游离碱晶体的制作方法

文档序号:25213929发布日期:2021-05-28 14:10阅读:来源:国知局

技术特征:

1.如下面的化学式显示的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体:

2.根据权利要求1所述的晶体,其中所述晶体是非溶剂合物形式的。

3.根据权利要求1所述的晶体,其中所述晶体是溶剂合物形式的。

4.根据权利要求3所述的晶体,其中所述晶体是与醇的溶剂合物形式的。

5.根据权利要求4所述的晶体,其中所述晶体是与甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的溶剂合物形式的。

6.根据权利要求2至5所述的晶体,其中所述晶体是非水合物或水合物形式的。

7.根据权利要求1所述的晶体,其中所述的晶体显示选自下面的x-射线粉末衍射图:

a)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:14.34、11.65、10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、3.75、3.59、3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34和

b)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:14.67、11.68、10.96、7.95、7.39、7.30、6.80、5.85、5.57、5.42、4.86、4.60、4.36、4.23、4.14、4.03、3.95、3.82、3.71、3.51、3.46、3.34、3.22、3.10、3.02、2.94、2.91、2.86、2.77、2.62、2.55、2.51、2.42和

c)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:14.67、11.53、10.80、7.95、7.25、6.93、6.59、5.95、5.76、5.41、4.86、4.68、4.47、4.33、4.24、4.06、3.95、3.82、3.61、3.44、3.36、3.25、3.19、3.02、2.96、2.87、2.77、2.71、2.63、2.58、2.53、2.48、2.38、2.35和

d)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:19.11、12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、8.40、6.60、6.37、6.10、5.74、5.33、5.13、4.83、4.56、4.39、4.16、3.91、3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和

e)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:12.58、10.75、8.89、7.76、7.36、6.95、6.57、6.10、5.50、5.16、4.74、4.47、4.12、3.96、3.87、3.80、3.72、3.63、3.47、3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47和

f)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:12.51、10.80、8.95、7.78、7.28、6.93、6.62、6.14、5.53、5.13、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.52、3.40、3.28、3.15、3.05、2.65、2.63、2.51和

8.根据权利要求1所述的晶体,其中所述的晶体显示选自下面的x-射线粉末衍射图:

a)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:14.34、11.65、10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和

b)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:14.67、11.68、10.96、5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95和

c)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:14.67、11.53、10.80、5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06和

d)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、6.60、5.13、4.16和

e)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:12.58、10.75、5.50、4.74、4.47、3.96、3.87、3.80、3.72和

f)x-射线粉末衍射图,其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰:12.51、10.80、5.53、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28和

9.根据权利要求1所述的晶体,其中所述的晶体显示如下的差示扫描量热法(dsc)熔化吸热图:

a)包含在约107℃-108℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)图,或与图1-a或6-b对应的或基本上如图1-a或6-b所描述的差示扫描量热法(dsc)图;

b)包含在112-118℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)图,或与图2-a对应的或基本上如图2-a所描述的差示扫描量热法(dsc)图;

c)包含在约97℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)图,或显示与图3-a对应的或基本上如图3-a所描述的差示扫描量热法(dsc)图;

d)包含在约126℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)图,或与图4-a对应的或基本上如图4-a所描述的差示扫描量热法(dsc)图;

e)包含在约84°-85℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)图,或与图5-a对应的或基本上如5-a图所描述的差示扫描量热法(dsc)图;和

f)包含在约79℃例如约78.6℃的吸热峰的差示扫描量热法(dsc)图或与图7-a对应的或基本上如图7-a所描述的差示扫描量热法(dsc)图。

10.用于制备(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)的盐的方法,其包括:

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体溶解在溶剂中;

(2)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(1)中获得的溶液中,和

(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物,得到目标盐。

11.权利要求10所述的方法,其中所述的盐是盐晶体。

12.权利要求10或11所述的方法,其中所述的盐晶体选自富马酸盐、磷酸盐、(1-羟基-2)-萘甲酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐盐晶体。

13.权利要求11或12所述的方法,其中步骤(2)的酸选自富马酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸和苯甲酸。

14.根据权利要求10-12中任何一项所述的方法,其中步骤(1)和/或(2)的溶剂是甲醇、乙腈、丙酮或其混合物。

15.用于制备(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)的单磷酸盐盐晶体的方法,其包括:

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体溶解在溶剂中;

