本发明属于化学合成领域，具体地，本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法。
背景技术：
富马酸沃诺拉赞，化学名：5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是日本制药企业武田(takeda)及合作伙伴大冢(otsuka)于2015年2月27日在日本推出的新型口服抗胃酸药物，主要用于胃酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(k+)竞争性酸阻滞剂(p-cab)的新一类抑制剂，具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用；同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制k+对h+,k+—atp酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。在临床试验中，富马酸沃诺拉赞在治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等疾病方面，表现出了强大的疗效，同时耐受性和安全性良好。
5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体，其结构式如下：
现有技术报道的中间体ⅰ合成方法主要有以下三种：专利ep2327692以邻氟苯乙酮为起始物料，经过溴代、取代缩合、钯碳脱氯、dibal还原和氧化物后得到中间体ⅰ。该步骤路线冗长，反应条件苛刻，且所用试剂价格昂贵。
专利wo2010098351同样是以邻氟苯乙酮为起始物料，与上述方法不同的是用氰基代替乙酯基，通过雷尼镍还原直接得到了目标产物。该方法虽然步骤有所减少，但同样具有安全性差，成本高等缺点，不适合放大生产。
专利cn106187852以2-氟苯甲腈为起始物料，只需两步即可得到目标产物。但在第二步中需要用到三氟甲磺酸银或者三氯化金等昂贵试剂，增加了生产成本，不宜进行工业化生产。
综上所述，本领域尚缺乏一种成本低廉、步骤短且适合工业化生产的富马酸沃诺拉赞中间体制备方法。
技术实现要素：
针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，与已有的文献报道相比，该方法步骤短，成本低，条件温和，收率高，适合工业化生产。
本发明的第一方面，提供了一种式i化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，用邻氟苯甲腈与硫试剂反应，得到式ii化合物；
(2)在第二溶剂中，在光照条件下，用式ii化合物与呋喃反应，得到式i化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的硫试剂选自下组：硫化铵、硫氢化钠、硫化钠或二硫代磷酸-o,o-二(1-甲基乙基)酯。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的硫试剂为硫化铵。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在有机碱存在下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇钠，叔丁基锂。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.5～1:2。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:0.8～1.5。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的邻氟苯甲腈与硫试剂的摩尔比为1:1-1.3。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的第一溶剂选自下组：1,4-二氧六环、dmf、乙腈，吡啶、水，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的第一溶剂为1,4-二氧六环。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的第二溶剂为醇类溶剂。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂为异丙醇。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～80℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为30～40℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在氮气气氛下进行。
本发明的第二方面，提供了一种式i化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
在第二溶剂中，在光照条件下，用式ii化合物与呋喃反应，得到式i化合物；
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的第二溶剂为醇类溶剂。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的醇类溶剂为异丙醇。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～80℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为30～40℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在氮气气氛下进行。
本发明的第三方面，提供了一种如下式ii所示的化合物：
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
与现有技术相比，本发明的优点是：
本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体的合成方法，与现有技术相比，本发明有如下优点：
1、路线简短，反应条件温和；
2、所用起始物料及试剂均价格低廉，生产成本低；
3、避免使用有毒试剂，且同时无需加氢特种设备，生产安全性高，是一种非常适合工业化生产的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
中间体ii的制备
实施例1
向100ml反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20ml)、邻氟苯甲腈(3.63g，30mmol)、三乙胺(3.34g，33mmol)和20％硫化铵水溶液(11.2g，33mmol)。反应液升温至55℃并继续搅拌6h后，降至室温。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后得到中间体ⅱ(4.61g，99％)。1hnmr(methanol-d4，400mhz)δ8.54-8.50(m，1h)；7.48-7.44(m，1h)；7.24-7.14(m，2h)。
实施例2
向100ml反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(20ml)、邻氟苯甲腈(3.63g，30mmol)、三乙胺(3.34g，33mmol)、九水硫化钠(7.9g，33mmol)和水(10ml)。反应液升温至55℃并继续搅拌6h后，降至室温。按照实施例1的后处理方法得到中间体ⅱ(4.52g，97％)。
中间体i的制备
实施例3
向1000ml反应瓶中依次加入中间体ⅱ(15.5g，100mmol)、呋喃(136.1g，2mol)和甲醇(500ml)。氮气置换三次后，反应液升温至30～40℃，并用汞灯照射5h。蒸馏回收呋喃和甲醇，剩余残留物用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得到中间体ⅰ(15.3g，81％)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ9.85(s，1h)；9.31(brs，1h)；7.67-7.62(m，1h)；7.56-7.50(m，1h)；7.24-7.05(m，4h)。
实施例4
向1000ml反应瓶中依次加入中间体ⅱ(15.5g，100mmol)、呋喃(136.1g，2mol)和无水乙醇(500ml)。氮气置换三次后，反应液升温至30～40℃，并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体ⅰ(13.6g，72％)。
实施例5
向1000ml反应瓶中依次加入中间体ⅱ(15.5g，100mmol)、呋喃(136.1g，2mol)和异丙醇(500ml)。氮气置换三次后，反应液升温至30～40℃，并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体ⅰ(16.8g，89％)。
结果显示，在使用异丙醇作为该步骤中的反应溶剂情况下，可以取得最高的收率。
实施例6
向1000ml反应瓶中依次加入中间体ⅱ(15.5g，100mmol)、呋喃(136.1g，2mol)和异丙醇(500ml)。氮气置换三次后，反应液升温至70～80℃，并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体ⅰ(14.9g，79％)。
实施例7
向1000ml反应瓶中依次加入中间体ⅱ(15.5g，100mmol)、呋喃(136.1g，2mol)和异丙醇(500ml)。氮气置换三次后，在室温下反应，并用汞灯照射5h。按照实施例3的后处理方法得到中间体ⅰ(12.7g，67％)。
结果显示，在室温条件下进行该步反应时，反应收率出现下降，因此，优选在加热条件下进行反应。