或多种化合物可以用作其免疫刺激作用的辅助疗法，作为增加抗病毒或抗菌标准护理疗法的功效的手段。[0262]例如，以免疫调节有效量向宿主施用所公开的化合物或组合物以抑制宿主的肿瘤相关巨噬细胞中的mer酪氨酸激酶活性以抑制肿瘤免疫。在一些实施例中，作为免疫调节剂施用以刺激固有抗肿瘤免疫的mertki的剂量低于作为直接抗癌剂施用于宿主的mertki的剂量。在一些实施例中，mertki以表现出免疫调节但不具有直接细胞毒性作用的剂量施用。[0263]在一些实施例中，癌症是mertk阴性(-/-)癌症。[0264]不想受任何特定理论的束缚，据信化疗剂的施用导致肿瘤细胞的凋亡，从而暴露抗原肿瘤蛋白。因此，宿主的固有免疫系统被刺激以识别化疗或电离辐射后来自肿瘤细胞的抗原凋亡组分并产生免疫应答。在一些实施例中，在施用mertki之前、同时或之后施用化疗剂或电离辐射是使用正常护理标准化疗方案进行的。在一些实施例中，化疗剂的标准护理方案以由于mertki的辅助或协同活性而对宿主造成较少毒性的方式改变。[0265]在一些实施例中，提供了用于治疗肿瘤的方法，所述方法包含施用有效量的mertki以抑制肿瘤相关巨噬细胞中的tk信号传导，而不抑制肿瘤本身中的存活信号。通过这种方式，mertki可以用于通过在正常肿瘤化疗剂期间抑制巨噬细胞致瘤耐受来提高对肿瘤的免疫应答。mertki的免疫调节剂量可以在化疗疗法之前、同时或之后给予，并且可以与化疗疗法同时或间歇使用。在一些实施例中，由于免疫应答在周围肿瘤微环境中的功效增加，因此需要比针对所述化疗剂定义的正常护理标准更少的化疗疗法。在一些实施例中，包含当前所描述主题的活性化合物的mertki的剂量(例如0.5mg/剂量到150mg/剂量)作为一种与化疗剂一起的辅助疗法被给予。[0266]在本文所描述的主题的一些实施例中，将mertki作为免疫调节剂施用于患有癌症的宿主以抑制肿瘤相关巨噬细胞中的mer酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤免疫。在一些实施例中，作为免疫调节剂施用以刺激固有抗肿瘤免疫的mertki的剂量低于作为直接抗癌剂施用于宿主的mertki的剂量。在一些实施例中，mertki以对癌症表现出免疫调节但不具有直接细胞毒性作用的剂量施用。[0267]在一些实施例中，与当前所描述主题的活性化合物的免疫调节作用相关联的剂量比与抑制抗肿瘤或细胞毒性作用，或直接抗病毒或抗菌作用的直接存活信号相关联的剂量低约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍或更多。在一些实施例中，用于在宿主中诱导免疫调节作用的剂量介于约0.5mg与约150mg之间。在一些实施例中，剂量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约125mg、约140mg或约150mg。[0268]c.用作抗感染剂[0269]在各个实施例中，有效量的所公开的化合物或组合物可以作为免疫调节剂施用以刺激固有免疫系统。此免疫刺激活性可以用于治疗性地治疗感染的宿主。在一些实施例中，感染是病毒感染。在一些实施例中，感染是细菌感染。在一些实施例中，有效量的所公开的化合物或组合物可以用于治疗携带任何病毒相关感染的宿主，其中所述病毒具有与mertk复合以实现病毒进入的病毒粒子包膜磷脂酰丝氨酸，或者在感染过程或维持中以其它方式由mertk促进。[0270](i)病毒感染[0271]病毒可以是包膜病毒或无包膜病毒。在一些实施例中，宿主被感染或被威胁以被选自例如黄病毒科病毒感染，所述黄病毒科病毒包含黄病毒属(如黄热病、西尼罗河病毒和登革热)、肝炎病毒(丙型肝炎病毒，“hcv”)、佩基病毒(pegivirus)和瘟病毒属(牛病毒性腹泻病毒)；丝状病毒科病毒，包含埃博拉病毒；披膜病毒科病毒，包含基孔肯雅病毒；冠状病毒，如sars(严重急性呼吸系统综合症)和mers(中东呼吸系统综合症)；正粘病毒科病毒，例如流感；副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞体病毒(rsv)、麻疹和腮腺炎；以及杯状病毒科病毒，包含兔病毒属(lagovirus)、水疱疹病毒属(vesivirus)和沙波病毒(sapovirus)以及诺如病毒(norovirus)(诺瓦克样病毒)，以及慢病毒，例如，hiv。在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与另一种抗病毒剂组合或交替施用以用于组合疗法。[0272]更广泛地，待治疗的宿主可能感染了包膜病毒，所述包膜病毒包含但不限于以下科的病毒：博尔纳病毒科、布尼亚病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、肝炎病毒科、疱疹病毒科、尼亚玛尼病毒科(nyamiviridae)、正粘病毒科、副粘病毒科、痘病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科和披膜病毒科。来自布尼亚病毒科家族的病毒的实例包含但不限于布尼亚病毒，如拉克罗斯病毒和汉坦病毒。来自冠状病毒科家族的病毒的实例包含但不限于冠状病毒，如sars病毒或和隆病毒。来自丝状病毒科家族的病毒的实例包含但不限于埃博拉病毒和马尔堡病毒。来自黄病毒科家族的病毒的实例包含但不限于登革热、脑炎病毒，所述脑炎病毒包含西尼罗河病毒、日本脑炎病毒和黄热病毒以及丙型肝炎病毒。来自肝炎病毒科家族的病毒的实例包含但不限于乙型肝炎。来自疱疹病毒科家族的病毒的实例包含但不限于巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1和2、hhv-6、hhv-7、hhv-8、伪狂犬病毒和水痘带状疱疹病毒。来自正粘病毒科家族的病毒的实例包含但不限于流感病毒。来自副粘病毒科家族的病毒的实例包含但不限于麻疹、偏肺病毒、腮腺炎、副流感病毒、呼吸道合胞体病毒和仙台病毒。来自痘病毒科家族的病毒的实例包含但不限于痘病毒，如天花、猴痘和传染性软疣病毒、天花病毒、牛痘病毒，和亚塔痘病毒(yatapoxviruses)如特纳河痘和亚巴痘。来自逆转录病毒科家族的病毒的实例包含但不限于coltiviruses，如ctfv和版纳病毒，人类免疫缺陷病毒如hiv-1和hiv-2，鼠白血病病毒，猿免疫缺陷病毒，猫免疫缺陷病毒，人t细胞白血病病毒1和2，以及xmrv。来自弹状病毒科家族的病毒的实例包含但不限于水疱性口炎和狂犬病。来自披膜病毒科家族的病毒的实例包含但不限于风疹病毒或甲病毒属，如基孔肯雅病毒、东部马脑炎病毒、奥绒绒病毒(o'nyong'nyongvirus)、罗斯河病毒、塞姆利基森林病毒、辛德比斯病毒、委内瑞拉马脑炎病毒或西部马脑炎病毒。[0273]在一些实施例中，宿主感染了基孔肯雅病毒。在一些实施例中，宿主感染了埃博拉病毒。在一些实施例中，如本文所描述的活性化合物或mertki与布林西多福韦(brincidofovir)(cmxool)组合使用。[0274]在一些实施例中，宿主感染了无包膜病毒，如但不限于以下科的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、双核糖核酸病毒科、杯状病毒科、虹彩病毒科、蛇形病毒科(ophioviridae)、细小病毒科、乳头瘤病毒科、乳多空病毒科、小核糖核酸病毒科和呼肠孤病毒科。来自腺病毒科家族的病毒的实例包含但不限于腺病毒。来自沙粒病毒科家族的病毒的实例包含但不限于出血热病毒，如瓜纳里多病毒(guanarito)、lcmv、拉沙热病毒、朱宁病毒和马秋波病毒。来自虹彩病毒科家族的病毒的实例包含但不限于非洲猪瘟病毒。来自乳头瘤病毒科家族的病毒的实例包含但不限于乳头瘤病毒。来自乳多空病毒科家族的病毒的实例包含但不限于多瘤病毒，如bk病毒或和jc病毒。来自细小病毒科家族的病毒的实例包含但不限于细小病毒，如人博卡病毒和腺相关病毒。来自小核糖核酸病毒科的病毒的实例包含但不限于：aptoviruses、心病毒、柯萨奇病毒、艾柯病毒、肠病毒、肠道病毒、口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒、肝病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒。来自呼肠孤病毒科的病毒的实例包含但不限于环状病毒、呼肠孤病毒和轮状病毒。[0275]在一些实施例中，宿主感染了病毒如星状病毒、杯状病毒，所述杯状病毒包含但不限于诺如病毒和诺沃克病毒，以及肝炎病毒，所述肝炎病毒包含但不限于戊型肝炎。[0276]如上所描述，本文所描述的化合物可以与另一种抗病毒或抗感染化合物组合施用于患有病毒感染的宿主。可以与本文所描述的化合物组合使用的抗病毒化合物包含但不限于阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿德福韦(adefovir)、金刚烷胺(amantadine)、安普那韦(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比妥尔(arbitol)、阿扎那韦(atazanavir)、巴拉韦(balavir)、波普瑞韦(boceprevir)、波普瑞韦特(boceprevirertet)、西多福韦(cidofovir)、度鲁特韦(dolutegravir)、地瑞那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)、地达诺新(didanosine)、多可沙诺(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、依非韦伦(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(epivir)、恩夫韦地(enfuvirtide)、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福米韦森(fomivirsen)、膦沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙醇钠(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、伊莫诺韦(imunovir)、疱疹净(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、拉米夫定(lamivudine)、艾匹那韦(iopinavir)、洛韦胺(loviride)、马拉韦罗(maraviroc)、吗啉胍(moroxydine)、奈非那韦(nejfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、奈沙韦(nexavir)、奥司他韦(oseltamivir)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普拉康纳利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韦(raltegravir)、利巴韦林(ribavirin)、利匹韦林(rilpivirine)、金刚乙胺(rimantadine)、金字塔胺(pyramidine)、沙奎那韦(saquinavir)、西咪匹韦(simeprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韦(telaprevir)、替诺福韦(tenofovir)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、伐曲韦(traporved)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维克韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉密仃(viramidine)、扎西他滨(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)和齐多夫定(zidovudine)。