本申请是申请日为2017年1月13日、申请号为201780003907.5、发明名称为“一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用”的发明专利申请的分案申请。本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种氘代吡啶酰胺类化合物及其用途，更具体地是，涉及吡啶酰胺类化合物及其作为jak抑制剂，或用于治疗和预防与jak酶相关疾病。
背景技术：
：janus激酶(jak)是转导细胞因子信号从膜受体到stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种jak家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk2。当细胞因子与其受体结合时，jak家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后stats磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。jak-stat细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如epo、tpo、gh、osm、lif、cntf、gm-csf和prl。软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，简称ra)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，ra治疗的目的不仅在于延缓疾病，而且在于获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，高度普遍的ra(全球～0.8％的成年人受到困扰)意味着很高的社会经济冲击。骨关节炎(osteoarthritis，简称oa)是最常见的关节炎形式，其特征在于关节软骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。骨关节炎难以治疗。目前，尚无法治愈，治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非甾体抗炎药。尽管对于骨关节炎的治疗营养保健品例如软骨素和硫酸葡糖胺被确认是安全有效的选择，然而最近的临床试验表明这两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛。filgotinib是一种在研的高度选择性jak1抑制剂，由galapagos发现和开发，综合已取得的临床数据来看，filgotinib治疗类风湿性关节炎(ra)和克罗恩病(crohn'sdisease，cd)起效迅速、疗效高，同时具有良好的安全性和耐受性。因此仍需要发展新的化合物，用于治疗变性关节疾病。本发明所述化合物可用于治疗变性关节疾病，例如骨关节炎、风湿性关节炎和骨质疏松，特别是骨关节炎。另外，本发明提供化合物、它的制备方法和包含本发明化合物以及合适药物载体的药物组合物。本发明还提供本发明化合物在制备用于治疗变性关节疾病的药物中的用途。技术实现要素：本发明的目的是提供一类具有jak抑制剂作用的新型化合物及其制备方法。本发明提供了一种式(i)所示的氘代吡啶酰胺类化合物，及其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、互变异构体和立体异构体，包括这些化合物以所有比例形成的混合物。式中：每一个r相互独立地选自由“氢(h)、氘(d)”组成的组；及其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药、互变异构体和立体异构体，包括这些化合物以所有比例形成的混合物。在另一选例中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。具体地说，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。在另一选例中，式(i)中化合物的r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21和r22，至少其中一个r含氘，更佳地两个r含氘，更佳地三个r含氘，更佳地四个r含氘，更佳地五个r含氘，更佳地六个r含氘，更佳地七个r含氘，更佳地八个r含氘，更佳地九个r含氘，更佳地十个r含氘，更佳地十一个r含氘，更佳地十二个r含氘，更佳地十三个r含氘，更佳地十四个r含氘，更佳地十五个r含氘，更佳地十六个r含氘，更佳地十七个r含氘，更佳地十八个r含氘，更佳地十九个r含氘，更佳地二十个r含氘。在另一选例中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氘或氢。优选地，r1、r2、r3、r4和r5是氘。在另一选例中，r6、r7、r8各自独立地为氘或氢优选地，r6是氘。优选地，r7是氘。优选地，r8是氘。在另一选例中，r9、r10、r11、r12各自独立地为氘或氢。优选地，r9是氘。优选地，r11是氘。在另一选例中，r13、r14各自独立地为氘或氢。优选地，r13、r14是氘。在另一选例中，r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22各自独立地为氘或氢。优选地，r15、r16是氘。优选地，r17、r18是氘。优选地，r19、r20是氘。优选地，r21、r22是氘。优选地，r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22是氘。在另一选例中，所述化合物选自如下组化合物或其药学上可接受的盐，但不局限于下列化合物：本发明化合物不包括非氘代化合物。本发明的化合物是新型的jak抑制剂，与结构类似的化合物相比，其在体内显示显著提高的效能。在一个具体的实施方案中，本发明化合物是jak1和jak2抑制剂。另一方面，本发明提供含有本发明化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。而且，就制备和使用而言，在文中公开的药物组合物和治疗方法中所用的本发明化合物是药学上可接受的。在本发明的该方面，所述药物组合物还可含有适合于与本发明化合物联合应用的其他活性成分。在本发明的另一方面，本发明提供了治疗易感或感染本文所列的那些病症的哺乳动物的方法，特别是与异常jak活性相关的病症，例如炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与il6分泌过多相关的疾病，该方法包括施用本文描述的治疗有效量的本发明的药物组合物或化合物。在一个具体实施方案中，所述病症是与异常jak1和jak2活性相关的。在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防病症的本发明化合物，所述的病症选自本文所列的那些，特别是可能与异常jak活性相关的那些病症，例如炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与il6分泌过多相关的疾病。还在另一个治疗方法方面，本发明提供了治疗本文所述的易感或感染与异常jak活性相关的病症的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效治疗病症或预防病症的量的本文描述的本发明药物组合物或化合物。在一个具体方面，所述病症在病因上是与异常的jak1和jak2活性相关的。在另一方面，本发明提供用于治疗或预防与异常jak活性相关的病症的本发明化合物。在另一方面，本发明提供采用本文后面公开的代表性的合成方案和路线合成本发明化合物的方法。因此，本发明的主要目的是提供新的化合物，其可以修正jak的活性，从而预防或治疗任何可能与其相关的疾病。在一个具体的方面，本发明化合物可以调节jak1和jak2的活性。本发明的另一目的是提供可以治疗或缓解疾病或疾病症状的化合物，所述疾病或疾病为例如炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病，这些疾病可能与jak、特别是jak1和jak2活性相关。本发明的另一目的是提供可用于治疗或预防多种疾病状态的药物组合物，所述的疾病状态包括与jak活性相关的疾病，例如炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病。在一个具体实施方案中，所述疾病特别是与jak1和jak2活性相关的。具体实施步骤发明详述定义下列术语旨在具有下面给出的含义并且用于理解本文中的描述和本发明的范围。当描述本发明时，其可以包括化合物、包含此类化合物的药物组合物以及应用此类化合物和组合物的方法，除非另外说明，下列术语，如果存在的话，则具有下列含义。还应当理解的是，本文中描述的任何基团可以被多种取代基取代，并且取代的基团包括在其分别的定义范围内。除非另外说明，术语“取代的”如下文定义。还应当理解的是，本文中应用的术语“基”和“基团”是可以互换的。不定冠词“一个”和“一种”在本文可以用于表示一个(种)或多于一个(种)(即至少一个(种))冠词的合乎语法的指代对象，例如“一个(种)类似物”表示一个(种)类似物或多于一个(种)类似物。本文所用的术语“jak”涉及janus激酶(jaks)家族，其是从膜受体向stat转录因子转导细胞因子信号的细胞质酪氨酸激酶。现有技术描述了四种jak家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk2，术语jak可表示上下文所示的全体所有jak家族成员或者一种或多种jak家族成员。