一种盐酸利多卡因的制备方法及其应用与流程

1.本发明涉及制药工程技术领域，具体涉及一种盐酸利多卡因的制备方法及其应用。


背景技术：

2.盐酸利多卡因在临床上作为一种常见的酰胺类局麻药已经被应用多年，此药剂作用效果明显、安全性高、消失速度快，被广泛用于治疗手术过程中出现的室性心律失常等病症，因此众多的研究学者盐酸利多卡因展开了深入的研究。目前国内外研究的重点主要在制剂方面，比如利多卡因凝胶、复方利多卡因乳膏、盐酸利多卡因注射液等，然而目前盐酸利多卡因的合成方法大多还是采用传统的制备工艺：以间二甲苯为原料，经过混酸的硝化处理，经精馏得到2，6-二甲基苯胺，再以冰醋酸做溶剂、碳酸钠作为催化剂，将2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，得到中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后在甲苯作为溶剂的条件下，将氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺进行回流反应，得到利多卡因，最后通过利多卡因与盐酸或氯化氢成盐反应制得盐酸利多卡因。
3.但是通过这种传统方法制备的盐酸利多卡因的收率较低，且存在较多杂质，会有引起不良反应的风险，除此之外，以这种方法得到的盐酸利多卡因颜色较黄，现有技术大多通过加入活性炭进行脱色，然而活性炭的使用会增加器壁的清洗工作，从而增加了生产成本。


技术实现要素：

4.为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸利多卡因的制备方法及其应用，通过该方法制备的盐酸利多卡因收率和纯度较高，同时不用加入活性炭就可以得到颜色洁白的盐酸利多卡因。
5.为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
6.本发明一方面提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，至少包括以下步骤：
7.s1：将利多卡因、纯化水、丙酮混合，升温并通入氯化氢气体，控制温度并进行保温搅拌，降温后加入盐酸利多卡因，保温搅拌后继续降温，保温搅拌后离心、干燥，得到盐酸利多卡因粗品；
8.s2：步骤s1得到的粗品进行精制，即得到盐酸利多卡因成品。
9.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中利多卡因、纯化水和丙酮的重量比为1：(0.05-0.12)：(1-4)。
10.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中通入氯化氢气体至反应液ph为1-2。
11.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中通入氯化氢气体后控制温度40～50℃，保温搅拌1
±
0.5h。
12.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中盐酸利多卡因和利多卡因的重量比为(1％-5％)：1。
13.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中加入盐酸利多卡因的温度为30-35℃。
14.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中加入盐酸利多卡因后保温搅拌0.5-1.5h，继续降温至0-10℃，保温搅拌1-2h。
15.作为一种优选的技术方案，所述步骤s2中精制的过程包括如下步骤：将粗品、纯化水、丙酮混合，升温至50-55℃，溶解完全，过滤，降温至30-35℃，加入盐酸利多卡因，在此温度下保温搅拌1
±
0.5h，继续降温至0-10℃，保温搅拌1.5
±
0.5h，将料液进行离心、干燥，即得到盐酸利多卡因成品。
16.作为一种优选的技术方案，所述步骤s1中干燥的温度为30～40℃，干燥的时间为2～4h。
17.本发明的另一方面提供了一种盐酸利多卡因的制备方法在制备酰胺类局麻药中的应用。
18.有益效果：
19.(1)在成盐阶段，以特定配比的利多卡因、纯化水和丙酮，在通入氯化氢至反应液的ph为1-2范围内进行反应，使最终得到的盐酸利多卡因颜色洁白，无发黄现象；
20.(2)成盐反应后，在30-35℃加入特定比例的盐酸利多卡因，保温搅拌0.5-1.5h后，再降温至0-10℃，保温搅拌1-2h，可以提高最终盐酸利多卡因的收率，且晶体析出的速度较快，同时避免了聚晶结块的现象；
