一种环保高收率合成乙酰半胱氨酸的方法与流程

1.本发明涉及乙酰半胱氨酸的合成领域技术领域，尤其涉及一种绿色高收率化学原料药乙酰半胱氨酸的合成方法，乙酰半胱氨酸成品符合原料药级别，纯度高。


背景技术：

2.乙酰半胱氨酸最早应用于上世纪 60年代，是一种经典的化痰药物，但近十余年来，随着临床越来越广泛的使用和研究的不断深入，发现 n
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乙酰半胱氨酸不仅具有粘液溶解作用，而且具有较强的抗氧化作用和促肺表面活性物质生成的作用。现已有许多临床证据表明，nac（乙酰半胱氨酸）对多种呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合症、肺间质纤维化等均具有很好的治疗和预防作用。可见，nac具有多种药理作用，且新作用仍不断被探索发现。nac的临床应用领域也不断拓宽，在药物及重金属中毒、动脉粥样硬化、肿瘤、艾滋病、老年性痴呆、帕金森病以及吸烟损害等过程中都起到预防、治疗作用。
3.在合成乙酰半胱氨酸时若使用水作为反应溶剂时有许多优点：1. 反应不需要有机溶剂，反应所产生的只有废水，即具有经济优势又具有环保优势，2. 反应纯度高，原子利用率高；但是与此同时也带来了一些明显的劣势，而一直为化学合成工作者而苦恼，1. 起始原料半胱氨酸与成品乙酰半胱氨酸在水溶液中均容易被氧化，氮气保护无法做到全程且充分，影响产品质量，2. 乙酰半胱氨酸易溶于水，在粗品析出及精制析出时会损失一部分产品而使产品收率下降，3. 溶于水中的乙酰半胱氨酸会增加废水中的氮含量，会使污水污染环境，4. 该反应会产生大量工业盐，不易回收也不易处理。
4.将上述合成中的劣势转化为优势将使该合成方法的经济效益及环境友好优势得到极大的提升。


