一种硫酸羟氯喹的合成方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗疟疾、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮的硫酸羟氯喹的制备。


背景技术：

2.羟氯喹是4
‑
氨基喹酮类化合物，化学名为2
‑
((4
‑
((7
‑
氯
‑4‑
喹啉基)氨基)戊基) 乙胺基)
‑
乙醇，其化学结构如下：
[0003][0004]
1951年winthrop公司研制成功羟氯喹，用于疟疾治疗，1955年用于治疗系统性红斑狼疮。1998年，美国fda批准羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。
[0005]
已公开的羟氯喹的制备方法已有多篇专利报道，主要为以下路线：
[0006][0007]
1)专利us2546658公开了一种羟氯喹的合成方法：
[0008]
该方法采用苯酚作溶剂，将式i、式ii化合物混合，加入碘化钾，在125
‑
130℃下搅拌18h，经冷却、加入甲醇搅拌、过滤后，用磷酸、甲醇体系提纯、游离，再经精制后得到羟氯喹粗品。
[0009]
该方法有三个明显缺点：一、使用了大量苯酚作反应溶剂，由于苯酚具有毒性与腐蚀性，对人体有危害，且含苯酚的废液增大三废处理难度，对环境极不友好；二、苯酚在常温下为固体(熔点42℃)，使用时需加热溶解方可进行投料，在放大生产时操作繁琐；三、采用了羟基氯喹侧链(式ii)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制。
[0010]
2)专利ca2561987a1公开了一种羟氯喹的合成方法：
[0011]
该方法采用异丙醇作溶剂，将式i、式ii化合物混合，在120
‑
130℃下搅拌 20
‑
24h，加入水与甲基异丁酮，调节ph＝10
‑
11后分液，得到的有机层依次经醋酸酐、氢氧化锂一水合物处理，用硫酸、甲醇成盐提纯，氢氧化钠游离后得到羟氯喹粗品。
[0012]
该方法有两个明显不足：一、采用了羟基氯喹侧链(式ii)作原料，该侧链现有制备
路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制；二、反应时间长达 20
‑
24h，不仅增加生产成本，也易导致杂质含量增大。
[0013]
3)专利wo2010027150公开了一种羟氯喹的合成方法：
[0014]
该方法将式i、式ii化合物混合，在惰性气体保护下加压至5
‑
20bar，于 100
‑
120℃反应。得到的反应液用稀盐酸与氯仿萃取，得到的水相用氢氧化钠碱化，再用氯仿萃取，二氯甲烷重结晶得到羟氯喹粗品。
[0015]
该方法有三个明显缺陷：一、采用了羟基氯喹侧链(式ii)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制；二、采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性；三、采用毒性较大的ii 类溶剂氯仿作萃取溶剂，对人与环境的危害极大。
[0016]
另外，上述合成羟氯喹的路线方法中采用了羟基氯喹侧链(式ii)，其现有公开的制备路线繁琐，价格昂贵。如，专利wo2019165337a1公开了一种制备式 ii化合物的方法：
[0017][0018]
此方法的中间体没有紫外吸收，且多为液体，检测、提纯困难，同时采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性，且成品的成本昂贵。
[0019]
专利wo2005062723a2公开了另一种制备式ii化合物的方法：
[0020][0021]
此方法与专利wo2019165337a1公开的方法一样，同样存在中间体没有紫外吸收，且多为液体，检测、提纯困难，同时采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性，成品的成本昂贵等缺点。
[0022]
综上所述，现有制备硫酸羟氯喹的技术存在原料成本高昂，反应时间较长，能耗较大环境污染大等问题，因此迫切需要寻找一条环境友好，成本可控，具有产业化价值的新工艺。