21.(3)在制备利多卡因过程中的酰化反应中，加入氯乙酰氯后，在10-20℃保温搅拌20-40min，可以保证反应更加充分，使反应后的2,6-二甲基苯胺含量小于2.0wt％；
22.(4)酰化反应后，采用碳酸氢钠溶液进行除酸处理的过程中，缓慢降温至0-10℃，保温1-2h；能够避免析出的氯乙酰化物结块，且使得到的氯乙酰化物晶体较细，晶体分明，提高收率，同时能促进自身及时与二乙胺的接触反应，减少缩合反应的时间。
具体实施方式
23.结合以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可进一步地理解本发明的内容。除非另有说明，本文中使用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本发明中提供的任何定义不一致，则以本发明中提供的术语定义为准。
24.在本文中使用的，除非上下文中明确地另有指示，否则没有限定单复数形式的特征也意在包括复数形式的特征。还应理解的是，如本文所用术语“由
…
制备”与“包含”同义，“包括”、“包括有”、“具有”、“包含”和/或“包含有”，当在本说明书中使用时表示所陈述的组合物、步骤、方法、制品或装置，但不排除存在或添加一个或多个其它组合物、步骤、方法、制品或装置。此外，当描述本发明的实施方式时，使用“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。除此之外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
25.为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种盐酸利多卡因的制备方法，至少包括以下步骤：
26.s1：将利多卡因、纯化水、丙酮混合，升温并通入氯化氢气体至反应液，控制温度并
进行保温搅拌，降温后加入盐酸利多卡因，保温搅拌后继续降温，保温搅拌后离心、干燥，得到盐酸利多卡因粗品；
27.s2：步骤s1得到的粗品进行精制，即得到盐酸利多卡因成品。
28.在一些优选的实施方式中，所述步骤s1中利多卡因、纯化水和丙酮的重量比为1：(0.05-0.12)：(1-4)，优选为1：0.084：2。
29.成盐反应后，析出得到的盐酸利多卡因颜色较黄，需要使用活性炭进行脱色，然而活性炭的使用会增加器壁的清洗工作，本技术人意外的发现，在成盐反应阶段，当加入纯化水和丙酮，且利多卡因、纯化水和丙酮的重量比为1：(0.05-0.12)：(1-4)时，反应得到的盐酸利多卡因析晶后颜色洁白，本技术人认为可能的原因是在一定含量的水存在的条件下，盐酸通过氯化氢气体的形式溶于水中，当ph为1-2时，此时副产物较少，同时，在该体系中，生成的盐酸利多卡因酰胺基邻位的两个甲基由于空间位阻的影响，降低对杂质的吸附，并且盐酸利多卡因稳定存在于纯水中，在该有机相和水相中，生成的盐酸利多卡因与杂质的溶解性不同，后期析晶后颜色洁白。
30.在一些优选的实施方式中，所述步骤s1中通入氯化氢气体至反应液ph为1-2。
31.在一些优选的实施方式中，所述步骤s1中通入氯化氢气体后控制温度40～50℃，保温搅拌1
±
0.5h。
32.在一些优选的实施方式中，所述步骤s1中盐酸利多卡因和利多卡因的重量比为(1％-5％)：1，优选为3％：1。
33.在一些优选的实施方式中，所述步骤s1中加入盐酸利多卡因的温度为30-35℃，保温搅拌0.5-1.5h，继续降温至0-10℃，保温搅拌1-2h。
34.本技术人在实验中发现，在成盐反应时，加入一定含量的纯水和丙酮提高盐酸利多卡因颜色白度的同时，在成盐反应析晶的过程中，需要将温度降低至-5℃以下且在长时间的析晶时间下才能保证一定的收率，且得到的晶体出现大片结块，本技术人意外的发现，成盐反应后，首先在30-35℃加入特定含量的盐酸利多卡因保温搅拌0.5-1.5h之后，再次降温至0-10℃，保温搅拌1-2h后能够显著提高盐酸利多卡因的收率，且析出的晶体不会发生结块的现象，本技术人认为可能的原因是本技术成盐反应阶段，得到的盐酸利多卡因在水中的溶解度很大，不容易析出，而在30-35℃加入特定含量的盐酸利多卡因后，促进了晶核形成的速率，在该温度以及体系粘度条件下，部分盐酸利多卡因有序的析出，避免了在极低温度析出下产生的聚晶的现象，高于35℃会明显降低盐酸利多卡因的收率，低于30℃则析晶不受控制，易于出现聚晶结块的现象，本技术再次经过0-10℃析晶1-2h，此时析出的晶体并不会在之前析出的晶体上继续增长，进一步避免了聚晶现象，同时提高了盐酸利多卡因的收率。
35.在一些优选的实施方式中，所述步骤s2中精制的过程包括如下步骤：将粗品、纯化水、丙酮混合，升温至50-55℃，溶解完全，过滤，降温至30-35℃，加入盐酸利多卡因，在此温度下保温搅拌1
±