(2)将在溶剂中的磷酸加入到步骤(1)中获得的溶液中,和

(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物,得到目标单磷酸盐盐晶体。

16.权利要求15所述的方法,其中步骤(1)中的溶剂选自丙酮和乙腈。

17.权利要求15或16所述的方法,其中步骤(2)中的溶剂选自丙酮或乙腈。

18.根据权利要求15-17中任何一项所述的方法,其中在步骤(2)中加入的磷酸的量与步骤(1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体的量大概(大约)是等分子数量的。

19.根据权利要求15-18中任何一项所述的方法,其中在步骤(2)中另外加入水。

20.根据权利要求15-19中任何一项所述的方法,其中在步骤(3)中将混合物在20至70℃搅拌。

21.权利要求20所述的方法,其中将混合物在约50℃、约32℃、约38℃或约39℃搅拌。

22.半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)的盐晶体;或苯甲酸盐非溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)的盐晶体。

23.根据权利要求22所述的盐晶体,其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的,并显示包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰的x-射线粉末衍射图:14.67、11.97、10.99、8.19、7.41、6.98、6.46、6.14、5.89、5.59、5.20、5.01、4.66、4.61、4.30、4.07、3.93、3.74、3.59、3.47、3.34、3.23、3.06、3.00、2.94、2.86、2.80、2.62、2.54、2.51和

24.根据权利要求22或23所述的盐晶体,其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的,并显示包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰的x-射线粉末衍射图:14.67、11.97、7.41、6.98、6.46、5.20、5.01、4.66、4.30、4.07、3.93、3.74和

25.根据权利要求22、23或24所述的盐晶体,其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的,并显示基本上如图8-b描述的x-射线粉末衍射图。

26.根据权利要求22-25中任何一项所述的盐晶体,其中所述盐晶体显示基本上如图8-a中描述的差示扫描量热图。

27.根据权利要求22所述的盐晶体,其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的,并显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的x-射线粉末衍射图:14.15、12.17、7.31、5.93、5.59、5.15、4.52、4.07、3.92、3.64、3.50、3.42、3.29、3.21和

28.根据权利要求22所述的盐晶体,其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的,并显示包含具有选自以下d-间距值的峰的x-射线粉末衍射图:14.15、7.31、5.15、4.07和

29.根据权利要求22所述的盐晶体,其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的,并显示基本上如图9-b中描述的x-射线粉末衍射图。

30.根据权利要求22、27、28或29所述的盐晶体,其中所述盐晶体显示基本上如图9-a中描述的差示扫描量热图。

31.用于制备溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体的方法,其包括:

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)的盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物中,

(2)分离有机层,

(3)将溶剂加至步骤(2)中获得的有机溶液中,和

(4)搅拌步骤(3)中获得的混合物,得到目标晶体。

32.权利要求31所述的方法,其中正被制备的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体是乙醇溶剂合物形式的;步骤(1)的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)的盐晶体是非溶剂合物或溶剂合物形式的半富马酸盐盐晶体;且步骤(3)的溶剂是乙醇。

33.权利要求32所述的方法,其中步骤(1)的非溶剂合物或溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)半富马酸盐盐晶体是(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物的盐晶体。

34.权利要求31、32或33所述的方法,其中乙醇溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)的晶体是(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2h)-酮游离碱(化合物a)单乙醇溶剂合物的晶体。

35.根据权利要求15-21中任何一项所述的方法,其还包括根据权利要求31-34中任何一项所述的制备化合物a的游离碱晶体的步骤。

36.用于制备化合物a的单磷酸盐盐晶体的方法,其包括:

(a)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6ar,9as)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2h)-酮(化合物a)半富马酸盐盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物中;

(b)分离有机层;

(c)将乙醇加至步骤(b)中获得的有机溶液;

(d)搅拌步骤(c)中获得的混合物,得到目标晶体;

(e)分离从步骤(d)获得的晶体;

(f)溶解从步骤(e)获得的晶体;

(g)将在溶剂中的磷酸加至步骤(b)中获得的溶液中;和

(h)搅拌步骤(c)中获得的混合物,得到目标盐。


技术总结
本发明涉及游离碱晶体,尤其涉及(6aR,9aS)‑5,6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑3‑(苯基氨基)‑2‑((4‑(6‑氟吡啶‑2‑基)苯基)甲基)‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(2H)‑酮的晶体以及制备和使用所述晶体的方法。

技术研发人员:安倍隆;G·巴克顿;R·戴维斯;M·霍珀;P·李;丸山秀明;高须正浩;L·P·文诺格勒;山本裕平;山下弘典
受保护的技术使用者:细胞内治疗公司
技术研发日:2014.06.20
技术公布日:2021.05.28
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