技术实现要素：

[0023]
本发明提供了一种硫酸羟氯喹的合成路线，其中所述路线包括以下步骤：
[0024]
步骤(1)，将原料4,7
‑
二氯喹啉(式i)与5
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(式ii)在溶剂内混合，加入碱、催化剂，然后50
‑
200℃下反应至原料消耗完毕。所得反应液经过萃取、浓缩和精制步骤后得到式iii所示化合物。
[0025]
在一些实施方式中，步骤(1)所述的溶剂选自水、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、二甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种或多种。
[0026]
在一些实施方式中，步骤(1)所述的催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二 (三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'
‑
双二苯基膦二茂铁二氯化钯及其二氯甲烷络合物、2
‑
双环己基膦
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯或4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑ꢀ
二甲基氧杂蒽中的任意一种或其组合。
[0027]
在一些实施方式中，步骤(1)所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、n
‑
甲基哌啶、n
‑
甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的任意一种。
[0028]
在一些实施方式中，步骤(1)的过程中，式i化合物和式ii化合物在温度 80
‑
150℃下制备式iii化合物。
[0029]
步骤(2)，在溶剂或无溶剂条件下，式iii的化合物与n
‑
乙基
‑2‑
羟基乙胺在温度0
‑
150℃下反应制备式iv的化合物。
[0030]
在一些实施方式中，式iii化合物与n
‑
乙基
‑2‑
羟基乙胺在三氯化铝的作用下反应制备式iv的化合物。
[0031]
在一些实施方式中，步骤(2)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种。
[0032]
在进一步的一些实施方式中，在溶剂或无溶剂条件下，式iii的化合物与n
‑ꢀ
乙基
‑2‑
羟基乙胺在三氯化铝的作用下在温度0
‑
150℃反应制备式iv的化合物，其中所述溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种。
[0033]
步骤(3)，在溶剂存在的条件下，式iv化合物在温度
‑
20
‑
120℃下与还原剂反应，所得产物与硫酸成盐得式v化合物。
[0034]
在一些实施方式中，步骤(3)所述的溶剂选自二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、 2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯或乙二醇二甲醚中的一种或多种。
[0035]
在一些实施方式中，步骤(3)所述的中所述的还原剂选自硼烷二甲硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、氢化铝锂、硼氢化钠/i2、硼氢化钠/三氟化硼乙醚、硼氢化钠/氯化锌、
30.0mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(140mg,0.2mmol)、2
‑
双环己基膦
‑
2',4',6'
‑
三异丙基联苯(96mg,0.2mmol)和三乙胺(3.0g,30.0mmol)混合于甲苯(30ml)中，氮气置换三次，在氮气保护下升温至100
±
5℃搅拌。tlc检测原料消耗完毕，停止反应，降温至室温。向体系内加入水(30ml)，搅拌片刻，分液，水相用甲苯(30ml) 再萃取一遍，合并有机相。有机相依次用水(30ml)和饱和氯化钠(30ml)洗涤一遍，减压浓缩至干，得到黄色粘稠液体。得到的粘液用二氯甲烷(5ml)和正己烷(10ml) 重结晶，得到黄色固体2.6g，收率51％，即式iii化合物。
[0048]
实施例4式iv化合物的制备
[0049][0050]
在室温下，将式iii化合物(2.6g,10.0mmol)和n
‑
乙基乙醇胺(4.5g,50.0mmol) 混合，升温至80℃搅拌。tlc检测原料消耗完毕，停止反应，降温至室温，得到橙色粘液。用异丙醇(4ml)和正己烷(10ml)重结晶，得到黄色固体2.2g，收率63％，即为式iv化合物。
[0051]
实施例5式iv化合物的制备
[0052]
在室温下，将三氯化铝(1.7g,13.0mmol)与二氯甲烷(20ml)混合，氮气保护下降温至0℃搅拌；将式iii化合物(2.6g,10.0mmol)和n
‑
乙基乙醇胺(2.7g,25.0 mmol)加入上述体系中，保持内温0
‑
5℃搅拌。tlc检测原料消耗完毕，用水(30 ml)淬灭反应，用氢氧化钠水溶液(1n)调体系ph＝7～8，搅拌片刻，分液，弃去水层，有机层减压浓缩至干，得到橙色粘液。用异丙醇(4ml)和正己烷(10ml)重结晶，得到黄色固体2.6g，收率74％，即为式iv化合物。
[0053]
实施例6式v化合物的制备
[0054][0055]
在室温下，将式iv化合物(1.0g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，降温至0℃，氮气保护。向上述体系中滴加硼烷
‑
四氢呋喃络合物(1n in thf,4.5ml,4.5mmol)，滴加过程中保持内温0
‑
5℃，滴加完毕后保持0
‑
5℃搅拌。tlc检测原料消耗完毕，用甲醇(5ml)淬灭反应。将反应液减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)，搅拌片刻，分液，弃去水层，有机层用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤一遍，减压浓缩至干。向体系内加入甲醇(10ml)，搅拌下向其中滴加硫酸的甲醇溶液(0.2ml h2so
4 in 2ml meoh)，片刻后析出白色固体，于室温搅拌2h，抽滤，滤饼用甲醇(5ml)洗涤，烘干，得到白色固体1.0g，收率77％，即式v化合物。
[0056]
实施例7式v化合物的制备
[0057]
在室温下，将式iv化合物(1.0g,3.0mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，降温至 0℃，氮气保护。向上述体系中滴加氢化铝锂(1n in thf,4.5ml,4.5mmol)，滴加过程中保持内温0
‑
5℃，滴加完毕后升温至20℃左右搅拌。tlc检测原料消耗完毕，用水(5ml)淬灭反应，得到粘稠的反应液。向反应液中加入无水硫酸镁(2.0g)，搅拌至反应液析出较多白色固体，过滤，滤饼用四氢呋喃(10ml)洗涤一遍，弃去滤饼。滤液减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)，搅拌片刻，分液，弃去水层，有机层用饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤一遍，减压浓缩至干。向体系内加入甲醇(10ml)，搅拌下向其中滴加硫酸的甲醇溶液(0.2ml h2so
4 in 2mlmeoh)，片刻后析出白色固体，于室温搅拌2h，抽滤，滤饼用甲醇(5ml)洗涤，烘干，得到白色固体805mg，收率62％，即式v化合物。
[0058]
实施例8式v化合物的制备
[0059]
在室温下，将式iv化合物(1.0g,3.0mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，降温至0℃。向上述体系中加入三氟化硼乙醚(634mg,4.5mmol)，搅拌片刻，分批加入硼氢化钠(568mg,15.0mmol)，过程中保持内温0
‑
5℃，加完后升温至20℃左右搅拌。 tlc检测原料消耗完毕，用水(5ml)淬灭反应，减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯 (10ml)和水(10ml)，搅拌片刻，分液，弃去水层，有机层用饱和氯化钠水溶液(10 ml)洗涤一遍，减压浓缩至干。向体系内加入甲醇(10ml)，搅拌下向其中滴加硫酸的甲醇溶液(0.2ml h2so
4 in 2ml meoh)，片刻后析出白色固体，于室温搅拌 2h，抽滤，滤饼用甲醇(5ml)洗涤，烘干，得到白色固体1.1g，收率85％，即式 v化合物。
[0060]
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。