0.5h，继续降温至0-10℃，保温搅拌1.5
±
0.5h，将料液进行离心、干燥，即得到盐酸利多卡因成品。
36.本技术中制备得到的盐酸利多卡因成品为一水合物的盐酸利多卡因。
37.在一些优选的实施方式中，所述利多卡因的制备包括如下步骤：
38.(1)将2,6-二甲基苯胺和甲苯混合，在0-10℃滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，进行保
温搅拌，完成酰化反应，然后对产物进行除酸处理，冷却降温后离心，得到中间体1；
39.(2)将步骤(1)得到的中间体1与二乙胺、甲苯混合，进行缩合反应，反应完成后向产物中滴加盐酸，搅拌、静置分层后弃去有机相，调ph后离心、洗涤、干燥，即得到利多卡因。
40.在一些优选的实施方式中，所述酰化反应中保温的温度为10-20℃，搅拌的时间为20-40min，优选为25-35min。
41.本技术人意外的发现，添加氯乙酰氯后，在10-20℃保温搅拌20-40min，能够使得得到的氯乙酰化物的纯度提高，本技术人认为可能的原因是在10-20℃，2,6-二甲基苯胺、甲苯与氯乙酰氯保温搅拌一定的时间，在后期升温反应的过程中，随着氯乙酰化物的生成，2,6-二甲基苯胺不容易被氯乙酰化物包裹而影响2,6-二甲基苯胺的转化。
42.所述2,6-二甲基苯胺的cas号为87-62-7，氯乙酰氯的cas号为79-04-9，甲苯的cas号为108-88-3，二乙胺的cas号为109-89-7。
43.在一些优选的实施方式中，所述除酸处理包括采用纯化水处理和碳酸氢钠溶液处理，所述纯化水处理具体方法为：在温度85-95℃下滴加纯化水，滴加完毕后保温搅拌20
±
5min，静置20
±
5min，弃去下层水相。
44.在一些优选的实施方式中，所述碳酸氢钠溶液处理具体为：在温度85-95℃下滴加碳酸氢钠溶液，滴加完毕后保温搅拌20
±
5min，静置20
±
5min，弃去下层水相；所述冷却降温包括缓慢降温至0-10℃，保温0.5-2h，优选的，先降温至70-90℃，保温0.5-1.5h，再次降温15-35℃，接着降温至0-10℃，保温0.5-1.5h。
45.进一步优选的，先降温至75-85℃，保温0.8-1.2h；再次降温至20-30℃，接着降温至0-10℃，保温0.5-1.5h。
46.本技术对碳酸氢钠溶液的浓度不作限制，在一些优选的实施方式中，优选为饱和碳酸氢钠溶液。
47.本技术人在实验中意外的发现，在酰化反应过程中使用碳酸氢钠中和剩余的酸后，降温至0-10℃，保温1-2h后离心，最终得到的利多卡因的收率提高，此外，本技术人在实验中发现经过在酰化反应之前添加氯乙酰氯后，在10-20℃保温搅拌20-40min，再经过本技术后续的操作，在酰化反应过程中降温离心操作时，得到的氯乙酰化物会发生结块的现象，不仅增加了后期操作的复杂性，同时影响了利多卡因的收率。本技术人意外的发现，在酰化反应中，使用碳酸氢钠中和剩余的酸后，降温至70-90℃，保温0.5-1.5h；再次降温至15-35℃，接着降温至0-10℃，保温0.5-1.5h，得到的氯乙酰化物晶体较细，且避免了氯乙酰化物结块的现象，本技术人认为可能的原因是在70-90℃保温处理1-2h，此时氯乙酰化物以一定的晶体形态稳定析出，此时得到的氯乙酰化物晶体之后在后续的进一步降温至15-35℃，0-10℃的过程中，降低了包容其他溶剂的可能，使得得到的氯乙酰化物晶体较细，在后期的缩合反应时，能够充分且及时与二乙胺接触反应，降低缩合反应时间。同时降低了氯乙酰化物分子之间的作用力，避免了氯乙酰化物晶体增长的可能，避免了结块的现象。
48.在一些优选的实施方式中，所述缩合反应的条件为：温度80-90℃，保温时间4
±
0.5h。
49.本发明的另一方面提供了一种盐酸利多卡因的制备方法在制备酰胺类局麻药中的应用。
50.实施例
51.为了更好的理解上述技术方案，下面将结合具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
52.实施例1
53.一种盐酸利多卡因的制备方法，包括以下步骤：
54.s1:中间体1的制备
55.(1)将2,6-二甲基苯胺30.0kg、甲苯120.0kg加入反应釜r803，降温至8℃，用隔膜泵将氯乙酰氯30.6kg打入高位槽v807，向反应釜r803内滴加氯乙酰氯，滴加完毕，15℃保温搅拌30min；
56.(2)升温至92℃，保温1h，每隔1h取样检测，直至反应合格(2,6-二甲基苯胺≤2.0％)；
57.(3)控制反应釜r803温度90℃，用蠕动泵滴加纯化水15.0kg，滴加完毕，反应釜r803保温搅拌20min，静置20min，分层，弃去下层水相；
