一种高纯度丙泊酚的精制方法与流程

1.本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种高纯度丙泊酚的精制方法。


背景技术：

2.丙泊酚又名双异丙酚，化学名称2，6
‑
二异丙基苯酚，英文名称propofol，是一种起效迅速的短效全身静脉麻醉药，在临床上广泛使用，其化学结构如下：
[0003][0004]
丙泊酚是一种起效迅速的短效全身静脉麻醉药，其中丙泊酚/长链脂肪乳注射液，在临床上广泛使用，用于全身麻醉诱导和维持，重症监护患者辅助通气治疗时的镇静，单独或与局部麻醉药联合使用，用于诊断和手术过程中的镇静等。
[0005]
丙泊酚的合成工艺较为成熟，一般使用苯酚为原料，在苯酚铝的催化下在高压高温反应釜中进行，但此法得到丙泊酚的有关物质多，含量低，无法达到药用级别。因而，药用注射级丙泊酚需要在此基础上，对工业丙泊酚粗品进行精制，精制方法主要包括：精馏纯化法、柱色谱法、酯化水解法、成钠盐法和低温结晶纯化法等。
[0006]
本发明研究人员发现在丙泊酚粗品中不加或只加入非极性溶剂后冷冻，结晶过程非常缓慢，收率较低，并且只有当粗品中杂质含量低于0.5％时这种方法才有效，如果粗品杂质含量较高，丙泊酚粗品甚至不能结晶。丙泊酚虽然结构简单，但杂质非常多，如欧洲药典列入了15个杂质，其中包括中国药典列入的杂质i和杂质ii。丙泊酚的凝点为18.0～19.0℃，当含有杂质时，其凝点会下降，如采用直接冷冻结晶的方法精制，结晶困难、收率低。要提高收率，必须加大冷冻力度，对设备要求苛刻且能耗大，不适用于工业化生产。故使用溶剂重结晶法提纯丙泊酚时，如何有效的结晶丙泊酚，成为问题的关键。
[0007]
丙泊酚含有酚羟基，可形成氢键，如果有诱导剂优先在溶剂中结晶，丙泊酚将以此诱导剂为结晶核优先结晶，而极性小的杂质因其凝固点低于丙泊酚且与诱导剂形成的氢键较弱，难于结晶，故采用溶剂法进行诱导冷冻结晶，使杂质保留在母液中，通过固
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液分离而实现丙泊酚与杂质的分离，通过多次诱导冷冻结晶，可使极性由小到大的杂质被依次除去；极性与丙泊酚相当或稍大于丙泊酚的杂质因其量极少，故在反复的结晶过程中也能被除去，这样可以有效的控制药典标准中涉及杂质的含量。
[0008][0009]
专利wo961004详细研究了酯化水解法，该方法是将工业丙泊酚与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸
‑
2，6
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二异丙基苯酯，经过重结晶除去杂质后，再经水解、精馏得到高纯度丙泊酚。专利cn 1033360219对该法的精馏阶段加入了吸附剂，进一步除去了跟丙泊酚化学结构类似、沸点接近的杂质。
[0010]
专利cn100569720介绍了动态累积精馏精制丙泊酚的生产方法。
[0011]
专利cn101081804采用了柱色谱分离和旋转薄膜蒸发器精馏的方法精制丙泊酚。
[0012]
专利usp5696300研究了丙泊酚钠盐法，在甲醇中丙泊酚与甲醇钠反应，得到丙泊酚钠盐，加入甲苯洗涤该钠盐除去杂质后，加入盐酸重新生成丙泊酚。
[0013]
专利us5175376发明了结晶法提纯，原理为在凝点下，丙泊酚可以结晶，而其他异构体等杂质仍为液体状态不能结晶，在
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25～18℃的温度范围内，不加溶剂或使用非极性溶剂如正己烷、石油醚中进行结晶，过滤后，蒸除溶剂，得到高纯度的丙泊酚。
[0014]
现有技术中，在丙泊酚粗品中不加或只加入非极性溶剂后冷冻，结晶过程非常缓慢，收率较低，并且粗品要求杂质含量不高于0.5％时这种方法才有效，如果粗品杂质含量较高，丙泊酚的粗品甚至不能够结晶。


