一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法。


背景技术：

2.盐酸伊伐布雷定（ivabradine hydrochlorid），化学名：7，8
‑
二甲氧基
‑3‑
(3
‑
[[(1s)(4，5
‑
二甲氧基苯并环丁烷
‑1‑
基)甲基]
‑
甲氨基] 丙基)
‑
1，3，4，5
‑
四氢化
‑
2氢
‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮盐酸盐，是第一个窦房结if电流选择特异性抑制剂，其单纯减缓心率的作用是近20年来稳定型心绞痛治疗药物，能显著提高心衰患者生活质量。
[0003]
盐酸伊伐布雷定的合成路线，在中国药物化学杂志20(2)，106
‑
109；2010中报道了如下的改进方法：其中第五步反应的反应条件极为苛刻，需要在零下四十度以下的低温条件下，液氨做为反应溶剂，金属钠做碱参与反应，第六步反应则需要高压催化加氢，另外该合成路线的致命缺点是第七步反应拆分收率低，因为产品的对映异构体难以消旋，不能够回收利用。
[0004]
在synthetic communications，44: 451
–
456, 2014中报道了如下改进合成方法：此合成方法的优点是第七步反应拆分收率高，因为产品的对映异构体强碱性条件下容易消旋，可以回收利用。缺点是以化合物9作为起始原料，价格高昂。
[0005]
因此，改进化合物8 的合成工艺，具有重要价值。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种生产效率较高，生产成本较低，合成路线和反应条件不苛刻的盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法，包括以下技术方案：一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法，该合成方法的反应路线按照反应式（1）
‑
（7）依次进行：（7）依次进行：（7）依次进行：（7）依次进行：（7）依次进行：（7）依次进行：
，所述的盐酸伊伐布雷定关键中间体为化合物8：。
[0007]
在所述反应式（1）中，以化合物1和丙二酸为起始反应原料，在催化剂1的催化作用下，经缩合反应得到化合物2，其中，所述催化剂1为甲酸铵、乙酸铵、哌啶、吡啶、三乙胺和二乙胺中任意一种；该反应式（1）的反应溶剂为甲苯、苯和二甲苯中任意一种；所述化合物1和丙二酸的摩尔比例为1：1.3～1.6。
[0008]
所述反应式（2）中加入还原剂，化合物2经还原反应得到化合物3，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中任意一种；所述反应式（2）的反应溶剂为吡啶与甲醇任意比例混合溶液、吡啶与乙醇任意比例混合溶液、吡啶与异丙醇任意比例混合溶液和四氢呋喃中任意一种。
[0009]
所述反应式（3）中，化合物3在催化剂3的催化作用下，得到化合物4，该催化剂3为氯化钠或氯化锂；反应式（3）的反应溶剂为二甲基亚砜、n，n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺和n
‑
甲基吡咯烷酮中任意一种。
[0010]
所述反应式（4）中加入氯化剂，化合物4通过氯化反应得到化合物5，所述氯化剂为n
‑
氯代丁二酰亚胺、二氯海因、三氯异氰尿酸、磺酰氯和氯气中的任意一种；该反应式（4）的反应溶剂为n，n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中任意一种。
[0011]
所述反应式（5）中，化合物5和叔丁醇在脱水剂作用下通过酯化反应得到化合物6，所述脱水剂为三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、醋酸酐、氯化亚砜和三氯氧磷中任意一种；该反应式（5）的反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中任意一种；所述化合物5与叔丁醇的摩尔比例为1：2～2.5。
[0012]
所述反应式（6）中，化合物6在碱作用下，经分子内关环反应得到化合物7；所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、正丁基锂和二异丙基氨基锂中任意一种；该反应式（6）的反应溶剂为n，n
‑
二甲基甲酰胺、n，n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中任意一种。
[0013]
所述反应式（7）中，化合物7与酸通过水解反应，得到盐酸伊伐布雷定关键中间体化合物8；所述酸为盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸和磷酸中任意一种。
[0014]
本发明具有以下优点：本发明的合成路线新颖，具有创新性；与现有的盐酸伊伐布雷定关键中间体化合物8的合成方法相比，本发明提供的合成方法反应条件容易实现，不需要在超低温下进行；整个反应路线危险性低，不采用危险的金属钠、氨基钠、正丁基锂等反应物，也不需要很难保存、要求反应环境苛刻的液氨，作为反应溶剂，避免了危险的高压加氢反应。
[0015]
整个反应方法，操作简单，采用的起始原料经济底价，反应环境友好，而且，得到的反应物易于分离纯化，收率更高，更适合工业化放大生产。
具体实施方式
[0016]
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0017]
本发明中采用hplc分析，检测化合物2
‑
化合物5及化合物8的纯度，具体参数如下：实验仪器：agilent 1200 高效液相色谱仪（配dad检测器）；色谱柱：sb
‑
c18（4.6
×
250 mm，5μm）流速：1 ml/min；流动相 ：甲醇
‑
水
‑
冰醋酸的混合溶液（甲醇、水、冰醋酸的体积比为14:86:1）分析时间：60 min紫外检测波长：230 nm。