58.(4)控制反应釜r803温度92℃，用蠕动泵滴加饱和碳酸氢钠溶液15.0kg，滴加完毕，反应釜r803保温搅拌20min，静置20min，分层，弃去下层水相；
59.(5)反应釜r803降温至80℃，保温搅拌1h，有晶体析出；
60.(6)反应釜r803缓慢降温至25℃，用冷冻水继续降温至8℃，保温搅拌1h；
61.(7)将反应釜r803内料液转移至离心机s801离心，用甲苯30.0kg洗涤滤饼；
62.(8)出料得中间体1，称重。
63.s2：利多卡因的制备
64.(1)将中间体15kg投入反应釜r801，用隔膜泵将二乙胺5.55kg、甲苯20kg打入至反应釜r801；
65.(2)升温至85℃，保温反应4h，每隔0.8h取样检测，直至反应合格(中间体1≤0.5％)；
66.(3)反应结束，反应釜r801缓慢降温至17℃，滴加质量浓度10％的盐酸溶液18.75kg，调节终点至ph 1.6；
67.(4)滴加完毕，搅拌30min，停止搅拌，静置30min，分层，下层水相分至反应釜r802，弃去r801中有机相，将反应釜r802中水相转移至反应釜r801；
68.(5)控制反应釜r801温度18℃，滴加质量浓度为10％的氢氧化钠溶液，调节终点至ph 9.4，滴加完毕，控制反应釜r801内温度18℃，搅拌30min；
69.(6)将反应釜r801内料液放至离心机s801离心，用纯化水洗涤滤饼至流出液ph7.5；
70.(7)将离心后的湿品放入双锥回转真空干燥机e801，控制夹套温度52℃，压力-0.09mpa，干燥5h；
71.(8)出料即得到利多卡因；
72.s3：盐酸利多卡因粗品的制备
73.(1)将利多卡因1kg、纯化水0.084kg投入反应釜r804，用隔膜泵将丙酮2kg打入至
反应釜r804；
74.(2)反应釜r804升温至42℃，通入干燥的氯化氢气体至反应液ph 1.6；
75.(3)控制反应釜r804温度45℃，保温搅拌1h；
76.(4)反应釜r804降温至33℃，加入盐酸利多卡0.03kg，33℃保温搅拌1h；
77.(5)反应釜r804继续降温至8℃，保温搅拌1.5h；
78.(6)将反应釜r804内料液转移至离心机s801离心；
79.(7)将离心后的湿品投入双锥回转真空干燥机e801，控制夹套温度35℃，压力-0.10mpa，干燥3h；
80.(8)出料得粗品，称重。
81.s4：盐酸利多卡因成品的制备
82.(1)将粗品1kg、纯化水0.019kg从反应釜r804釜口投入，用隔膜泵将丙酮2kg打入至反应釜r804；
83.(2)反应釜r804升温至52℃，溶解完全，趁热将料液过滤至反应釜r805；
84.(3)反应釜r805降温至33℃，加入盐酸利多卡因0.03kg，33℃保温搅拌1h；
85.(4)用冷冻水将反应釜r805降温至5℃，保温搅拌1.5h；
86.(5)将反应釜r805内料液放至离心机s803离心；
87.(6)将离心后的湿品投入双锥回转真空干燥机e802，控制夹套温度35℃，压力-0.10mpa，干燥3.5h；
88.(7)出料得盐酸利多卡因成品。
89.实施例2
90.一种盐酸利多卡因的制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：步骤s3中利多卡因、纯化水和丙酮的重量比为1：0.15：0.8。
91.实施例3
92.一种盐酸利多卡因的制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：步骤s3中通氯化氢气体至反应液ph为2.5。
93.实施例4
94.一种盐酸利多卡因的制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：步骤s3中(4)中加入的盐酸利多卡因与利多卡因的重量比为7％：1。
95.实施例5
96.一种盐酸利多卡因的制备方法，具体实施方式同实施例1，区别在于：步骤s3中(4)中加入盐酸利多卡因时的温度为28℃。
97.性能测试
98.1.观察实施例1-3在s3中步骤(5)之后析出的盐酸利多卡因是否存在发黄现象，将结果记录在表1。
99.表1
100.实施例编号盐酸利多卡因晶体的颜色实施例1洁白实施例2发黄实施例3轻微发黄
101.2.观察实施例1、4和5在s4中步骤(4)之后析出的盐酸利多卡因是否发生结块现象，并统计盐酸利多卡因的收率，将结果记录在表2。
102.其中收率＝(实际产量/理论产量)*100％；理论产量＝(主原料投料量/121.18)*288.8。
103.表2
[0104][0105][0106]
最后指出，以上所述实施例仅为本发明较佳的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。