技术实现要素：

5.为解决现有技术中的上述缺陷，本发明公开一种绿色高收率化学原料药乙酰半胱氨酸的合成方法，它是采用以下技术方案来实现的。
6.一种环保高收率合成乙酰半胱氨酸的方法，该方法包括以下步骤：步骤1：以l
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半胱氨酸、l
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半胱氨酸盐酸盐或l
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半胱氨酸盐酸盐一水物为起始原料，以水作为反应溶剂，在碱的作用下合成乙酰半胱氨酸，反应毕，向反应液加入从乙酰半胱氨酸粗品母液中回收的乙酰半胱氨酸回收品，将乙酰半胱氨酸回收品溶解于反应液后加酸析出乙酰半胱氨酸粗品；步骤2：过滤或离心分离得到乙酰半胱氨酸粗品及乙酰半胱氨酸粗品母液，乙酰半胱氨酸粗品在水中进行重结晶，过滤或离心分离得到乙酰半胱氨酸成品及乙酰半胱氨酸精制母液，将乙酰半胱氨酸粗品母液与乙酰半胱氨酸精制母液合并；步骤3：将上述合并后的母液调碱，于100℃以下减压浓缩母液，浓缩后的母液降温调酸析出得到乙酰半胱氨酸回收品。
7.作为本技术的进一步改进，所述步骤1使用起始原料为l
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半胱氨酸、l
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半胱氨酸盐酸盐或l
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半胱氨酸盐酸盐一水物；反应溶剂为水；酰化试剂为醋酐、醋酸；乙酰化反应所用
的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠；为防止起始原料l
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半胱氨酸及成品乙酰半胱氨酸不被空气中氧气所氧化，加入的抗氧化剂为硫酸亚铁、亚硫酸氢钠、硫酸钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠；上述物料之间的质量比为l
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半胱氨酸：酰化剂：碱：抗氧化剂=1：0.4~2.0：1~5：0.2~1.0；加入碱液需保持的温度为0~50℃；反应温度为0~60℃；反应时间为2~12小时；回收品需加入到乙酰化反应结束后的反应液中进行溶解后再析出；析晶ph值为1.0~3.0，析晶的温度为0~30℃，析晶时间为2~24小时。
8.作为本技术的进一步改进，所述步骤2乙酰半胱氨酸粗品的重结晶的溶剂为水，乙酰半胱氨酸粗品与水的质量比为1:0.5~2.0，重结晶的温度为40~80℃，析晶的温度为0~30℃，析晶时间为2~24小时。
9.作为本技术的进一步改进，所述步骤3乙酰半胱氨酸粗品母液与精制品母液合并后的合并液需调节ph值，ph值应在3.0~9.0之间，减压浓缩的温度为50~100℃，浓缩后析晶ph值为1.0~3.0，析晶的温度为0~30℃，析晶时间为2~24小时。
10.作为本技术的进一步改进，所述步骤3乙酰半胱氨酸粗品母液与精制品母液也可以按照合并液的回收方法分别单独进行回收。本发明的的有益效果：本发明采用了上述技术方案提供一种绿色高收率化学原料药乙酰半胱氨酸的合成方法，收率可达75~95%，不断循环回收而不影响最终成品质量，乙酰半胱氨酸成品符合原料药级别，纯度高。
附图说明
11.图1为本发明的反应流程图。
具体实施方式
12.以下将参照附图来描述本发明，在此使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有本领域技术人员通常所理解的含义，除非另外定义。应注意，这里使用的术语应解释为具有与本说明书的上下文相一致的含义，而不应以理想化或过于刻板的方式来解释。
13.如图1所示，乙酰半胱氨酸粗品的合成：以l
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半胱氨酸、l
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半胱氨酸盐酸盐或l
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半胱氨酸盐酸盐一水物为起始原料，将500~1000kg的l
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半胱氨酸加入反应釡中，加入100~500kg水，搅拌溶解，加入抗氧化剂100~1000kg，搅拌溶解,加入碱500~5000kg，期间温度控制在0~50℃，加毕加入酰化剂200~2000kg，于0~60℃保温酰化反应2.0~12.0小时；反应毕，加入乙酰半胱氨酸回收品100~200kg，搅拌溶解，后降温至0~30℃，加入浓盐酸调节ph值为1.0~3.0，析晶的温度为0~30℃，析晶时间为2~24小时；过滤或离心分离乙酰半胱氨酸粗品及母液，母液保存；乙酰半胱氨酸粗品的精制：将粗湿品折干后按照乙酰半胱氨酸粗品与水的质量比为1:0.5~2.0加水溶解，溶解温度为40~80℃，溶解后过滤，滤液降温至0~30℃析晶，析晶时间为2~24小时；析晶毕，过滤或离心分离乙酰半胱氨酸成品及母液，精制母液于上述粗品母液合并；母液中乙酰半胱氨酸的回收：乙酰半胱氨酸粗品母液与精制品母液合并后的合并液需调节ph值，ph值应在3.0~9.0之间，减压浓缩的温度为50~100℃，浓缩后的体积与实际析出盐的体积为准，浓缩后母液降温析盐，将盐过滤或离心分离，得到工业氯化钠，滤液调节ph值为1.0~3.0并析晶，析晶的温度为0~30℃，析晶时间为2~24小时；过滤或离