技术实现要素：

[0015]
本发明的目的是提供一种高纯度丙泊酚的精制方法。
[0016]
本发明的技术方案是：
[0017]
一种高纯度丙泊酚的精制方法，包括如下步骤：
[0018]
1)向100重量份的工业丙泊酚粗品加入10～50重量份的有机溶剂，搅拌均匀；
[0019]
2)加入0.01～5重量份的诱导剂，在
‑
30～
‑
18℃条件下冷冻结晶；
[0020]
3)过滤，获得滤饼；
[0021]
4)检测滤饼中有关物质是否合格，重复步骤1)、2)和3)，直至有关物质含量合格；
[0022]
5)将滤饼加温融化，在800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，获得高纯度的丙泊酚；
[0023]
所述有机溶剂为正己烷、正庚烷、乙酸乙酯中的一种或多种溶剂的组合，所述诱导剂为水、甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甘氨酸中的一种或组合。
[0024]
所述步骤2)中加入0.05～3重量份的诱导剂，在
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25～
‑
10℃条件下冷冻结晶。
[0025]
优选的，所述诱导剂为水、甲酸、乙酸中的一种或组合。
[0026]
更优选的，所述诱导剂为水。
[0027]
本发明得到的高纯度丙泊酚，有关物质均在0.05％以下，丙泊酚的液相纯度在99.9％以上，符合《中国药典》2015年版要求。
[0028]
本发明方法对结晶法精制进行了重大改变，加入诱导剂，可以使杂质含量大于0.5％的丙泊酚粗品也容易结晶，与杂质分离，操作方便，收率高。同时与其他精制方法相比，不涉及新的化学反应，仅仅需要少量溶剂和诱导剂，三废产生很少，工作强度和生产成本均大幅降低，是一种理想的丙泊酚精制方法。
[0029]
丙泊酚粗品多呈黄色至深黄色油状液体，杂质含量多，不加诱导剂时，冷冻后基本无法形成固体状态，无法用过滤的形式除掉杂质，但经过诱导冷冻结晶后，可以形成白色至淡黄色的晶体。晶体过滤收集后，再融化，颜色明显变浅，经三次以上诱导结晶精制后，丙泊酚已呈无色至微黄色澄明状液体，此时，性状已经符合中国药典要求，常温下为无色至微黄色澄明液体。
[0030]
该方法不涉及化学反应，也不用柱色谱或精馏等复杂的设备和操作；该方法只加入了少量诱导剂和有机溶剂，就可实现分离提纯，诱导剂可经水洗去除，有机溶剂可回收利用，是较为绿色的精制方法。
附图说明
[0031]
图1为实施例1中，丙泊酚精制后的照片
[0032]
图2为实施例1中，丙泊酚粗品hplc图。
[0033]
图3为实施例1中，丙泊酚精制后的hplc图。
[0034]
图4为实施例2中，丙泊酚精制后的hplc图。
[0035]
图5为实施例3中，丙泊酚精制后的hplc图。
[0036]
图6为实施例4中，丙泊酚精制后的hplc图。
[0037]
图7为实施例5中，丙泊酚精制后的hplc图。
[0038]
图8为实施例6中，丙泊酚精制后的hplc图。
[0039]
图9为实施例7中，丙泊酚精制后的hplc图。
具体实施方式
[0040]
实施例1
[0041]
取丙泊酚粗品198.2g，液相纯度95.567％，加入正己烷60.8g，加水3.1g，密封后振摇均匀，放入
‑
25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出或过滤未结晶的黄色母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。每次加入正己烷和水的比例相同，之后重复此操作3次，然后将丙泊酚精制品干燥，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚129.2g，液相纯度99.987％，收率65.2％。
[0042]
液相条件：取用多孔硅胶填充剂柱(ptomosil silica，5μm，4.6
×
200mm)；柱温25℃；检测波长为275nm；以正己烷
‑
乙腈
‑
乙醇(990：7.5：1)为流动相，流速为1.5ml/min，下同。
[0043]
实施例2
[0044]
取丙泊酚粗品202.5g，液相纯度95.567％，加入正己烷61.2g后，加入乙酸3.2g，密封后振摇均匀，放入
‑
25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出黄色母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。之后重复此操作3次，每次加入正己烷和乙酸的比例相同，然后将丙泊酚精制品水洗干燥，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚139.3g，液相纯度99.997％，收率68.8％。
[0045]
实施例3
[0046]
取丙泊酚粗品185.6g，液相纯度95.567％，加入正己烷59.3g后，加入甲酸2.9g，密封后振摇均匀，放入
‑
25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出黄色母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。每次加入正己烷和甲酸的比例相同，重复此操作3次，然后将丙泊酚精制品水洗干燥，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚123.4g，液相纯度99.951％，收率66.5％。
[0047]
实施例4
[0048]
取丙泊酚粗品195.6g，液相纯度95.567％，加入正庚烷62.9g和乙酸乙酯7.2g后，加入甘氨酸2.8g，密封后振摇均匀，放入
‑
25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出黄色母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。每次加入正庚烷、乙酸乙酯和甘氨酸的比例相同，之后重复此操作3次，然后丙泊酚精制品水洗干燥，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚99.6g，液相纯度99.992％，收率50.9％。
[0049]
实施例5
[0050]
取丙泊酚粗品204.6g，液相纯度95.567％，加入正己烷61.8g和乙酸乙酯6.2g后，加入柠檬酸2.9g，密封后振摇均匀，放入
‑
25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出黄色母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。之后重复此操作3次，每次加入正己烷、乙酸乙酯和柠檬酸的比例相同，然后丙泊酚精制品水洗干燥后，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚120.6g，液相纯度99.965％，收率58.9％。
[0051]
实施例6
[0052]
取丙泊酚粗品124.6g，液相纯度95.567％，加入正己烷37.2g和乙酸乙酯4.2g，加入酒石酸2.3g，密封后振摇均匀，放入
‑
25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出黄色
母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。每次加入正己烷、乙酸乙酯和酒石酸的比例相同，之后重复此操作3次，然后丙泊酚精制品水洗干燥后，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚75.0g，液相纯度99.994％，收率60.2％。
[0053]
实施例7
[0054]
取丙泊酚粗品130.8g，液相纯度95.567％，加入正己烷40.3g和乙酸乙酯4.5g，加入富马酸2.6g，密封后振摇均匀，放入
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25～
‑
20℃的冰柜中冷冻24小时后，取出，倾出黄色母液，剩下的冰状固体在水浴中融化。每次加入正己烷、乙酸乙酯和富马酸的比例相同，之后重复此操作3次，然后丙泊酚精制品水洗干燥后，800pa真空度下减压蒸馏，收集55～75℃的馏分，得到丙泊酚80.8g，液相纯度99.970％，收率61.8％。
[0055]
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。