术语“药学上可接受的”意指联邦或洲政府的管理机构或美国之外国家的相应机构已经批准的或可批准的，或者美国药典或其它普遍认可的药典中所列的用于动物并且更特别是用于人的。术语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐，所述的盐是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需的药理学活性。特别的是，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。尤其是，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在酸性质子时，金属离子代替该酸性质子形成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱配位，所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等。盐进一步包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等的盐；并且当化合物包含碱性官能团时，形成无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”表示酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。“药学上可接受的介质”表示与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“溶剂化物”表示通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物形式。这种物理的缔合包括氢键。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明化合物可以制备成例如结晶形式并且可以溶剂化或水化。适合的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。“治疗有效量”意指当施用于个体用于治疗疾病时化合物的量足以对疾病的治疗有效。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度、所治疗个体的年龄、体重等变化。“防止”或“预防”表示降低获得或发展成疾病或病症的风险，即使至少一种疾病的临床症状不在个体中发展，所述的个体可能暴露于致病剂或在疾病发作前易患该疾病。术语“预防”涉及“防止”，表示措施或方法，其目的在于预防而非治疗或治愈疾病。本发明还包括同位素标记的化合物，可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2h，3h，13c，14c，15n，17o，18o，31p，32p，35s，18f以及36cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3h和14c的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3h和碳-14，即14c，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。预防措施的非限制性实例包括施用疫苗；例如由于不运动而给存在血栓形成风险的医院患者施用低分子量肝素；以及在前往疟疾流行或感染疟疾风险很高的地理区域前施用抗疟疾药，例如氯喹。在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”表示改善疾病或病症(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的表象、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”表示改善至少一种身体指标，该指标可能不是个体可察觉的。在另一个实施方案中，“治疗”表示调节疾病或障碍，身体上(例如稳定可察觉的症状)、生理上(例如稳定身体指标)或两者。在进一步的实施方案中，“治疗”表示减缓疾病的进程。本文所用的术语“炎症”表示一组病症，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎性肠病(例如克隆病、结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)以及涉及软骨的相关疾病，例如关节疾病。该术语特别表示类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。本文所用的术语“自身免疫疾病”表示一组疾病，包括阻塞性气道疾病，包括病症例如copd、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、婴儿哮喘)，特别是慢性或长期形成的哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(sle)、多发性硬化、i型糖尿病及其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎，还包括湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。该术语特别表示copd、哮喘、系统性红斑狼疮、i型糖尿病和炎性肠病。本文所用的术语“增殖性疾病”表示病症，例如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性障碍(例如真性红细胞增多症、原发性的血小板增多和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎或纤维化。该术语特别表示癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。本文所用的术语“癌症”表示皮肤或机体器官中细胞的恶性或良性生长，所述的器官为例如但不限于乳房、前列腺、肺、肾、胰、胃或肠。癌症易于侵入相邻的组织并且扩散(转移)到较远的器官，例如骨、肝、肺或脑。本文所用的术语癌症包括转移肿瘤细胞型，例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤，以及组织癌类型，例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤。本文所用的术语“白血病”表示血液和造血器官的肿瘤疾病。此类疾病可以导致骨髓和免疫系统功能障碍，这使得宿主极易感染和出血。术语白血病特别表示急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。本文所用的术语“移植排斥”表示例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾、肝、肠、胰、气管或食道的细胞、组织或实体器官的同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥，或者移植物抗宿主病。本文所用的术语“涉及软骨更新受损的疾病”包括病症，例如骨关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经病性关节炎、关节病、地方性形式的关节炎如地方性变形性骨关节炎、mseleni病和handigodu病、纤维肌痛引起的变性、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。本文所用的术语“先天软骨畸形”包括病症，例如遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良，特别是但不限于小耳畸形、无耳、干骺端软骨发育不良和相关病症。本文所用的术语“与il6分泌过多相关的疾病”包括病症，例如castleman病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。“本发明化合物”和等同表述表示包括文中所述结构式的化合物，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物，以及药学上可接受的盐的溶剂化物，只要上下文中允许。类似地，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)时包括它们的盐和溶剂化物，只要上下文中允许。本发明化合物的其它衍生物的酸和酸衍生形式均具有活性，但是酸敏感形式通常可以在哺乳动物生物体内提供更有利的溶解性、组织相容性或延缓释放(bundgard，h.designofprodrugs(前药的设计)，第7-9，21-24页，elsevier，amsterdam1985)。本发明化合物是新的jak抑制剂。具体地讲，该化合物是有效的jak1和jak2抑制剂。药物组合物当作为药物应用时，本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以制药领域众所周知的方法制备，并且包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药用有效量施用。实际上所施用的化合物的量通常由医师根据相关情况而定，所述的相关情况包括所治疗的病症、所选的施用途径、所施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径，优选将本发明化合物配制成可注射组合物或口服组合物或者所有用于经皮施用的软膏、洗剂或贴剂。口服施用的组合物可以采用大量液体溶液剂或混悬剂或大量散剂的形式。