[0018]
采用hplc分析，检测化合物6和化合物7纯度，具体参数如下：实验仪器：agilent 1200 高效液相色谱仪（配dad检测器）；色谱柱：sb
‑
c18（4.6
×
250 mm，5μm）流速：1 ml/min；流动相：甲醇
‑
水的混合溶液（甲醇、水的体积比为50:50）分析时间：60 min紫外检测波长：230 nm实施例1：按照反应式（1）
‑
（7）的反应路线，第一步：反应式（1）的反应式如下：反应式（1）中制备化合物2的方法如下：取化合物1（藜芦醛），丙二酸，催化剂1加入至反应瓶中，加入反应式（1）的反应溶剂，震荡溶解后，设置反应温度和反应时间，加热回流分水反应，反应完毕后，降至室温并加入水搅拌，过滤，水洗，烘干，得到化合物2。具体反应参数见下表：
化合物2的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3):δ：3.98 (s, 3h), 3.99 (s, 3h), 7.46 (d, 1h), 7.70 (d, 1h), 7.90 (d, 1h)，8.32 (s, 1h)。
[0019]
化合物2的质谱数据：esi+[m+h]
+
= 253.1第二步：反应式（2）的反应式如下：反应式（2）中制备化合物3的方法如下：向反应瓶中加入化合物2和反应式（2）的反应溶剂，然后分批加入还原剂，设置反应时间和反应温度，回流反应，反应完毕后，冰盐浴降温至0℃以下，并向其缓慢滴加盐酸水溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯进行萃取，将乙酸乙酯层进行浓缩、洗涤、过滤、干燥，得到化合物3，直接用于反应式（3），进行下一步反应：反应溶剂有吡啶/甲醇，吡啶/乙醇，吡啶/异丙醇，四氢呋喃等。
[0020]
还原剂有硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂等。
[0021]
第三步：反应式（3）的反应式如下：反应式（3）中制备化合物4的方法如下：向反应式（2）的反应瓶中继续加入催化剂3，再加入改反应式（3）的反应溶剂，震荡溶解，加热，设置反应温度和反应时间，反应完毕后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层进行减压浓缩，加入正庚烷打浆，析
出大量固体，将固体进行过滤、洗涤、烘干，得到化合物4，计算第二步和第三步总收率。反应式（2）和反应式（3）的具体反应参数见下表：化合物4的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：6.80
‑
6.72 (m, 3h), 3.87 (s, 3h), 3.86 (s, 3h), 2.92 (t,2h), 2.67 (t,2h);化合物4的质谱数据：esi+[m+h]
+
=211.1第四步：反应式（4）的反应式如下：反应式（4）中制备化合物5的方法如下：取化合物4，氯化剂和反应式（4）的反应溶剂于反应瓶中，溶解，室温下反应，设置反应时间，反应完毕后，加入水和乙酸乙酯搅拌萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，过滤，滤液加入正庚烷打浆，析出大量固体，过滤、洗涤、烘干得到化合物5，具体反应参数如下：
化合物5的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)： δ： 7.02 (s, 1h), 6.79 (s, 1h), 3.85 (s, 6h), 3.02 (t,2h), 2.69 (t,2h)化合物5的质谱数据：esi+[m+h]
+
=245.1第五步：反应式（5）的反应式如下：反应式（5）中制备化合物6的方法如下：取化合物5，脱水剂于反应瓶中，加入反应式（5）的反应溶剂，冰浴下向反应瓶内滴加叔丁醇，然后加热至室温反应，设置反应时间，反应结束后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液中，加入甲苯萃取，甲苯层再用碳酸钠水溶液洗涤两次，浓缩，过滤，干燥，得到油状化合物6，具体反应参数如下：化合物6的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：7.01 (s, 1h), 6.80 (s, 1h), 3.85 (s, 6h), 3.14 (t, 2h), 2.70 (t, 2h)，1.45（s，9h）。
[0022]
化合物6的质谱数据：esi+[m+h]
+
=301.1
第六步：反应式（6）的反应式如下：反应式（6）中制备化合物7的方法如下：向反应瓶中加入碱和反应式（6）的反应溶剂，震荡溶解，然后在冰浴下分批加入化合物6，化合物6加完后升至室温反应，设置反应时间，反应结束后，将反应液倒入冰水和甲苯中，搅拌萃取，甲苯层洗涤干燥过滤，滤液浓缩得到油状物化合物7，具体反应参数见下表：化合物7的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：7.20(s, 1h), 6.85(s, 1h), 4.20(m, 1h), 4.00(s, 3h), 3.90(s , 3h), 3.45 (m, 1h), 2.95 (m, 1h).,1.44（s，9h）化合物7的质谱数据：esi+[m+h]
+
=265.1第七步：反应式（7）的反应式如下：反应式（7）中制备化合物8的方法如下：向反应瓶中加入化合物7和酸，加热回流反应，设置反应时间，反应完毕后，加入乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，浓酸后加入正庚烷打浆，析出大量固体，将析出的固体过滤、洗涤、烘干，得到化合物8，具体反应参数如下：