[0277]在一些实施例中，宿主感染了人类免疫缺陷病毒并且将本文所描述的化合物与抗hiv组合药物，如或包含恩曲他滨的其它药剂组合施用。在一些实施例中，患有人类免疫缺陷病毒的患者可以用阿扎那韦、利托那韦或与本文所描述的化合物组合进行治疗。在一些实施例中，感染人类免疫缺陷病毒的患者可以用度鲁特韦、和本文所描述的化合物的组合进行治疗。在一些实施例中，人类免疫缺陷病毒可以用度鲁特韦、和本文所描述的化合物的组合进行治疗。在一些实施例中，感染人类免疫缺陷病毒的宿主可以用雷特格韦、和本文所描述的化合物的组合进行治疗。在一些实施例中，感染人类免疫缺陷病毒的宿主可以用和本文所描述的化合物的组合进行治疗。本领域技术人员将理解，感染hiv的宿主可以根据病毒的突变模式用多种药物的组合进行治疗。可以用适当的药物组合与本文所描述的化合物组合治疗患者。[0278]在一些实施例中，宿主感染了丙型肝炎病毒并且用除本文所描述的活性化合物之外的抗丙型肝炎药物进行治疗。例如，可以用sovalditm、利巴韦林和/或聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物的组合治疗患者。在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素是在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素是在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎病毒的宿主。在一些实施例中，用利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎病毒的宿主。在一些实施例中，用olysiotm、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物的组合治疗感染丙型肝炎病毒的宿主。在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素是在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素是在一些实施例中，宿主感染了丙型肝炎病毒并且用除本文所描述的活性化合物之外的abt-267、abt-333和abt-450/利托那韦的组合进行治疗。在一些实施例中，宿主感染了丙型肝炎病毒并且用除本文所描述的活性化合物之外的mk-5172和mk-8742的组合进行治疗。[0279]在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物的组合治疗感染丙型肝炎基因型1的宿主持续12周。在一些实施例中，用sovalditm和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型1的宿主持续12周，随后通过利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗持续24周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型2的宿主持续12周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型3的宿主持续24周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型3的宿主持续12周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型4的宿主持续12周。在一些实施例中，用olysiotm和本文所描述的化合物的组合治疗感染丙型肝炎基因型4的宿主持续12周，随后通过利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗持续24-28周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型5的宿主持续12周。在一些实施例中，用利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型5的宿主持续48周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型6的宿主持续12周。在一些实施例中，用利巴韦林、聚乙二醇化干扰素和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型6的宿主持续48周。[0280]在一些实施例中，用索非布韦、olysio、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型1的宿主持续12周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型1的宿主持续24周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型2的宿主持续12周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型3的宿主持续24周。在一些实施例中，用sovalditm、利巴韦林和本文所描述的化合物治疗感染丙型肝炎基因型4的患者持续24周。[0281]在一些实施例中，用咪喹莫特和本文所描述的化合物治疗感染乳头瘤病毒的宿主。在一些实施例中，用冷冻疗法和本文所描述的化合物治疗感染乳头瘤病毒的宿主。在一些实施例中，通过外科手术从宿主中去除乳头瘤病毒并且用本文所描述的化合物治疗宿主。在一些实施例中，宿主在手术之前、期间和之后接受本文所描述的化合物。在一些实施例中，患者在手术之后接受本文所描述的化合物。[0282]在一些实施例中，用和本文所描述的化合物治疗感染单纯疱疹2型的宿主。在一些实施例中，用阿昔洛韦和本文所描述的化合物治疗感染单纯疱疹1型的宿主。在一些实施例中，用阿昔洛韦和本文所描述的化合物治疗感染单纯疱疹2型的宿主。在一些实施例中，用和本文所描述的化合物治疗感染单纯疱疹1型的宿主。在一些实施例中，用和本文所描述的化合物治疗感染单纯疱疹2型的宿主。在一些实施例中，感染单纯疱疹1型病毒的宿主在用阿昔洛韦治疗之前接受本文所描述的化合物持续7天。在一些实施例中，感染单纯疱疹2型病毒的宿主在用阿昔洛韦治疗之前接受本文所描述的化合物持续7天。在一些实施例中，感染单纯疱疹1型病毒的宿主在用治疗之前接受本文所描述的化合物持续7天。在一些实施例中，感染单纯疱疹2型病毒的宿主在用治疗之前接受本文所描述的化合物持续7天。[0283]在一些实施例中，用阿昔洛韦和本文所描述的化合物治疗感染水痘带状疱疹病毒，vzv的宿主。在一些实施例中，用和本文所描述的化合物治疗感染水痘带状疱疹病毒，vzv的宿主。在一些实施例中，用泛昔洛韦和本文所描述的化合物治疗感染水痘带状疱疹病毒，vzv的宿主。在一些实施例中，用膦甲酸和本文所描述的化合物治疗感染水痘带状疱疹病毒，vzv的宿主。在一些实施例中，感染水痘带状疱疹病毒的宿主在接种之前用本文所描述的化合物进行治疗。在一些实施例中，感染水痘带状疱疹病毒的宿主在接种之前和之后用本文所描述的化合物进行治疗。[0284]在一些实施例中，用和本文所描述的化合物治疗感染流感病毒的宿主。在一些实施例中，用和本文所描述的化合物治疗感染流感病毒的宿主。在一些实施例中，用金刚烷胺和本文所描述的化合物治疗感染流感病毒的宿主。在一些实施例中，用金刚乙胺和本文所描述的化合物治疗感染流感病毒的宿主。[0285]在一些实施例中，用缬更昔洛韦和本文所描述的化合物治疗感染巨细胞病毒的宿主。在一些实施例中，用更昔洛韦和本文所描述的化合物治疗感染巨细胞病毒的宿主。在一些实施例中，用膦甲酸和本文所描述的化合物治疗感染巨细胞病毒的宿主。在一些实施例中，用西多福韦和本文所描述的化合物治疗感染巨细胞病毒的宿主。[0286]在一些实施例中，用拉米夫定和本文所描述的化合物治疗感染乙型肝炎病毒的宿主。在一些实施例中，用阿德福韦和本文所描述的化合物治疗感染乙型肝炎病毒的宿主。[0287]在一些实施例中，用替诺福韦和本文所描述的化合物治疗感染乙型肝炎病毒的宿主。在一些实施例中，用替比夫定(telbivudine)和本文所描述的化合物治疗感染乙型肝炎病毒的宿主。[0288](v)细菌感染[0289]在一些实施例中，所公开的化合物或组合物以有效量用于治疗感染细菌感染的宿主。在一些实施例中，经处理的细菌是例如革兰氏阴性杆菌(gram-negativebacilli)(gnb)，特别是大肠杆菌(escherichiacoli)、革兰氏阳性球菌(gram-positivecocci)(gpc)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)或肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)。在一些实施例中，细菌感染可以由例如革兰氏阴性菌(gram-negativebacteria)引起，包含但不限于大肠杆菌、沙门氏菌(salmonella)和其它肠杆菌科(enterobacteriaceae)、假单胞菌(pseudomonas)、莫拉菌属(moraxella)、螺杆菌(helicobacter)、寡养单胞菌(stenotrophomonas)、蛭弧菌(bdellovibrio)、乙酸菌(aceticacidbacteria)、军团菌(legionella)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(hemophilusinfluenzae)、肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)、绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、破伤风杆菌(clostridiumtetani)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、肠炎沙门氏菌(salmonellaenteritidis)、伤寒杆菌(salmonellatyphi)、福氏志贺菌(shigellaflexneri)或鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumanii)。