但是，更常见的是，组合物是以单位剂型存在的以便于准确给药。术语“单位剂型”表示物理上分离的单位，适合作为人个体和其它哺乳动物的单位给药，每个单位包含预定量的活性物质(经计算能产生所需的治疗效果)以及适合的药物赋形剂、介质或载体。典型的单位剂型包括预填充的、预测定的液体组合物的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况中包括丸剂、片剂、胶囊剂等。在此类组合物中，本发明化合物通常是较少的组分(约0.1重量％至约50重量％，优选约1重量％至约40重量％)，剩余部分是多种介质或载体和加工助剂以有助于形成所需的给药形式。适用于口服施用的液体形式可以包括含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的适合的水性或非水性介质。固体形式可以包括例如任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂。可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如上所述，该组合物中活性化合物通常是较少的组分，通常为约0.05重量％至10重量％，剩余部分是可注射载体等。经皮组合物通常配制成含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂，活性成分的量的范围通常为约0.01％至约20％重量、优选约0.1％至约20％重量、优选约0.1至约10％重量并且更优选约0.5至约15％重量。当配制为软膏剂时，活性成分通常与石蜡或水可混溶的软膏基质混合。或者，在乳膏剂中活性成分可以与例如水包油型乳膏基质一起配制。此类经皮制剂是本领域众所周知的并且通常包含其它成分以增强活性成分或制剂的表皮穿透稳定性。所有此类已知的经皮制剂和成分包括在本发明的范围内。本发明化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以应用储库或多孔膜类型或固体基质变体的贴剂来实现。上述口服可施用、可注射或局部可施用的组合物的组分仅是代表性的。其它物质和处理技术等在remington’spharmaceuticalsciences(雷明顿药物学)，第17版，1985，mackpublishingcompany，伊斯顿，宾夕法尼亚州的第8部分有描述，将其引入本文作为参考。本发明化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。代表性的缓释物质的描述参见remington’spharmaceuticalsciences(雷明顿药物学)。以下制剂实施例说明可以根据本发明制备的代表性的药物组合物。但是本发明不限制于以下药物组合物。制剂1片剂可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以约1：2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物制成240-270mg片剂(每片含有80-90mg的活性酰胺化合物)。制剂2胶囊剂可以将本发明化合物作为干粉与淀粉稀释剂以约1：1重量比混合。将混合物填充入250mg胶囊中(每个胶囊含有125mg的活性酰胺化合物)。制剂3液体可以将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且可以将产生的混合物混合，通过10号目数的u.s.筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11：89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释并且在搅拌下加入。然后可以在搅拌下加入足量的水。然后加入足量的水以制成总体积为5ml。制剂4片剂可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以约1：2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物制成450-900mg片剂(150-300mg的活性酰胺化合物)。制剂5注射剂可以将本发明化合物溶于或混悬于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中至浓度为约5mg/ml。制剂6局部将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃下熔化，然后加入溶于水(约370g)中的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.25g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，并且将产生的混合物搅拌直至凝结。治疗方法本发明化合物可以用作治疗剂用于治疗哺乳动物中与jak异常活性相关的或由于jak异常活性引起的病症。具体而言，该类病症与jak1和/或jak2异常活性相关。因此，发现本发明化合物和本发明药物组合物用作治疗剂用于预防和/或治疗哺乳动物包括人的炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和与il6分泌过多相关的疾病。在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染涉及炎症的哺乳动物的方法。该方法包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种本文描述的本发明的药物组合物或化合物。在具体的实施方案中，炎症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防炎症。在特别的实施方案中，炎症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染自身免疫疾病的哺乳动物的方法。该方法包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种本文描述的本发明的药物组合物或化合物。在具体的实施方案中，自身免疫疾病选自copd、哮喘、系统性红斑狼疮、i型糖尿病和炎性肠病。另一方面，本发明提供本发明化合物，其用于治疗、防止或预防自身免疫疾病。在特别的实施方案中，自身免疫疾病选自copd、哮喘、系统性红斑狼疮、i型糖尿病和炎性肠病。在进一步的治疗方法方面，本发明提供治疗易感或感染增殖性疾病、特别是癌症(例如实体瘤如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、白血病(例如aml或all)、多发性骨髓瘤和/或银屑病的哺乳动物的方法。另一方面，本发明提供本发明化合物，其用于治疗、防止或预防增殖性疾病，特别是癌症(例如实体瘤如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、白血病(例如aml或all)、多发性骨髓瘤和/或银屑病。在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染移植排斥的哺乳动物的方法。在特别的实施方案中，本发明提供了治疗器官移植排斥的方法。另一方面，本发明提供本发明化合物，其用于治疗、防止或预防移植排斥。在特别的实施方案中，本发明提供了治疗器官移植排斥的方法。在治疗方法方面，本发明提供了在易感或感染涉及软骨更新受损的疾病的哺乳动物中治疗、防止或预防的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文描述的本发明的化合物或一种或多种本发明药物组合物。另一方面，本发明提供本发明化合物，其用于治疗、防止或预防涉及软骨更新受损的疾病。本发明还提供治疗先天软骨畸形的方法，该方法包括施用有效量的本文描述的一种或多种本发明药物组合物或化合物。另一方面，本发明提供本发明化合物，其用于治疗、防止或预防先天软骨畸形。作为本发明进一步的方面，本发明提供了本发明化合物，其用作药物特别用于治疗或预防上述病症和疾病。本文还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。本方法的一个特别的方案包括给患有涉及炎症的个体施用有效量的本发明化合物一段时间，所述时间足以降低患者的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别实施方案包括给患有或易感发生类风湿性关节炎的个体患者施用有效量的本发明化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。本方法的另一个特别方案包括给患有以软骨或关节变性为特征的疾病病例(如风湿性关节炎和/或骨关节炎)的个体施用有效量的本发明化合物一段时间，所述时间足以降低并且优选终止所述退化的自身不断发展的进程。该方法的特别的实施方案包括给患有或易感发生骨关节炎的个体患者施用有效量的本发明化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者关节的软骨退化，并且优选终止所述退化的自身不断发展的进程。在特别的实施方案中，所述的化合物会表现出软骨合成代谢和/或抗分解代谢性质。注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时，全程约1至约120小时，特别是24至96小时。还可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预装推注剂，以获得足够的稳态水平。对于40至80kg人患者而言预计最大总剂量不超过约2g/天。