化合物8的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：3.40 (m, 2h), 3.85 (s, 6h), 4.25 (m, 1h, ), 6.71 (s, 1h), 6.77 (s, 1h)。
[0023]
化合物8的质谱数据：esi+[m+h]
+
=209.1实施例2按照实施例1的合成方法，不同之处在于具体反应参数有所改变。
[0024]
反应式（1）的反应参数如下：化合物2的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3):δ：3.99 (s, 3h), 3.99 (s, 3h), 7.45 (d, 1h), 7.70 (d, 1h), 7.90 (d, 1h)，8.32 (s, 1h)。
[0025]
化合物2的质谱数据：esi+[m+h]
+
=253.1反应式（2）和反应式（3）的反应参数如下：
化合物2的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3):δ：3.99 (s, 3h), 3.99 (s, 3h), 7.46 (d, 1h), 7.70 (d, 1h), 7.91 (d, 1h)，8.32 (s, 1h)。
[0026]
化合物4的质谱数据：esi+[m+h]
+
=211.1反应式（4）的反应参数如下：化合物5的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)： δ： 7.02 (s, 1h), 6.78 (s, 1h), 3.85 (s, 6h), 3.01 (t,2h), 2.69 (t,2h)化合物5的质谱数据：esi+[m+h]
+
=245.1
反应式（5）的反应参数如下：化合物6的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：7.01 (s, 1h), 6.80 (s, 1h), 3.86 (s, 6h), 3.15 (t,2h), 2.70 (t,2h)，1.45（s，9h）。
[0027]
化合物6的质谱数据：esi+[m+h]
+
=301.1反应式（6）的反应参数如下：化合物7的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：7.21(s, 1h), 6.86(s, 1h), 4.21(m, 1h), 4.01(s, 3h), 3.90(s , 3h), 3.46 (m, 1h), 2.95 (m, 1h).,1.44（s，9h）化合物7的质谱数据：esi+[m+h]
+
=265.1反应式（7）的反应参数如下：
化合物8的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：3.40 (m, 2h), 3.85 (s, 6h), 4.24 (m, 1h, ), 6.70 (s, 1h), 6.77 (s, 1h)。
[0028]
化合物8的质谱数据：esi+[m+h]
+
=209.1实施例3按照实施例1的合成方法，不同之处在于具体反应参数有所改变。
[0029]
反应式（1）的反应参数如下：化合物2的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3):δ：3.98 (s, 3h), 3.99 (s, 3h), 7.44 (d, 1h), 7.70 (d, 1h), 7.91 (d, 1h)，8.32 (s, 1h)。
[0030]
化合物2的质谱数据：esi+[m+h]
+
=253.1反应式（2）和反应式（3）的反应参数如下：
化合物2的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3):δ：3.98 (s, 3h), 3.99 (s, 3h), 7.45 (d, 1h), 7.71 (d, 1h), 7.91 (d, 1h)，8.32 (s, 1h)。
[0031]
化合物4的质谱数据：esi+[m+h]
+
=211.1反应式（4）的反应参数如下：化合物5的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)： δ： 7.01 (s, 1h), 6.78 (s, 1h), 3.85 (s, 6h), 3.00 (t,2h), 2.68 (t,2h)化合物5的质谱数据：esi+[m+h]
+
=245.1
反应式（5）的反应参数如下：化合物6的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：7.01 (s, 1h), 6.80 (s, 1h), 3.86 (s, 6h), 3.15 (t,2h), 2.70 (t,2h)，1.45（s，9h）。
[0032]
化合物6的质谱数据：esi+[m+h]
+
=301.1反应式（6）的反应参数如下：化合物7的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：7.21(s, 1h), 6.86(s, 1h), 4.20(m, 1h), 4.01(s, 3h), 3.89(s , 3h), 3.46 (m, 1h), 2.95 (m, 1h).,1.44（s，9h）化合物7的质谱数据：esi+[m+h]
+
=265.1反应式（7）的反应参数如下：
化合物8的1h
‑
nmr数据：1h
‑
nmr (400mhz，cdcl3)：δ：3.40 (m, 2h), 3.85 (s, 6h), 4.24 (m, 1h, ), 6.69 (s, 1h), 6.77 (s, 1h)。
[0033]
化合物8的质谱数据：esi+[m+h]
+
=209.1由上述数据可见，本发明提供的盐酸伊伐布雷定关键中间体化合物8的合成方法，每一步的生成物都具有很高的收率，而且容易分离提纯，纯度高，利于工业化生产。
[0034]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。