在一些实施例中，细菌感染可以由例如来自以下属的革兰氏阳性物种引起：芽孢杆菌属(bacillus)、李斯特菌属(listeria)、葡萄球菌属(staphylococcus)、肠球菌属(enterococcus)、乳杆菌属(lactobacillus)、乳球菌属(lactococcus)、明串珠菌属(leuconostoc)、片球菌属(pedicoccus)、链球菌属(streptococcus)、醋杆菌属(acetobacterium)、梭菌属(clostridium)、优杆菌属(eubacterium)、太阳杆菌属(heliobacterium)、太阳螺旋菌属(heliospirillum)、巨型球菌属(megasphaera)、梳状菌属(pectinatus)、新月形单胞菌属(selenomonas)、嗜发酵菌属(zymophilus)、鼠孢菌属(sporomusa)、支原体属(mycoplasma)、螺原体属(spiroplasma)、脲原体属(ureaplasma)或丹毒丝菌属(erysipelothrix)。[0290]在一些实施例中，细菌感染与肝脏衰竭相关联。在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与抗生素或另一种抗菌剂组合施用。[0291]在一些实施例中，细菌感染与肝脏衰竭相关联。在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与抗生素或另一种抗菌剂组合施用。[0292]在一些实施例中，患者患有慢性加急性肝脏衰竭(aclf)。在一些实施例中，患者患有急性肝脏衰竭。在一些实施例中，患者患有慢性肝脏衰竭。在一些实施例中，肝脏衰竭由选自以下的疾病或病状引起：酒精性肝脏疾病、慢性病毒性丙型肝炎、慢性病毒性乙型肝炎、慢性胆管阻塞、威尔逊氏病(wilson'sdisease)、血色沉着症、暴露于药物和毒素、自身免疫性肝炎、囊性纤维化、α抗胰蛋白酶缺乏症、肥胖症或血吸虫病。在一些实施例中，纤维化是肝脏纤维化。[0293]在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与抗生素组合施用以用于预防或治疗细菌感染。抗生素的实例包含但不限于头孢噻肟(cefotaxime)(凯福隆(claforan))、氧氟沙星(ofloxacin)(菲宁达(floxin))、诺氟沙星(氟哌酸(noroxin))或甲氧苄啶磺胺甲噁唑(trimethoprirnsulfamethoxazole)(新诺明(bactrim)，复方新诺明(septra))。[0294]d.用作抗血小板剂[0295]在一些实施例中，本文所描述的化合物用于治疗有需要的宿主中的印迹凝块(血栓)形成。在一些实施例中，宿主患有冠状动脉疾病、外周血管疾病或脑血管疾病。在一些实施例中，在期望降低的凝血潜能的任何医学或外科手术之前向宿主施用本文所描述的化合物。在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与另一种抗血栓形成剂或抗凝血剂组合施用。[0296]在一些实施例中，提供如本文所描述的所公开的化合物或组合物，用于治疗有需要的受试者的印迹凝块(血栓)形成，包括施用如本文所描述的活性化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。[0297]在一些实施例中，血块形成的治疗在例如患有冠状动脉疾病、外周血管疾病或脑血管疾病的受试者中进行，或者在期望降低凝血潜能的任何医学或外科手术之前给予治疗。冠状动脉疾病包含例如由冠状动脉粥样硬化引起的任何冠状动脉功能障碍(病理状态)，即冠状血管的部分或完全闭塞。所述术语还包含一系列各种急性和慢性病理状态，所述急性和慢性病理状态包括稳定型和不稳定型心绞痛(分别为sap和uap)、左心室功能障碍lvd、(充血性)心力衰竭chf、心肌死亡。外周血管疾病包含例如闭塞性或功能性外周动脉疾病(pad)。闭塞性pad的实例包含可能是急性的外周动脉闭塞和柏格氏病(buerger'sdisease)(血栓闭塞性脉管炎)。功能性pad的实例包含雷诺氏病、雷诺氏现象和肢端发绀。脑血管疾病包含，例如，由血管的病理过程引起的任何脑部异常。在一些实施例中，脑血管疾病选自脑缺血、脑出血、缺血性中风、出血性中风或由脑缺血或缺血性中风后重新引入血流导致的缺血性再灌注损伤。在另外的实施例中，医学或外科手术是肺静脉消融。[0298]在一些实施例中，血块形成的治疗是在具有来自病理或治疗的血管中的血栓的宿主中进行，包含例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肾损伤、经皮经腔冠状动脉成形术、动脉粥样硬化、弥漫性血管内凝血、败血症、内毒素血症(即血液中存在内毒素)；：肺栓塞和深静脉血栓形成。在一些实施例中，将本文所描述的化合物施用于在人造器官、分流术和假体(例如，植入患者体内的人造心脏瓣膜)表面上具有血块的宿主，以及已接受冠状动脉内支架的患者。在一些实施例中，由于一些病理病状(例如，vwf切割蛋白酶，adamt13的基因突变)导致的血块形成，因此向宿主施用有效量的本文所描述的化合物，这可能导致vwf与血小板的自发结合，导致血管中微血栓的形成，从而导致血栓形成性血小板减少性紫癜和其它微血管病。微血管病是一种血管疾病，其中非常小的血管(毛细血管)的壁变得如此厚并且脆弱，以至于其会出血、泄漏蛋白质并减缓血液流动。在一些实施例中，治疗是在患有溶血性尿毒症综合征的患者中进行。[0299]在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与另外的抗血小板剂组合施用。抗血小板剂的实例包含但不限于阿司匹林(aspirin)、替罗非班(tirofiban)(艾卡特(aggrastat))、脑康平(aggrenox)、安归宁(agrylin)、三氟醋柳酸(disgren)、依前列醇(flolan)、依替巴肽(eptifibatide)(integrilin)、双嘧达莫(dipyridamole)(潘生丁(presantine))、西洛他唑(cilostazol)(pletal)、阿昔单抗(abciximab)(reopro)和特鲁曲班(terutroban)。在一些实施例中，mertki和另外的抗血小板剂协同作用。在一些实施例中，mertki与另外的抗血小板剂组合的使用提供了增强的抗血栓形成或抗凝血作用，而不会增加标准护理剂量。[0300]在一些实施例中，另外的抗血小板剂是二磷酸腺苷(adp)受体抑制剂。adp受体抑制剂的实例包含但不限于氯吡格雷(clopidogrel)(波立维(plavix))、普拉格雷(prasugrel)(effient)、替格瑞洛(ticagrelor)(倍林达(brilinta))、噻氯匹定(ticlopidine)(低克力得(ticlid))、n6-甲基-2'-脱氧腺苷-3',5'-二磷酸(mrs2179；p2y1抑制剂)和2-甲基硫代腺苷5'-单磷酸三乙基铵盐(2-me-samp；p2y12抑制剂)。[0301]在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与多种抗血小板剂组合施用。在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与n6-甲基-2'-脱氧腺苷-3',5'-二磷酸和2-甲基硫代腺苷5'-单磷酸三乙基铵盐组合施用。[0302]在一些实施例中，本文所公开的活性化合物与抗凝剂组合施用。在一些实施例中，抗凝剂是肝素组合物。在一些实施例中，肝素组合物是低分子量肝素组合物。低分子量肝素组合物是本领域技术人员所熟知的，并且包含但不限于亭扎肝素(tinzaparin)、舍托肝素(certoparin)、帕马肝素(pamaparin)、那屈肝素(nadroparin)、阿地肝素(ardeparin)、依诺肝素(enoxaparin)、瑞维肝素(reviparin)、达肝素(dalteparin)和弗希肝素(fraxiparin)。抗凝剂的其它实例包含但不限于华法林(warfarin)(香豆素(coumadin))、法安明(fragmin)、hep-lock、依诺肝素(lovenox)和甲氧苯二酮(miradon)。[0303]e.用作纳米颗粒组合物或载体[0304]在一些实施例中，将有效量的如本文所描述的活性化合物并入到纳米颗粒中，例如，为了方便递送和/或缓释递送。纳米级材料的使用提供了改变基本物理性质如溶解度、扩散性、血液循环半衰期、药物释放特性和免疫原性的能力。在过去的二十年中，已经开发了许多基于纳米颗粒的治疗剂和诊断剂，用于治疗癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、过敏和感染。这些纳米级药剂可以提供更有效和/或更方便的施用途径，降低治疗毒性，延长产品生命周期，并最终降低医疗保健成本。作为治疗递送系统，纳米颗粒允许靶向递送和控制释放。[0305]此外，基于纳米颗粒的药物递送可以用于以持续的速率释放药物，并且因此降低施用频率，以靶向方式递送药物以最小化全身副作用，或者同时递送两种或更多种药物以用于组合治疗以产生具有协同作用并抑制耐药性。迄今为止，许多基于纳米技术的治疗产品已经被批准用于临床应用。在这些产品中，脂质体药物和基于聚合物的缀合物占产品的80％以上。参见zhang,l等人,纳米颗粒在医学中的应用：治疗应用和发展(nanoparticlesinmedicine:therapeuticapplicationsanddevelopments),《临床药理学与治疗学(clin.pharm.andther.),83(5):761-769,2008。[0306]当可以创建和保存结晶α形式的一部分脂质时，可以以受控的方式生产最佳的固体脂质纳米颗粒(sln)。通过这样做，sln载体具有内置的触发机制，因为脂质从α形式转化为β形式，并且因此控制药物释放。药物释放曲线可以根据脂质基质的组合物、表面活性剂浓度和生产参数进行修改。参见muller,r.h.等人,用于受控药物递送的固体脂质纳米颗粒(sln)-对现有技术的回顾,《欧洲制药学与生物制药学杂志(eur.h.pharm.biopharm.)》,50:161-177,2000。consien等人最近公开了具有形成脂质纳米颗粒的新型氨基-脂质的脂质纳米颗粒以及其胞内递送生物活性化合物例如核酸的用途。参见consien等人的us8,691,750。[0307]关于控制释放，kanwar最近公开了吸附海藻酸的吸附壳聚糖的吸附乳铁蛋白的磷酸钙纳米颗粒以及乳铁蛋白从纳米颗粒中的控制释放。参见，kanwar的wo2012/145801。此外，armes等人最近公开了聚合物模板化的核-壳纳米颗粒，所述聚合物模板化的核-壳纳米颗粒适于促进至少一种活性剂控制释放到系统中以响应系统ph的控制变化。参见通过引用并入本文的armes，s.等人的us8,580,311。[0308]petros和desimone最近回顾了纳米颗粒的设计策略。此外，作者还回顾了其用于产生微粒和纳米颗粒的print(非润湿模板中的颗粒复制)技术。参见petros,r.a.和desimone,i.m.,用于治疗应用的纳米颗粒的设计策略(strategiesinthedesignofnanoparticlesfortherapeuticapplications),《自然综述(naturereviews)》/《药物发现(drugdiscovery)》,第9卷:615-627,2010。