对于预防和/或治疗长期病症，例如变性病症，治疗方案通常延续数月或数年，因此为了患者的方便和耐受，优选口服给药。对于口服给药，代表性的方案是每天1至5个、特别是2至4个、通常是3个口服剂量。采用这些给药方式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本发明化合物对于特别的剂量，每个提供约0.1至约10mg/kg、特别是约1至约5mg/kg。通常选择经皮给药以提供比用注射给药所获得的类似或更低的血液水平。当用于预防炎性病症的发作时，通常在医师的告知和监督下将本发明化合物以上述剂量水平施用于处于发生病症风险中的患者。处于发生特别病症风险中的患者通常包括有病症家族史的那些，或者通过基因测定或筛选确定为特别易感发生病症的那些。本发明化合物可以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其它活性剂组合施用，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用使得可以显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而降低所见的副作用。在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用用于治疗和/或预防炎症疾病，特别的活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢素a、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-cd3(okt3，例如)、atg、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，特别的活性剂包括但不限于镇痛药、非甾体抗炎药(nsaids)、类固醇、合成的dmards(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素)和生物制品例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴他塞。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防增殖性病症，具体的活性剂包括但不限于：甲氨蝶呤、亚叶酸、阿霉素、强的松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗-her2单克隆抗体(例如herceptin(tm))、卡培他滨、盐酸雷洛昔芬、egfr抑制剂(例如tarcevatm、erbituxtm)、vegf抑制剂(例如avastintm)、蛋白酶体抑制剂(例如velcadetm)、或hsp90抑制剂(例如17-aag)。另外，本发明化合物可以与其它治疗组合施用，所述的其它治疗包括但不限于放射疗法或手术。在特别的实施方案中，增殖性障碍选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防自身免疫疾病，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞增殖抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物等、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒抗生素(例如更生霉素蒽环、丝裂霉素c、博来霉素和普卡霉素)、抗体(例如抗-cd20、抗-cd25或抗-cd3(otk3)单克隆抗体、环孢素、他克莫司、雷帕霉素、干扰素、tnf结合蛋白、依那西普或阿达木单抗、麦考酚酸酯、芬戈莫德和多球壳菌素。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防移植排斥，特别的活性剂包括但不限于：钙神经素抑制剂(例如环孢素或他克莫司、mtor抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗增殖药(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗-il-2rα受体抗体、巴利昔单抗、达克珠单抗)、多克隆抗-t-细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(atg)、抗淋巴细胞球蛋白。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或copd，特别的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(例如吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(例如口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入的类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介质释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、ige响应的生物调节剂(例如奥马珠单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪、桂利嗪、非索非那定和血管收缩药(例如羟甲唑啉、赛洛唑啉、萘甲唑啉和曲马唑啉)。另外，本发明化合物可以与紧急治疗组合施用用于哮喘和/或copd，此类治疗包括氧气或氦氧混合气施用、喷雾沙丁胺醇或特布他林(任选与抗胆碱能药组合)、合成的类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β-激动剂、注射或吸入的(例如肾上腺素、异他林、异丙肾上腺素、奥西那林)、抗胆碱能药(例如格隆溴铵、阿托品、异丙托铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱)、吸入麻醉药(异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内硫酸镁。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防炎性肠病(ibd)，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成的缓解疾病的免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素)和生物制品缓解疾病的免疫调节剂(例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴他塞)。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防系统性红斑狼疮，特别的活性剂包括但不限于：缓解疾病的抗风湿药例如抗疟疾药(例如羟氯喹、羟氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)、环磷酰胺和麦考酚酸；免疫抑制药物和镇痛药，例如非甾体抗炎药，麻醉剂(例如右丙氧芬和复方可待因扑热息痛)、阿片(例如氢可酮、羟考酮、美施康定或美沙酮)和芬太尼透皮贴剂。在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共同施用用于治疗和/或预防银屑病，特别的活性剂包括但不限于：局部疗法例如沐浴溶液剂、润湿剂、含药的乳膏剂和含煤焦油的软膏剂、地蒽酚、皮质类固醇如去羟米松、醋酸氟轻松、维生素d类似物(例如卡泊三醇)、arganoiland类视色素(阿维a酯、阿维a、他扎罗汀)、全身疗法例如甲氨蝶呤、环孢素、类视色素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物制品例如阿法赛特、依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗、瑞体肤和优特克单抗(il-12和il-23阻断剂)。另外，本发明化合物可以与其它疗法组合施用，所述的疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法。共同施用包括给患者递送两种或多种治疗剂的任何方式作为相同治疗方案的部分，这对于技术人员而言是显而易见的。尽管两种或多种活性剂以单个制剂可以同时施用，但这不是必需的。活性剂可以以不同的制剂并且在不同的时间施用。合成方法通则应用以下通用方法和操作由易于获得的原料制备本发明化合物。应该理解当给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明，还可以应用其它工艺条件。最佳反应条件可能由于所用的具体反应物或溶剂不同而不同，但是这些条件是本领域技术人员通过常规优化程序可以确定的。另外，对于本领域技术人员而言显而易见的是，可能需要常规保护基以防止某些官能团进行不希望的反应。选择适合的具体的官能团的保护基以及保护和脱保护的适合条件是本领域众所周知的。例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectinggroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基)，第二版，wiley，纽约，1991和文中所引的文献中描述了很多保护基及其引入和除去。以下方法详细描述了制备上文列出的本发明化合物和对比实施例的化合物。本发明化合物和对比实施例的化合物可以通过有机合成领域的技术人员用已知的或市售的原料和试剂制备。