心分离乙酰半胱氨酸回收品及母液，母液保存与下批回收品合并，合并后的回收品母液依然按照上述中母液中乙酰半胱氨酸的回收方法对回收品母液进行乙酰半胱氨酸的回收。
14.乙酰半胱氨酸粗品的合成：将500kg l
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半胱氨酸盐酸盐加入反应釜中，加入250kg水，搅拌溶解，常温加入液碱934.1kg，常温下加入硫酸亚铁50kg，室温滴加醋酐300kg，滴毕继续搅拌反应8小时，反应毕室温滴加浓盐酸500kg，滴毕析出大量固体，静止析晶24小时。析晶毕离心分离分别得到乙酰半胱氨酸粗品420kg和乙酰半胱氨酸的粗品母液，按l
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半胱氨酸盐酸盐500kg计算收率，乙酰半胱氨酸粗品收率（按5%折干）为79.8%。
15.乙酰半胱氨酸粗品的精制：将上述中乙酰半胱氨酸粗品按5.0%含水量折干，加入400kg水，60~80℃加热溶解，趁热过滤，滤液降温至室温，大量晶体析出，继续搅拌析晶12小时，析晶毕离心分离分别得到乙酰半胱氨酸精制品和乙酰半胱氨酸的精制品母液，乙酰半胱氨酸精制品于60~80℃减压干燥得乙酰半胱氨酸成品370kg，乙酰半胱氨酸成品收率为74%。
16.乙酰半胱氨酸回收品的回收：将上述中乙酰半胱氨酸的粗品母液与上述中乙酰半胱氨酸的精制品母液合并，合并液使用液碱调节ph值至5.5~7.0，合并液于90℃减压浓缩至原合并液的一半，降温至室温，过滤大量的工业盐并风干回收得工业盐300kg，滤液于室温下用浓盐酸调节ph至1.0~3.0，静置析晶24小时，析晶毕离心分离分别得到乙酰半胱氨酸回收品和乙酰半胱氨酸的回收品母液，乙酰半胱氨酸的回收品于80℃减压干燥得120kg，乙酰半胱氨酸回收品收率为24.0%，多次乙酰半胱氨酸的回收品母液合并后按照回收工序可进一步回收。
17.乙酰半胱氨酸回收品的套用：将500kg l
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半胱氨酸盐酸盐加入反应釜中，加入250kg水，搅拌溶解，常温加入液碱934.1kg，常温下加入硫酸亚铁50kg，室温滴加醋酐300kg，滴毕继续搅拌反应8小时，反应毕，室温下加入[0013]中乙酰半胱氨酸回收品120kg，搅拌直至完全溶解，室温滴加浓盐酸520kg，滴毕析出大量固体，静止析晶24小时。析晶毕离心分离分别得到乙酰半胱氨酸粗品530kg和乙酰半胱氨酸的粗品母液，乙酰半胱氨酸套用后的粗品收率（按5%折干）为100.7%。
[0018]
乙酰半胱氨酸粗品精制：将乙酰半胱氨酸回收品的套用中乙酰半胱氨酸粗品按5.0%含水量折干，加入500kg水，60~80℃加热溶解，趁热过滤，滤液降温至室温，大量晶体析出，继续搅拌析晶12小时，析晶毕离心分离分别得到乙酰半胱氨酸精制品和乙酰半胱氨酸的精制品母液，乙酰半胱氨酸精制品于60~80℃减压干燥得乙酰半胱氨酸成品453kg，乙酰半胱氨酸成品收率为90.6%。
[0019]
乙酰半胱氨酸回收品的回收：将乙酰半胱氨酸回收品的中乙酰半胱氨酸的粗品母液与乙酰半胱氨酸粗品精制中乙酰半胱氨酸的精制品母液合并，合并液使用液碱调节ph值至5.5~7.0，合并液于90℃减压浓缩至原合并液的一半，降温至室温，过滤大量的工业盐并风干回收得工业盐2890kg，滤液于室温下用浓盐酸调节ph至1.0~3.0，静置析晶24小时，析晶毕离心分离分别得到乙酰半胱氨酸回收品和乙酰半胱氨酸的回收品母液，乙酰半胱氨酸的回收品于80℃减压干燥得118kg，乙酰半胱氨酸回收品收率为23.6%。
[0020]
上述为所得精品的hplc检测结果：注：杂质a：胱氨酸，杂质b：l
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半胱氨酸，杂质c：n,n
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二乙酰胱氨酸，杂质d：n,s
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二乙酰半胱氨酸。
[0021]
由上表中数据可知，本专利的方法合成的粗品纯度和含量高，通过本专利方法得到的回收品纯度和含量也很高，上一批次回收品加入下批次反应毕母液中后得到的粗品的有关物质不会受到影响，粗品通过精制依然可以得到高纯度的成品，综上所述本专利的方法所得的回收品只要满足质量要求便可以加入到下一批次的反应毕母液中进行回收，而得到的粗品与成品的纯度均不受影响，可以达到不断循环回收而不影响最终成品质量的目的。
[0022]
虽然本发明是结合以上实施例进行描述的，但本发明并不被限定于上述实施例，而只受所附权利要求的限定，本领域普通技术人员能够容易地对其进行修改和变化，但并不离开本发明的实质构思和范围。