重要的是，作者公开了纳米颗粒的生产，其中单个参数(形状或大小)可以独立于所有其它颗粒属性而改变。作者通过概述了若干个颗粒特征总结了其论文，所述特征已经成为工程纳米颗粒功能的核心。这些参数包含粒径、颗粒形状、表面性质和释放治疗的能力。另外的纳米颗粒制造方法还可以在us8,465,775、us8,444,899、us8,420,124、us8,263,129、us8,158,728和8,268,446中找到，所述所有美国专利均通过引用并入本文。[0309]可以使用本领域已知的多种方法制备纳米颗粒。例如，纳米颗粒可以通过以下方法形成：纳米沉淀、流动聚焦流体通道、喷雾干燥、单乳液和双乳液溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离、研磨、微乳液程序、精密加工、纳米制造、牺牲层、简单和复杂凝聚、以及本领域普通技术人员熟知的其它方法。可替代地或另外地，已经描述了用于单分散半导体纳米材料、导电纳米材料、磁性纳米材料、有机纳米材料和其它纳米材料的水性和有机溶剂合成(pellegrino等人,2005,small,1:48；murray等人,2000,《材料科学年度评论(ann.rev.mat.sci.)》,30:545；以及trindade等人,2001,《材料化学(chem.mat.)》,13:3843)。文献中已经描述了另外的方法(参见例如，doubrow编辑,“药物和药学中的微囊剂和纳米颗粒(microcapsulesandnanoparticlesinmedicineandpharmacy),”波卡拉顿crc出版社(crcpress,bocaraton),1992；mathiowitz等人,1987,《控制释放杂志(j.control.release)》,5:13；mathiowitz等人,1987,《反应聚合物(reactivepolymers)》,6:275；以及mathiowitz等人,1988,《应用聚合物科学杂志(j.appl.polymersci.)》,35:755；美国专利第5,578,325号和第6,007,845号；p.paolicelli等人,“可以有效地关联和递送病毒样颗粒的表面改性的基于plga的纳米颗粒(surface-modifiedplga-basednanoparticlesthatcanefficientlyassociateanddelivervirus-likeparticles)”《纳米医学(nanomedicine)》.5(6):843-853(2010))。[0310]在一些实施例中，本文所描述的化合物与纳米颗粒，如聚合物纳米颗粒相关联。纳米颗粒可以包括天然聚合物，所述天然聚合物包含但不限于壳聚糖、海藻酸、葡聚糖、明胶和白蛋白以及合成聚合物，如但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)、(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(phbv)、聚(癸二酸酐)、聚(e-己内酯)、聚苯乙烯、热响应(即，nipaam和cmcts-g-pdea)和ph响应(即，丙烯酸树脂li00、丙烯酸树脂s和aqoatas-mg)聚合物。[0311]在一些实施例中，聚合物颗粒介于约0.1nm到约10000nm之间、介于约1nm到约1000nm之间、介于约10nm与1000nm之间、介于约100nm与800nm之间、介于约400nm与600nm之间，或约500nm。在一些实施例中，微粒为约0.1nm、0.5nm、1.0nm、5.0nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1250nm、1500nm、1750nm或2000nm。在一些实施例中，本文所描述的化合物与聚苯乙烯颗粒、plga颗粒、pla颗粒或其它纳米颗粒共价偶联。[0312]在一些实施例中，纳米颗粒可以是实心的或中空的并且可以包括一层或多层。在一些实施例中，每一层相对于其它层具有独特的组合物和独特的性质。仅举一个例子，纳米颗粒可以具有核/壳结构，其中核是一层(例如，聚合物核)并且壳是第二层(例如，脂质双层或单层)。在一些实施例中，纳米可以包括多个不同层。在一些实施例中，本文所描述的化合物可以并入到一层或多层中或者被一层或多层包围。[0313]在一些实施例中，包括本文所描述的化合物的纳米颗粒可以任选地包括一种或多种脂质。在一些实施例中，纳米颗粒可以包括脂质体。在一些实施例中，纳米颗粒可以包括脂质双层。在一些实施例中，纳米颗粒可以包括脂质单层。在一些实施例中，纳米颗粒可以包括胶束。在一些实施例中，纳米颗粒可以包括包含被脂质层(例如，脂质双层、脂质单层等)包围的聚合物基质的核。在一些实施例中，纳米颗粒可以包括被脂质层(例如，脂质双层、脂质单层等)包围的非聚合物核(例如，金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒、骨颗粒、病毒颗粒、蛋白质、核酸、碳水化合物等)。[0314]在其它实施例中，纳米颗粒可以包括金属颗粒、量子点、陶瓷颗粒等。在一些实施例中，非聚合物纳米颗粒是非聚合物组分的聚集体，如金属原子(例如，金原子)的聚集体。[0315]在一些实施例中，纳米颗粒可以任选地包括一个或多个两亲实体。在一些实施例中，两亲实体可以促进具有增加的稳定性、改善的均匀性或增加的粘度的纳米颗粒的产生。在一些实施例中，两亲实体可以与脂质膜的内表面(例如，脂质双层、脂质单层等)相关联。本领域已知的许多两亲实体适用于制备可用于当前所描述主题的纳米颗粒。此类两亲实体包含但不限于磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dppc)；二油烯基磷脂酰乙醇胺(dope)；二油氧基丙基三乙基铵(dotma)；二油酰磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(dppg)；己烷癸醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(peg)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸单甘油酯；脂肪酸双甘油酯；脂肪酸酰胺；山梨糖醇三油酸酯(85)甘胆酸盐；山梨糖醇单月桂酸酯(20)；聚山梨醇酯20(20)；聚山梨醇酯60(60)；聚山梨醇酯65(65)；聚山梨醇酯80(80)；聚山梨醇酯85(85)；聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性素；泊洛沙姆(poloxomer)；山梨糖醇脂肪酸酯如山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂；磷酸二十六烷基酯；二棕榈酰基磷脂酰甘油；硬脂胺；十二胺；十六胺；乙酰棕榈酸酯；甘油蓖麻醇酸酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊(tyloxapol)；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂性质的合成和/或天然洗涤剂；脱氧胆酸酯；环糊精；离液盐；离子配对剂；以及其组合。两亲实体组分可以是不同两亲实体的混合物。本领域技术人员将认识到这是具有表面活性剂活性的物质的示例性而非全面性列表。任何两亲实体均可以用于产生根据当前所描述主题使用的纳米颗粒。[0316]在一些实施例中，纳米颗粒可以任选地包括一种或多种碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是衍生的天然碳水化合物。在某些实施例中，碳水化合物包括单糖或二糖，包含但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸。在某些实施例中，碳水化合物是多糖，包含但不限于支链淀粉、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟纤维素(hc)、甲基纤维素(c)、葡聚糖、环状糊精、糖原、羟乙基淀粉、卡拉胶、糖基、直链淀粉、壳聚糖、n,0-羧基甲基壳聚糖、褐藻胶和海藻酸、淀粉、甲壳素、菊粉、魔芋、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明质酸、凝胶多糖和黄原胶。在一些实施例中，纳米颗粒不包括(或具体地排除)碳水化合物，如多糖。在某些实施例中，碳水化合物可以包括碳水化合物衍生物，如糖醇，包含但不限于甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和-乳糖醇。[0317]在一些实施例中，相关的纳米颗粒可以包括一种或多种聚合物。在一些实施例中，纳米颗粒包括一种或多种是非甲氧基封端的普朗尼克聚合物的聚合物。在一些实施例中，构成纳米颗粒的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(重量/重量)的聚合物是非甲氧基封端的普朗尼克聚合物。在一些实施例中，构成纳米颗粒的所有聚合物是非甲氧基封端的普朗尼克聚合物。在一些实施例中，纳米颗粒包括一种或多种是非甲氧基封端的聚合物的聚合物。在一些实施例中，构成纳米颗粒的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(重量/重量)的聚合物是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施例中，构成纳米颗粒的所有聚合物是非甲氧基封端的聚合物。在一些实施例中，纳米颗粒包括一种或多种不包括普朗尼克聚合物的聚合物。在一些实施例中，构成纳米颗粒的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％(重量/重量)的聚合物不包括普朗尼克聚合物。在一些实施例中，构成纳米颗粒的所有聚合物不包括普朗尼克聚合物。在一些实施例中，此类聚合物可以被包衣层(例如，脂质体、脂质单层、胶束等)包围。在一些实施例中，纳米颗粒的各种元素可以与聚合物偶联。[0318]聚合物的其它实例包含但不限于聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(l,3-二噁烷-2酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚富马酸丙酯、聚酰胺(例如,聚己内酰胺)、聚缩醛、聚醚、聚酯(例如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基酸(例如聚((对羟基链烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯和聚胺、聚赖氨酸、聚赖氨酸-peg共聚物和聚(亚乙基亚胺)、聚(乙烯亚胺)-peg共聚物。[0319]在一些实施例中，纳米颗粒包含美国食品和药物管理局(fda)根据21c.f.r.