除非另外说明，所有的试剂是商品级的并且收到后未经进一步纯化而使用。市售无水溶剂用于惰性气氛下进行的反应。除非另外说明，试剂级的溶剂用于所有其它情况。下列为试验部分所用的缩略词表：dcm二氯甲烷dipean，n-二异丙基乙基胺mecn乙腈boc叔丁氧基羰基dmfn，n-二甲基甲酰胺tfa三氟乙酸thf四氢呋喃nmr核磁共振dmso二甲亚砜dppa二苯基磷酰基叠氮化物lc-ms液相色谱-质谱ppm百万分之几etoac乙酸乙酯pdcl2dppf[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)tea三乙胺下面更具下面更具体地描述本发明式(i)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的主要优点包括：(1)本发明化合物对jak激酶具有优异的抑制性；(2)通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性，在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性；(3)用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效；用氘取代化合物中的氢原子，由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。实施例1n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉-2,2,6,6-d4)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物13)步骤1：1-(6-溴吡啶-2-基)-3-乙氧甲酰基-硫脲(化合物3)的合成。在5℃下，将乙氧羰基异硫氰酸酯(6.80ml，57.8mmol)在15分钟内缓慢滴加到2-胺基-6-溴吡啶(10.0g，57.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，滴加完毕后，反应液在升温至室温，搅拌反应过夜。减压除去溶剂，固体过滤，用石油醚洗涤，真空干燥得到16.9g黄色固体，收率：96.1％。步骤2：5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺基(化合物4)的合成。室温下将dipea(27.0ml，165.6mmol)滴加到盐酸羟胺(19.2g，276.0mmol)的乙醇/甲醇(v：v＝1：1，170ml)的溶液中，反应在室温是搅拌反应1h后。分批缓慢加入1-(6-溴吡啶-2-基)-3-乙氧甲酰基-硫脲(16.8g，55.2mmol)，反应回流反应3小时。反应液冷却至室温，固体过滤。滤液减压浓缩，加入30ml的水。得到沉淀物过滤。固体合并，分别用水(30ml)，乙醇/甲醇(v/v＝1:1,60ml)洗涤，真空干燥得到9.8g白色固体，收率：83.3％。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.40–7.30(m,2h),7.21(dd,j＝6.5,2.2hz,1h),6.29(s,2h)。步骤3：n-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物6)的合成。在5℃下，将三乙胺(5.80ml，41.0mmol)和环丙甲酰氯(3.80ml，41mmol)分别缓慢滴加到5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺基(3.5g，16.4mmol)的无水乙腈溶剂(75ml)中。反应液升温至室温，搅拌反应至原料反应完全(12h)。减压除去溶剂，残渣加入氨的甲醇溶液(7n，30ml)，室温搅拌水解双酰化产物(6h)。减压除去溶剂，加入乙醚(20ml)和丙酮(20ml)，固体过滤，用水(20ml),丙酮(20ml)，乙醚(20ml)洗涤，真空干燥得到2.7g棕色固体，收率：58.7％。lc-ms(apci):m/z＝281.1(m+h)+。步骤4：4-(4-溴苄基)1,1-二氧代-硫代吗啉(化合物9)的合成。将三乙胺(2.18ml，15.7mmol)滴加到1对溴苄溴(1.28g，5.10mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(944mg，5.50mmol)的dmf(15ml)混合物中，反应液在室温下反应搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50ml)稀释反应，分别用水(30mlx3)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到1.0g白色固体，产率：64.5％。直接用于下一步反应。1hnmr(300mhz,meod-d4):δ7.53–7.47(m,2h),7.34–7.27(m,2h),4.90(s,2h),3.16–3.06(m,4h),3.00–2.93(m,4h)。步骤5：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-二氧硼戊环-2-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物10)的合成。氮气保护下将dmso(15ml)加入到4-(4-溴苄基)1,1-二氧代-硫代吗啉(1.00g，3.30mmol)和联硼酸频那醇酯(1.00g，3.90mmol)、乙酸钾(970mg，9.86mmol)、pd(dppf)cl2(170mg)，反应在氮气保护下，100℃搅拌反应过夜。冷却至室温，加水(25ml)稀释，用乙酸乙酯(30mlx2)萃取，有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸白棕色固体，收率：47.4％。lc-ms(apci):m/z＝352.2(m+h)+。步骤6：n-[5-[4-[(1,1-二氧代-硫代吗啉基)甲基]苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(化合物11)的合成。在n2保护下，将1,4-二氧六环(6ml)和水(1.5ml)注入到n-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(140mg，0.50mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-二氧硼戊环-2-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物(210mg，0.60mmol)、pd(dppf)cl2(15mg)、碳酸钾(207mg，1.50mmol)的混合物中，反应在100℃下反应过夜。冷却至温室，硅藻过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到140mg棕色固体，收率：65.8％。lc-ms(apci):m/z＝426.5(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),7.99(d,j＝8.3hz,2h),7.75–7.66(m,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.29(dd,j＝6.1,2.4hz,1h),3.77(s,2h),3.21–3.08(m,4h),2.99–2.85(m,4h),2.14–1.88(m,1h),0.81(d,j＝6.2hz,4h)。步骤7：4-(4-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)硫代吗啉-1,1-二氧代-2,2,6,6-d4(化合物12)的合成。将甲醇钠(30mg，0.50mmol)加入到n-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙基甲酰胺(35mg，0.08mmol)的氘代甲醇(cd3od-d4,5ml)，氮气保护下回流反应过夜。加重水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mlx4)，有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10：1)，得到米黄色固体28mg，收率：96.8％。lc-ms(apci):m/z＝362.2(m+h)+。步骤8：n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉-2,2,6,6-d4)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰(化合物13)的合成。在5℃下，将三乙胺(32mg，0.31mmol)和环丙甲酰氯(35mg，0.31mmol)分别缓慢滴加到4-(4-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)硫代吗啉-1,1-二氧代-2,2,6,6-d4(28mg，0.08mmol)的无水二氯甲烷(5ml)，反应液升温至室温至反应物反应完全(16h)。减压除去反应溶剂，残渣加入氨的甲醇溶液(7m，5ml)，室温搅拌水解双酰化产物(6h)得到单酰化目标物。加水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mlx3)，有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行制备薄层色谱法分离(展开剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12:1/15:1)，得到米黄色固体22mg，收率：64.2％。