§177.2600已经批准用于人的聚合物，所述聚合物包含但不限于聚酯(例如，聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2酮))；聚酸酐(例如，聚(癸二酸酐))；聚醚(例如,聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；以及聚氰基丙烯酸酯。[0320]在一些实施例中，聚合物可以是亲水性的。例如，聚合物可以包括阴离子基团(例l-脯氨酸酯)(putnam等人,1999,《大分子》,32:3658；以及lim等人,1999,《美国化学学会杂志》,121:5633)。[0326]这些和其它聚合物的性质和制备其的方法是本领域众所周知的(参见例如，美国专利第6,123,727号；第5,804,178号；第5,770,417号；第5,736,372号；第5,716,404号；第6,095,148号；第5,837,752号；第5,902,599号；第5,696,175号；第5,514,378号；第5,512,600号；第5,399,665号；第5,019,379号；第5,010,167号；第4,806,621号；第4,638,045号；和第4,946,929号；wang等人,2001,《美国化学学会杂志》,123:9480；lim等人,2001,《美国化学学会杂志》,123:2460；langer,2000,《化学研究述评(acc.chem.res.)》,33:94；langer,1999,《控制释放杂志(j.control.release)》,62:7；以及uhrich等人,1999,《化学综述(chem.rev.)》,99:3181)。更普遍地，合成某些合适聚合物的多种方法在《聚合物科学与聚合胺和铵盐简明百科全书(conciseencyclopediaofpolymerscienceandpolymericaminesandammoniumsalts)》,goethals编辑,帕加蒙出版社(pergamonpress),1980；odian的《聚合原理(principlesofpolymerization)》,约翰·威利父子出版公司,第四版,2004；allcock等人的《当代聚合物化学(contemporarypolymerchemistry)》,普伦蒂斯·霍尔出版公司(prentice-hall),1981；deming等人,1997,《自然(nature)》,390:386；以及在美国专利第6,506,577号、第6,632,922号、第6,686,446号和第6,818,732号中有所描述。[0327]聚合物可以是直链或支链的聚合物。在一些实施例中，聚合物可以是树枝状聚合物。在一些实施例中，聚合物可以基本上彼此交联。在一些实施例中，聚合物可以基本上没有交联。在一些实施例中，可以使用聚合物而不进行交联步骤。应当进一步理解，纳米颗粒可以包括任何前述和其它聚合物的嵌段共聚物、接枝共聚物、共混物、混合物和/或加合物。本领域技术人员将认识到，本文中所列出的聚合物代表可以根据当前所描述主题使用的聚合物的示例性而非全面性列表。[0328]当前所描述主题的化合物可以通过多种方法中的任何一种方法与纳米颗粒偶联。一般而言，偶联可以是在化合物与纳米颗粒之间结合的结果。此结合可以导致化合物连接到纳米颗粒的表面和/或包含(包封)在纳米颗粒内。然而，在一些实施例中，由于纳米颗粒的结构，化合物被纳米颗粒包封，而不是与纳米颗粒结合。在一些实施例中，纳米颗粒包括如本文所提供的聚合物，并且本文所描述的化合物与纳米颗粒偶联。本文所描述的化合物可以使用多种方法根据期望包封到纳米颗粒中，所述方法包含但不限于c。astete等人,“plga纳米颗粒的合成和表征(synthesisandcharacterizationofplgananoparticles)”《生物材料科学杂志(j.biomater.sci.)》聚合物版,第17卷,第3期,第247-289页(2006)；k.avgoustakis“peg化聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)纳米颗粒：药物递送中的制备、性质和可能的应用(pegylatedpoly(lactide)andpoly(lactide-co-glycolide)nanoparticles:preparation,propertiesandpossibleapplicationsindrugdelivery)”《当前药物递送(currentdrugdelivery)》1:321-333(2004)；c.reis等人,“纳米包封i.用于载药聚合物纳米颗粒的制备方法(nanoencapsulationi.methodsforpreparationofdrug-loadedpolymericnanoparticles)”《纳米医学》2:8-21(2006)；p.paolicelli等人,“可以有效地关联和递送病毒样颗粒的表面改性的基于plga的纳米颗粒”《纳米医学》.5(6):843-853(2010)。可以使用适合包封本文所描述的化合物的其它方法，所述方法包含但不限于在美国专利第6,632,671号到unger2003年10月14日中所公开的方法。[0329]在某些实施例中，纳米颗粒通过纳米沉淀法或喷雾干燥制备。可以改变用于制备纳米颗粒的条件以产生具有所期望的尺寸或性质(例如，疏水性、亲水性、外部形态、“粘性”、形状等)的颗粒。制备纳米颗粒的方法和所使用的条件(例如，溶剂、温度、浓度、空气流速等)可能取决于要与纳米颗粒偶联的材料和/或聚合物基质的组合物。如果通过上述方法中的任一种方法制备的颗粒具有在所期望的范围之外的尺寸范围，那么颗粒可以例如使用筛设定尺寸。[0330]在当前所描述主题的一些实施例中，print技术用于制造包括本文所描述的化合物的纳米颗粒。[0331]在一些实施例中，本文提供了基于脂质体的纳米颗粒，所述纳米颗粒包括本文所描述的化合物。在一些实施例中，基于脂质体的纳米颗粒包括本文所描述的调配用于控制释放的化合物。[0332]在一些实施例中，本文提供了基于聚合物的纳米颗粒，所述纳米颗粒包括本文所描述的化合物。在一些实施例中，本文提供了基于聚合物的纳米颗粒，所述纳米颗粒包括本文所描述调配用于控制释放的化合物。[0333]在一些实施例中，纳米颗粒由白蛋白和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由多糖和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由金属和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由金和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由氧化铁和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由硅和本文所描述的化合物组成。[0334]关于用于产生纳米颗粒的聚合物，有几篇综述可用。参见例如，soppimath,.s等人,可生物降解的聚合物纳米颗粒作为药物递送装置(biodegradablepolymericnanoparticlesasdrugdeliverydevices),《控制释放杂志》,70:1-20,2001,agnihotri,s.a.等人,《基于壳聚糖的微粒和纳米颗粒递送的最新进展(recentadvancesonchitosan-basedmicro-andnanoparticledelivery)》,《控制释放杂志》,100(l):5-28,2004,ganta,s等人,用于药物和基因递送的刺激响应性纳米载体综述(areviewofstimuli-responsivenanocarriersfordrugandgenedelivery),《控制释放杂志》,126(3):187-204,2008,danhier,f.等人,基于plga的纳米颗粒：生物医学应用概述(plga-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications),《控制释放杂志》,161(2):505-522,2012。[0335]在一些实施例中，纳米颗粒由l-谷氨酸共聚物和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由l-丙氨酸共聚物和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由l-赖氨酸共聚物和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由l-酪氨酸共聚物和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由聚(乳酸-共-乙醇酸)和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由甲氧基-peg-聚(d,l-丙交酯)和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由hpma共聚物和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由聚环糊精和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由聚谷氨酸和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由聚(异己基-氰基丙烯酸酯)和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由聚-l-赖氨酸和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由peg和本文所描述的化合物组成。在一些实施例中，纳米颗粒由聚合物和本文所描述的化合物的组合构成。[0336]在一些实施例中，本文所描述的化合物在介于约1天与约90天之间的时间段内从纳米颗粒中释放。在一些实施例中，化合物在约3到28天的时间段内释放。在一些实施例中，化合物在约5到21天的时间段内释放。[0337]2.治疗病症的方法[0338]在一些实施例中，公开了用于治疗受试者的与mer和tyro3酪氨酸激酶中的一个或两者相关联的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物的步骤，由此治疗病症。在一些实施例中，病症与mer酪氨酸激酶相关联。[0339]还公开了治疗受试者的肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的所公开的化合物或组合物。在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗肿瘤。在另外的实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要治疗肿瘤的步骤。[0340]在一些实施例中，肿瘤是mertk+/+。在其它实施例中，肿瘤是mertk-/-。[0341]还公开了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的所公开的化合物或组合物。