lc-ms(apci):m/z＝430.10(m+h)+。1hnmr(300mhz,dmso-d4):δ11.06(s,1h),8.00(d,j＝8.2hz,2h),7.76–7.65(m,2h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.30(dd,j＝6.2,2.3hz,1h),3.77(s,2h),2.92(s,4h),2.04–1.96(m,1h),0.82(d,j＝6.2hz,4h)。实施例2n-(5-(4-((1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基-d)苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物18)步骤1：n-(5-(4-甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物15)的合成。n2保护下，将1,4-二氧六环(12ml)和水(4ml)注入到n-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(560mg，2.00mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸(360mg，2.40mmol)、pd(dppf)cl2(70mg，0.10mmol)、碳酸钾(850mg，6.00mmol)的混合物中，反应在90℃下反应过夜(16h)。冷却至温室，硅藻过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到450mg米黄色固体，收率：73.5％。lc-ms(apci):m/z＝307.1(m+h)+。步骤2：n-(5-(4-(羟甲基-d)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物16)的合成。冰浴下，将硼氘化钠(74mg，1.76mmol)分批加入到n-(5-(4-甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(450mg，1.47mmol)的无水甲醇(5ml)溶液中，反应升温至室温反应1.5h。加入重水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到400mg米黄色固体，收率：88.1％。lc-ms(apci):m/z＝310.2(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),7.97(d,j＝8.2hz,2h),7.76–7.63(m,2h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.28(dd,j＝6.3,1.8hz,1h),5.33(d,j＝5.7hz,1h),4.58(d,j＝5.7hz,1h),2.12–1.92(m,1h),0.81(d,j＝6.1hz,4h)。步骤3：(4-(2-(环丙基甲酰胺)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)甲基-d-甲基磺酸(化合物17)的合成。冰浴下，将三乙胺(0.15ml，1.00mmol)和mscl(甲基磺酰氯，0.05ml，0.58mmol)依次缓慢滴加到n-(5-(4-(羟甲基-d)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(150mg，0.49mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，反应液升温至室温反应2h。加水(25ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到190mg油状物，直接用于下一步反应，收率：100％。lc-ms(apci):m/z＝388.1(m+h)+。步骤4：n-(5-(4-((1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基-d)苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物18)的合成。冰浴下，将三乙胺(0.25ml，1.50mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(125mg，0.75mmol)先后加入到(4-(2-(环丙基甲酰胺)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)甲基-d-甲基磺酸(190mg，0.49mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，反应液升温至室温下反应过夜。加水(25ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到米黄色固体，再用制备薄层色谱法进一步纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12:1/15:1)得到白色固体70mg，收率：33.5％。lc-ms(apci):m/z＝427.0(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.06(s,1h),7.99(d,j＝8.2hz,2h),7.78–7.64(m,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.29(dd,j＝6.1,2.4hz,1h),3.74(s,1h),3.19–3.08(m,j＝4.8hz,4h),2.99–2.85(m,j＝2.5hz,4h),2.06–1.90(m,j＝30.2hz,1h),0.82(d,j＝6.2hz,4h)。实施例3n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉)甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物24)步骤1：4-羧酸甲酯苯硼酸(化合物20)的合成。将浓硫酸(0.5ml)滴加到4-羧基苯硼酸(3.50g，21.09mmol)的无水甲醇(50ml)，氮气保护下回流反应过夜。反应液减压浓缩，加入50ml的水，用乙酸乙酯萃取(50x3)，有机层用水(50ml)和饱和的食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体4.1g，收率：100％。lc-ms(apci):m/z＝181.1(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.89(s,4h),7.52(s,4h),3.83(s,3h)。步骤2：4-(2-(环丙基甲酰胺)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(化合物21)的合成。n2保护下，将1,4-二氧六环(9ml)和水(3ml)注入到n-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(282mg，1.00mmol)、(4-羧酸甲酯苯硼酸(220mg，1.20mmol)、pd(dppf)cl2(40mg，0.05mmol)、碳酸钾(420mg，3.00mmol)的混合物中，反应在90℃下氮气保护下反应过夜(16h)。冷却至温室，硅藻过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到230mg米黄色固体，收率：68.4％。lc-ms(apci):m/z＝337.2(m+h)+。步骤3：n-(5-(4-(羟甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物22)的合成。冰浴下，将四氘铝锂(27mg，0.63mmol)分批加入到4-(2-(环丙基甲酰胺)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.60mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中，反应升温至室温反应1.5h。加入重水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到143mg白色固体，收率：77.2％。lc-ms(apci):m/z＝311.2(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.03(s,1h),7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.69(m,2h),7.48(d,j＝8.2hz,2h),7.27(dd,j＝6.4,2.0hz,1h),5.29(s,1h),2.02(m,1h),0.80(d,j＝6.2hz,4h).步骤4：(4-(2-(环丙基甲酰胺)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)甲基-d2-甲基磺酸(化合物23)的合成。