在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗癌症。在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要治疗癌症的步骤。[0342]在一些实施例中，癌症是mertk+/+。在一些实施例中，癌症是mertk-/-。[0343]还公开了治疗受试者的病变组织周围的免疫抑制微环境的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的所公开的化合物或组合物。在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗免疫抑制微环境。在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要治疗免疫抑制微环境的步骤。[0344]还公开了治疗受试者的血栓形成病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的所公开的化合物或组合物。在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要抗血栓形成疗法。在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要抗血栓形成疗法的步骤。[0345]在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人。[0346]在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗病症。在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要治疗病症的步骤。[0347]在一些实施例中，受试者已经被诊断为需要治疗病变组织周围的免疫抑制微环境。在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要治疗病变组织周围的免疫抑制微环境的步骤。[0348]在一些实施例中，有效量是治疗有效量。在一些实施例中，有效量是预防有效量。[0349]在一些实施例中，病症是癌症、感染、纤维化、血栓形成病症或凝血病症。[0350]在一些实施例中，病症是感染。在一些实施例中，感染是细菌感染。在一些实施例中，感染是病毒感染。在另外的实施例中，病毒感染具有病毒粒子包膜磷脂酰丝氨酸。[0351]在一些实施例中，病症与病变组织周围的免疫抑制微环境相关联。[0352]在一些实施例中，病症是不受控制的细胞增殖的病症。在一些实施例中，不受控制的细胞增殖的病症是癌症。在一些实施例中，癌症选自以下：乳腺癌、宫颈癌、胃肠癌、结直肠癌、脑癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和浆细胞肿瘤(骨髓瘤)。在另外的实施例中，癌症是mertk+/+。在一些实施例中，癌症是mertk-/-。[0353]在一些实施例中，病症是血栓形成病症或凝血病症。血栓形成病症的实例包含但不限于心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞和中风。[0354]在一些实施例中，病症是肝脏病症。肝脏病症的实例包含但不限于酒精相关肝脏疾病、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝炎、血色病和原发性胆汁性肝硬化。[0355]在一些实施例中，病症与mer和/或tyro3酪氨酸激酶功能障碍相关联。在另外的实施例中，病症与mer酪氨酸激酶相关联。在另外的实施例中，病症与tyro3相关联。[0356]3.治疗感染的方法[0357]在一些实施例中，公开了用于治疗受试者的感染的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，由此治疗感染。[0358]在一些实施例中，感染是病毒感染或细菌感染。在一些实施例中，感染是细菌感染。在一些实施例中，感染是病毒感染。在另外的实施例中，病毒感染具有病毒粒子包膜磷脂酰丝氨酸。[0359]在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人。[0360]在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗感染。在一些实施例中，所述方法进一步包括鉴定受试者需要治感染的步骤。[0361]在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的抗病毒剂。[0362]在一些实施例中，有效量是治疗有效量。在一些实施例中，有效量是预防有效量。[0363]在一些实施例中，感染与mer、tyro3和axl酪氨酸激酶功能障碍中的任何一种或多种相关联。在一些实施例中，感染与tyro3和/或mer酪氨酸激酶功能障碍相关联。在一些实施例中，感染与mer酪氨酸激酶功能障碍相关联。在一些实施例中，感染与tyro3酪氨酸激酶功能障碍相关联。[0364]4.在至少一个细胞中抑制tam酪氨酸激酶的方法[0365]在一些实施例中，公开了用于抑制至少一个细胞中的tam酪氨酸激酶(包括mer和tyro3两者)的方法，所述方法包括将至少一个细胞与有效量的至少一种所公开的化合物接触的步骤，由此治疗感染。[0366]在一些实施例中，细胞是哺乳动物的细胞。在一些实施例中，细胞是人的细胞。在一些实施例中，在接触步骤之前已经从哺乳动物分离细胞。[0367]在一些实施例中，接触是通过向哺乳动物施用进行的。在一些实施例中，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要抑制tam酪氨酸激酶。在一些实施例中，哺乳动物在施用步骤之前已经被诊断为需要治疗与tam酪氨酸激酶功能障碍相关的病症。[0368]在一些实施例中，mer和tyro3酪氨酸激酶的双重抑制与治疗癌症相关联。在进一步的实施例中，抑制mer酪氨酸激酶与治疗癌症相关联。[0369]在一些实施例中，化合物表现出对mer和tyro3酪氨酸激酶的双重抑制，所述mer和tyro3酪氨酸激酶的ic50小于约30μm、小于约25μm、小于约20μm、小于约15μm、小于约10μm、小于约5μm、小于约1μm或小于约0.5μm。[0370]5.药物的制造[0371]在一些实施例中，本文所描述的主题涉及用于制造用于治疗受试者的病症的药物的方法，所述方法包括将有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。[0372]在一些实施例中，本文所描述的主题涉及用于制造用于治疗受试者的感染的药物的方法，所述方法包括将有效量的所公开的化合物或所公开的方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。[0373]关于这些应用，本方法包含向动物，具体地哺乳动物，并且更具体地人施用治疗有效量的有效双重抑制mer和tyro3酪氨酸激酶的化合物。在当前所描述的主题的上下文中施用于动物，具体地人的剂量应该足以在合理的时间范围内影响动物的治疗应答。本领域的技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，所述因素包含动物的病状和动物的体重。[0374]在典型治疗中施用的本公开的化合物的每日剂量总量，对于小鼠，优选地介于约10mg/kg体重与约1000mg/kg体重之间，并且对于人，介于约100mg/kg体重与约500mg/kg体重之间并且更优选地介于200mg/kg体重与约400mg/kg体重之间。此总量通常但不是必须以一系列较小剂量在约每天一次到约每天三次持续约24个月的时间段内，并且优选地在每天两次持续约12个月的时间段内施用。[0375]剂量的大小也将通过施用途径、定时和频率以及可能伴随化合物施用的任何不利副作用和期望的生理作用的存在、性质和程度来确定。本领域的技术人员将理解，各种病状或疾病状态，具体地慢性病状或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。[0376]因此，在一些实施例中，本文所描述的主题涉及药物的制造，所述制造包括将所公开的化合物或所公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。[0377]6.试剂盒[0378]在某些实施例中，本文所描述的主题涉及用于治疗由mer和/或tyro3酪氨酸激酶介导的病状的试剂盒，所述试剂盒包括：a)包括式i化合物的第一药物组合物；以及b)使用说明。[0379]在一些实施例中，至少一种化合物和至少一种药剂是共调配的。在一些实施例中，至少一种化合物和至少一种药剂共包装。[0380]试剂盒还可以包括与其它组分共包装、共调配和/或共递送的化合物和/或产物。例如，药品制造商、药品经销商、医生、配药店或药剂师可以提供包括所公开的化合物和/或产物以及用于递送给患者的另一种组分的试剂盒。[0381]应当理解，所公开的试剂盒可以由所公开的化合物、产物和药物组合物制备。还应当理解，所公开的试剂盒可以与所公开的使用方法组合使用。[0382]本说明书中所引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，并且出于任何和所有目的，如同具体地和单独地指示将每个单独的出版物或专利申请通过引用并入本文。如果本公开与通过引用并入本文的任何出版物或专利申请之间存在不一致，则以本公开为准。本文中的任何内容均不应被解释为承认当前所公开的主题因先前发现而无权先于此类出版物。[0383]本文所公开的主题涉及以下实施例：[0384]1.一种式i的化合物：[0385][0386]其中，[0387]u和u2各自独立地是n或cx，前提是u或u2中仅有一个可以是n；[0388]x是h或c1-c8烷基；[0389]r1选自由以下组成的组：c1-c4烷氧基、卤素、c1-c8烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基氨基、腈、c3-c8环烷基、c2-c7杂环烷基、–c(o)r10和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；其中所述环烷基或杂环烷基独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基；并且[0390]r10是-nh2、氢或c1-c4烷基；[0391]g是-oh或–nrerf；[0392]其中re和rf独立地是氢、c1-c4烷基或-c(o)r50；并且[0393]r50是c1-c4烷基或氢；[0394]m是0或1；[0395]r2选自由以下组成的组：氢、c1-c10烷基、c1-c4卤代烷基、-c(o)r20和-(ch2)ncy3；[0396]n是0、1、2、3或4；[0397]cy3选自由以下组成的组：c3-c8环烷基、c2-c7杂环烷基、芳基和c3-c5杂芳基，其各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基氨基、c3-c8环烷基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；[0398]r20选自由以下组成的组：c1-c4烷基、-(ch2)qor30和-(ch2)wcy4；[0399]其中q是0、1、2、3或4；[0400]w是0、1、2、3或4；[0401]r30是氢或c1-c8烷基；并且[0402]cy4选自由以下组成的组：c3-c8环烷基、c2-c7杂环烷基、芳基和c3-c5杂芳基，其各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤素、-nh2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、-c(o)-(c1-c4烷基)、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基氨基和(c1-c4)(c1-c4)二烷基氨基；[0403]或其药学上可接受的盐。[0404]2.根据实施例1所述的化合物，其中m是1。[0405]3.根据实施例1或2所述的化合物，其中g是-oh。[0406]4.根据实施例1到3中任一项所述的化合物，其中u是n并且u2是ch。[0407]5.根据实施例1到3中任一项所述的化合物，其中u是ch并且u2是ch。[0408]6.根据实施例1到3中任一项所述的化合物，其中u是n并且u2是-c-ch3。[0409]7.根据实施例1到6中任一项所述的化合物，其中r1选自由以下组成的组：甲氧基、氯基、甲基、乙基、环丙基、–c(o)nh2、二氟乙基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基。[0410]8.根据实施例7所述的化合物，其中r1是三氟甲基。[0411]9.根据实施例1到8中任一项所述的化合物，其中r2选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和新戊基。[0412]10.根据实施例1到8中任一项所述的化合物，其中r2是-c(o)r20，其中r20是-(ch2)qor30，其中q是0并且r30是c1-c4烷基。[0413]11.根据实施例1到8中任一项所述的化合物，其中r2是-c(o)r20，其中r20是-(ch2)wcy4，其中w是0并且cy4是各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自c1-c4烷基的基团取代的环戊基或环己基。[0414]12.根据实施例1到8中任一项所述的化合物，其中r2是-(ch2)ncy3，其中n是0或1，并且cy3选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚基、环庚基、苯基、氧杂环丁烷基、异噁唑基、哌啶基和四氢吡喃基，其各自独立地被0个、1个、2个或3个独立地选自由以下组成的组的基团取代：甲基、氟基、环丙基、氯基、正丙基和异丙基。[0415]13.根据实施例12所述的化合物，其中cy3是环戊基。[0416]14.根据实施例1或2所述的化合物，其中g是-nrerf。[0417]15.根据实施例14所述的化合物，其中g是nh2、-nhch3、-n(ch3)2或-nhc(o)ch3。[0418]16.根据实施例15所述的化合物，其中u是n并且u2是ch。[0419]17.根据实施例16所述的化合物，其中r1是甲氧基。[0420]18.根据实施例17所述的化合物，其中r2是氢或-c(o)r20，其中r20是-(ch2)wcy4，其中w是0并且cy4是环戊基。[0421]19.根据实施例1到18中任一项所述的化合物，其中标记为“a”和“b”的碳上的取代基是反式构型。[0422]20.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物选自表1。[0423]21.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据实施例1到20中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。[0424]22.一种用于治疗与mer和/或tyro3酪氨酸激酶相关联的病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据实施例1到20中任一项所述的化合物的步骤。[0425]23.根据实施例22所述的化合物，其中所述病症是癌症、感染、纤维化、血栓形成病症、凝血病症或与病变组织周围的免疫抑制微环境相关联的病症。[0426]实例[0427]为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施当前所描述的主题，给出以下准备和实例。其不应被视为限制本文所描述的主题的范围，而仅是说明性和代表性的。[0428]1.一般实验方法[0429]所有溶剂均购自西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)(无水级)、vwr国际公司(vwrinternational)或赛默飞世尔科技公司(fisherscientific)。所有非水反应均在氮气或氩气气氛下在火焰干燥或烘箱干燥的圆底烧瓶中进行。使用热电偶温度计和模拟加热板搅拌器控制反应温度。除非另有说明，否则在室温(r.t.，约23℃)下进行反应。在e.merck硅胶60f254平板上进行分析薄层色谱(tlc)，并使用uv、钼酸铈铵、高锰酸钾和茴香醛染色剂进行可视化。产量报告为分离的、光谱纯的化合物。[0430]在varian400mhz光谱仪上记录了1hnmr光谱，并相对于氘化溶剂信号进行报告。1hnmr光谱数据报告如下：化学位移(δppm)，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，dd＝双峰的双峰，dt＝三峰的双峰，q＝四重峰，m＝多峰，br＝宽峰，app＝表观)，耦合常数(hz)和积分。lc/ms在agilenttechnologies6110四极仪器上进行并记录。[0431]微流体毛细管电泳(mce)测定是根据zhang等人(《药物化学杂志(jmedchem)》2013.56(23),9683-9692)提出的程序进行的，所述文献通过引用整体并入本文。活性测定是在384孔聚丙烯微孔板中进行的，最终体积为50μl的50mmhepes，ph7.4含有10mmmgcl2、1.0mmdtt、0.01％tritonx-100、0.1％牛血清白蛋白(bsa)，每种酶在km处含有1.0μm荧光底物和atp。通过添加20μl的70mmedta终止所有反应。温育180分钟后，在配备有12-吸管芯片的labchipez读取器上，在补充有1×cr-8的缓冲液中分离磷酸化和非磷酸化的底物肽。使用ez读取器软件分析数据。mce测定的测定条件如下表1a所示。[0432]表1a[0433][0434]2.化学实验[0435]实例1[0436]反式-4-((5-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇[0437][0438]向5-溴-4-氯嘧啶-2-胺(1.0g，4.80mmol)和反式-4-氨基环己醇(608mg,5.28mmol)与异丙醇(20ml)中的混合物中添加k2co3(1.33g，9.60mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时并且然后在减压下浓缩。将残余物通过用预装填硅胶一次性柱的柱色谱法纯化以提供呈白色固体形式的所期望的产物反式-4-((2-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)环己醇(1.0g，73％)。[0439]向反式-4-((2-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)环己醇(1.0g，3.48mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.18g,3.83mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的溶液中添加水(10.0ml)中的k2co3(1.44mg，10.4mmol)和pd(pph3)4(201mg，0.17mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在90℃下加热8小时，用水淬灭，并用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并浓缩。将残余物通过用预装填硅胶一次性柱的柱色谱法纯化以产生呈黄色固体形式的所期望的产物4-(2-氨基-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.14mg，84％)。[0440]向4-(2-氨基-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.14g，2.93mmol)于meoh(40ml)中的溶液添加pd/c(171mg，15％)。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过用预装填硅胶一次性柱的柱色谱法纯化以产生呈白色固体形式的所期望的产物4-(2-氨基-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，91％)。[0441]向4-(2-氨基-4-((反式-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(212mg，541μmol)和3-间溴苯甲醚(132mg，704μmol)于1,4-二噁烷/tbuoh(5:1，18ml)中的溶液中添加brettphos(13.1mg，24.4μmol)、brettphospdg3(22.1mg、24.4μmol)和碳酸铯(318mg，0.98mmol)。然后将反应烧瓶密封、抽真空并用氮气重新填充3次。然后将反应搅拌并在100℃下加热16小时。一旦认为完成(tlc)，将反应混合物冷却，倒入盐水(60ml)中并用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机层，用无水mgso4干燥，过滤并在真空下浓缩。将相应残余物用预装填硅胶一次性柱纯化以产生呈浅黄色固体形式的所期望的产物4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(187mg，69％)。[0442]向4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(103.5mg，0.21mmol)于ch2cl2(10ml)中的溶液中添加4.0mhcl于二噁烷(1.0ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且然后在真空下浓缩以产生呈白色固体形式的反式-4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇氯化氢(90.3mg，定量)。此化合物不经进一步纯化直接用于以下转化。