冰浴下，将三乙胺(0.12ml，0.86mmol)和mscl(甲基磺酰氯，0.04ml，0.52mmol)依次缓慢滴加到n-(5-(4-(羟甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(135mg，0.43mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，反应液升温至室温反应2h。加水(25ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到170mg油状物，直接用于下一步反应，收率：100％。lc-ms(apci):m/z＝388.1(m+h)+。步骤5：n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉)甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物24)的合成。冰浴下，将三乙胺(0.25ml，1.74mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(120mg，0.70mmol)先后加入到(4-(2-(环丙基甲酰胺)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)甲基-d2-甲基磺酸(225mg，0.58mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，反应液升温至室温下反应过夜，再升温至85℃回流反应过夜。加水(25ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到白色固体，得到白色固体160mg，收率：64.6％。lc-ms(apci):m/z＝427.0(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),7.99(d,j＝8.1hz,2h),7.70(m,2h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.29(dd,j＝6.0,2.1hz,1h),3.15(m,4h),2.94(m,4h),1.99(m,1h),0.80(d,j＝6.1hz,4h)。实施实例4n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉-2,2,6,6-d4)甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物26)步骤1：4-((4-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)甲基-d2)硫代吗啉1,1-二氧化物-2,2,6,6-d4(化合物25)的合成。将甲醇钠(120mg，2.10mmol)加入到n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉)甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(89mg，0.21mmol)的氘代甲醇(cd3od-d4,5ml)，氮气保护下封管反应过夜。加重水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mlx4)，有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到米黄色固体70mg，收率：92.0％。esi-msm/z:364.2(m+h)+。步骤2：n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉-2,2,6,6-d4)甲基-d2)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物26)的合成。在5℃下，将三乙胺(80mg，0.76mmol)和环丙甲酰氯(80mg，0.76mmol)依次缓慢滴加到4-((4-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)甲基-d2)硫代吗啉1,1-二氧化物-2,2,6,6-d4(70mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(5ml)，反应液升温至室温至反应物反应完全(16h)。减压除去反应溶剂，残渣加入氨的甲醇溶液(7m，5ml)，室温搅拌水解双酰化产物(6h)得到单酰化目标物。加水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mlx3)，有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行制备薄层色谱法分离，得到米黄色固体50mg，收率：61.0％。lc-ms(apci):m/z＝432.1(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),7.99(d,j＝8.1hz,2h),7.69(m,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.29(dd,j＝6.0,2.3hz,1h),2.95(m,4h),2.00(m,1h),0.80(d,j＝6.2hz,4h)。实施实例5n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代硫代吗啉)甲基)苯基-2,6-d2)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物33)步骤1：4-甲基苯胺-2,6-d2(化合物28)的合成。室温下，将浓氘代盐酸(1.70ml，20.00mmol)滴加到对甲苯胺(2.14g，20.00mmol)的重水(10ml)浑浊液中使之完全溶解后，反应液微波180℃下搅拌反应45min。冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液调至中性偏碱，二氯甲烷(30mlx3)萃取，有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕黑色固体1.80g，收率：84.1％。lc-ms(apci):m/z＝110.1(m+h)+；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.01(s,2h),2.28(s,3h)。步骤2：2,6-d2-4-溴甲苯(化合物29)的合成。将hbr(40wt％水溶液，22ml)缓慢滴加到4-甲基苯胺-2,6-d2(3.60g，33.0mmol)的水(16ml)溶液中。温室搅拌15min后，冰盐浴冷却至-5℃。然后将亚硝酸钠(2.67g，38.6mmol)的水(10ml)缓慢滴入，反应温度保持在0℃一下，搅拌30min。再将反应液缓慢滴加到溴化亚铜(6.86g，47.8mmol)的hbr(40wt％水溶液，30ml)的悬浊液中，滴加完毕，反应在50℃下反应2h。冷却至温室，用石油醚萃取(100mlx3)，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液，水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0)，得到840mg无色液体，收率：12.0％。步骤3：1-溴-4-(溴甲基)苯-2,6-d2(化合物30)的合成。室温下将偶氮二异丁腈(aibn，45mg，0.24mmol)加入到2,6-d2-4-溴甲苯(840mg，4.85mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(nbs，900mg，5.09mmol)的四氯化碳(15ml)溶剂中，反应在氮气保护下，回流反应过夜。反应液减压浓缩，加入20ml的水，用二氯甲烷(20mlx3)，有机层用饱和碳酸氢钠(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到棕黄色油状物700mg，收率：57.9％。lc-ms(apci):m/z＝251.0(m+h)+。步骤4：4-(4-溴苄基-3,5-d2)1,1-二氧代-硫代吗啉(化合物31)的合成。将三乙胺(850mg，8.34mmol)滴加到1-溴-4-(溴甲基)苯-2,6-d2(700mg，2.78mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(477mg，2.78mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(dmf,15ml)混合物中，反应液在室温下反应搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(50ml)稀释反应，分别用水(20mlx3)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到270mg白色固体，收率：31.7％。esi-msm/z:306.1(m+h)+。步骤5：化合物4-(3,5-d2-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧硼戊环-2-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物32)的合成氮气保护下将dmso(5ml)加入到4-(4-溴苄基-3,5-d2)1,1-二氧代-硫代吗啉(270mg，0.88mmol)和联硼酸频那醇酯(270mg，1.06mmol)、乙酸钾(260mg，2.64mmol)、pd(dppf)cl2(36mg，0.04mmol)，反应在氮气保护下，100℃搅拌反应过夜。冷却至室温，加水(25ml)稀释，用乙酸乙酯(30mlx2)萃取，有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(淋洗剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到240mg白色固体，收率：77.0％。lc-ms(apci):m/z＝354.2(m+h)+。步骤6：n-(5-(4-((1,1-二氧代-硫代吗啉基)甲基]苯基-2,6-d2)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(化合物33)的合成。在n2保护下，将1,4-二氧六环(6ml)和水(1.5ml)注入到n-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(80mg，0.30mmol)、4-(3,5-d2-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧硼戊环-2-基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物(115mg，0.33mmol)、pd(dppf)cl2(15mg，0.02mmol)、碳酸钾(130mg，0.90mmol)的混合物中，反应在90℃下反应过夜。冷却至温室，硅藻过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，除去溶剂,浓缩液进行柱分离(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)，得到50mg米黄色固体，收率：68.4％。lc-ms(apci):m/z＝428.2(m+h)+；1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.04(s,1h),7.69(m,2h),7.51(s,2h),7.29(m,1h),3.76(s,2h),3.14(m,4h),2.92(m,4h),2.00(m,1h),0.80(d,j＝6.0hz,4h)。实施例6jak激酶抑制作用所试剂和耗材：重组人jak1催化域(carna,cat.no08-144),重组人jak2催化域(carna,cat.no08-045)，重组人jak3催化域(carna,cat.no08-046)atp(sigma,cat.no.a7699-1g),dmso(sigma,cat.no.d2650),96孔板(corning,cat.no.3365),384孔板(greiner,cat.no.784076),htrfkinasetkkit(cisbio,cat.no.62tk0peb)。实验方法：化合物配制：受试化合物溶于dmso配成20mm母液。使用前将化合物在dmso中稀释成0.1mm(100倍终浓度的稀释液)，并做3倍梯度稀释，11个浓度。加药时用缓冲液稀释成4倍终浓度的稀释液。激酶检测：配制缓冲液后，将酶与预先稀释配制的不同浓度化合物混合，室温放置30分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及atp，室温反应60分钟(其中设置阴阳性对照)。反应完毕加入抗体检测，室温孵育60分钟后evnvision检测，采集数据。根据xlfit5软件进行数据分析及拟图。其中，a表示ic50≤0.04μm；b表示0.04μm<ic50≤0.1μm；c表示0.1μm<ic50≤1μm；d表示ic50>1μm；实施实例中的激酶抑制作用ic50(μm)归纳于如下表1中表1实施例化合物的激酶抑制作用实施例编号jak1ic50(μm)jak2ic50(μm)jak3ic50(μm)filgotinibbcd实施例1bcd实施例2bcd实施例3bcd实施例4abd实施例5abd如表1所示，本发明化合物对jak酶具有优异的选择性的抑制作用，对jak1的抑制作用(实施例1、2、3与filgotinib活性相当，实施例4和5的活性甚至优于filgotinib)优于对jak2的抑制作用，更优于对jak3的抑制作用。因此，本发明的化合物在有效降低其毒副作用的同时，可用于治疗异常jak活性相关的病症。实施例7代谢稳定性评价微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/ml，xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/ml，xenotech；辅酶(nadph/nadh)：1mm，sigmalifescience；氯化镁：5mm，100mm磷酸盐缓冲剂(ph为7.4)。储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物，并用dmso分别溶解至5mm。磷酸盐缓冲液(100mm，ph7.4)的配制：取预先配好的0.5m磷酸二氢钾150ml和700ml的0.5m磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5m磷酸氢二钾溶液调节混合液ph值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mm)，其中含100mm磷酸钾，3.3mm氯化镁，ph为7.4。配制nadph再生系统溶液(含有6.5mmnadp，16.5mmg-6-p，3u/mlg-6-pd，3.3mm氯化镁)，使用前置于湿冰上。配制终止液：含有50ng/ml盐酸普萘洛尔和200ng/ml甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μl磷酸盐缓冲液(ph7.4)至50ml离心管中，分别加入812.5μl人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/ml的肝微粒体稀释液。取25057.5μl磷酸盐缓冲液(ph7.4)至50ml离心管中，分别加入812.5μlsd大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/ml的肝微粒体稀释液。样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mm，作为工作液，备用。分别取398μl的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(n＝2)，分别加入2μl0.25mm的的工作液中，混匀。代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μl预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和nadph再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μl孵育液加入终止板，混匀，补充20μlnadph再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μl的nadph再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μm，蛋白浓度为0.5mg/ml。分别于反应10、30、90min时，各取100μl反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μl上清液至预先加入100μl蒸馏水的96孔板中，混匀，采用lc-ms/ms进行样品分析。数据分析：通过lc-ms/ms系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和clint，其中v/m即等于1/蛋白浓度。实验结果如下表2所示，本发明化合物在人肝微粒体与大鼠肝微粒体实验中都表现出极佳的代谢稳定性。表2实施例化合物的肝微粒代谢评价实施例8大鼠中的药代动力学评价8只雄性sprague-dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组4只，单次口服给予5mg/kg剂量的(a)对照组：n-(5-(4-((1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基)苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺；(b)试验组：实施例1-5，比较其药代动力学差异。大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用peg400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μl血样于试管。试管内有30μl1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μl血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用lc-ms/ms测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。实验结果表明，相对于对照化合物，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学，因而具有更好的药效学和治疗效果。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。当前第1页12