[0443]向反式-4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇氯化氢(45.3mg，0.104mmol)、三乙胺(14.5μl，0.104mmol)、环戊烷甲醛(55.4mg，0.209mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48.7mg，0.230mmol)于1,2-二氯乙烷(10ml)中的混合物中添加乙酸(8.4μl，0.146mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。一旦认为完成(tlc)，向反应混合物中添加meoh并通过硅藻土短垫过滤。将滤液浓缩并用制备型hplc(10～99％mecn/水)纯化以提供呈白色固体形式的反式-4-((5-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇(42.0mg，84％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.52(s,1h),7.34(t,j＝8.2hz,1h),7.14(t,1h),7.03(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),6.85(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),4.14(t,j＝12.0hz,1h),3.83(s,3h),3.74(d,j＝12.4hz,2h),3.64–3.52(m,1h),3.48(d,j＝1.6hz,1h),3.19(d,j＝7.2hz,2h),3.17–3.07(m,1h),2.95(t,j＝12.2hz,1h),2.41–2.29(m,1h),2.11(d,j＝14.2hz,2h),2.06–1.86(m,7h),1.81–1.62(m,4h),1.57(t,j＝12.4hz,2h),1.45–1.22(m,5h)。[m+h]+(c28h42n5o2+)的ms(esi)：计算值m/z480.3；实验值m/z480.3；lc-ms：》95％纯度。[0444]实例2[0445]环戊基(4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)甲酮[0446][0447]在室温下向反式-4-((2-((3-甲氧基苯基)氨基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇氯化氢(45.0mg，0.104mmol)、三乙胺(32μl，0.228mmol)于thf(15ml)中的混合物中添加环戊烷甲酰氯(19.2mg，0.145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在真空下浓缩。将残余物用制备型hplc(10～99％mecn/水)纯化以提供呈白色固体形式的环戊基(4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)甲酮(25mg，50％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.45(s,1h),7.34(t,j＝8.2hz,1h),7.13(t,j＝2.3hz,1h),7.02(ddd,j＝7.9,2.0,0.8hz,1h),6.84(ddd,j＝8.2,2.5,0.8hz,1h),4.69(d,j＝13.3hz,1h),4.22(d,j＝13.8hz,1h),4.20–4.09(m,1h),3.83(s,3h),3.63–3.53(m,1h),3.23(td,j＝13.1,2.0hz,1h),3.14–3.02(m,1h),2.87(tt,j＝12.0,2.9hz,1h),2.74(td,j＝12.7,2.2hz,1h),2.01(d,j＝11.2hz,4h),1.96–1.81(m,4h),1.81–1.67(m,4h),1.67–1.50(m,4h),1.50–1.23(m,5h)。[m+h]+(c28h40n5o3+)的ms(esi)：计算值m/z494.3；实验值m/z494.3；lc-ms：》95％纯度。[0448]实例3[0449]反式-4-((5-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇[0450][0451]向反式-4-((2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇盐酸盐(43.4mg，0.100mmol)、三乙胺(19.6μl，0.141mmol)、环戊酮(20μl，0.221mmol)和氰基硼氢化钠(13.2mg，0.211mmol)于乙醇(3ml)中的混合物中添加乙酸(9.2μl，0.161mmol)。将反应在40℃下搅拌16小时。一旦认为完成(lcms)，将反应混合物倒入nahco3水溶液(50ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的乙酸乙酯层用mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过自动反相柱色谱系统(15.5g，hpc18，h2o/acn梯度)纯化以提供呈白色固体形式的反式-4-((5-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇(42.5mg，89％)。将化合物用4nhcl(22.6μl)处理并冻干以产生盐酸盐。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.22(d,j＝7.0hz,1h),7.99(d,j＝17.2hz,2h),7.90(s,1h),4.11(td,j＝11.2,3.7hz,1h),3.72(d,j＝12.3hz,2h),3.66–3.50(m,2h),3.20–3.05(m,2h),2.96–2.82(m,1h),2.61(s,3h),2.23(d,j＝16.4hz,2h),2.17–1.99(m,6h),1.90(d,j＝24.3hz,4h),1.74(s,4h),1.61–1.35(m,4h),1.33–1.26(m,1h)。[m+h]+(c26h39n6o+)的ms(esi)：计算值m/z451.32；实验值m/z451.30。lc-ms：》95％纯度。[0452]实例4[0453]环戊基(4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-[0454]基)甲酮[0455][0456]向环戊烷甲酸(9.4μl，87μmol)于dmf(0.39ml)中的溶液中添加hatu(32.9mg，86.6μmol)和dipea(69μl，0.39mmol)。在添加反式-4-((2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇三盐酸盐(40.0mg，78.8μmol)之前将混合物搅拌5分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发，并将残余物用硅胶一次性柱(isco)(ch2cl2-meoh梯度)纯化以88％产率提供呈灰白色固体形式的环戊基(4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐(39.4mg，69.4μmol)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.26(d,j＝6.8hz,1h),7.82-7.73(m,2h),7.58(s,1h),4.68(d,j＝13.3hz,1h),4.28-4.12(m,5h),3.62(td,j＝10.1,9.5,5.1hz,1h),3.33-3.21(m,1h),3.13-3.97(m,2h),2.83-2.73(m,1h),2.10-1.31(m,20h)。[m+h]+(c27h39n6o3+)的ms(esi)：计算值m/z495.31；实验值m/z495.30；lc-ms：》95％纯度。[0457]实例5[0458]反式-4-((2-(2-(氯吡啶-4-基)氨基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇[0459][0460]向反式-4-((2-(2-(氯吡啶-4-基)氨基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-醇(50mg，124μmol)和溴苯(23mg，148μmol)于1,4-二噁烷和tbuoh(5:1，2ml)的混合物中的溶液中添加brettphos(11.1mg，12.4μmol)、brettphospdg3(10.1mg、24.4μmol)和碳酸铯(120mg，372μmol)。将反应混合物脱气(3×)并在氮气下在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(10ml，3×)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶一次性柱(isco)纯化以产生呈白色固体形式的所期望的产物4-(4-((反式-4-羟基环己基)氨基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，61％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.32(d,j＝5.7hz,1h),8.04(d,j＝1.7hz,1h),7.80–7.75(m,2h),7.67–7.59(m,4h),7.45(dd,j＝5.8,1.9hz,1h),4.22(s,1h),3.89–3.83(m,4h),2.73–2.56(m,1h),2.28–2.17(m,6h),2.09–2.05(m,4h),1.72(d,j＝17.5hz,2h),1.52(d,j＝13.6hz,2h)。[m+h]+(c26h31cln6o+)的ms(esi)：计算值m/z479.22；实验值m/z479.20；lc-ms：》95％纯度。[0461]表1描述了按照实例1-5所描述的程序使用适当试剂制备的化合物。(注：ic50：++++意指《10nm；+++意指介于10-100nm之间，++意指介于100nm-1μm之间；+意指介于1-30μm之间；-意指失活。)[0462]表1[0463][0464][0465][0466][0467][0468][0469][0470][0471][0472][0473][0474][0475][0476][0477][0478][0479][0480][0481][0482]然而，受益于前述描述中所呈现的教导，主题所涉及的领域的技术人员将想到本文所描述的主题的许多修改和其它实施例。因此，应当理解，本文所描述的主题不限于所公开的具体实施例，并且修改和其它实施例旨在包含在上述实施例列表和所附权利要求的范围内。尽管本文采用了具体术语，但其仅用于一般性和描述性意义，而不是出于限制的目的。当前第1页12当前第1页12