瑞卢戈利中间体及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种瑞卢戈利中间体及其制备方法。


背景技术：

2.瑞卢戈利(relugolix)，是myovant公司和武田药业(takeda)共同开发的一种小分子促性腺激素释放素(gnrh)受体拮抗剂。2018年在日本上市，用于治疗子宫肌瘤引起的出血和疼痛。relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床iii期研究，对比了relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的ii期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(psa)。
3.瑞卢戈利的cas号为737789
‑
87
‑
6，化学名称为n
‑
(4
‑
(1
‑
(2,6
‑
二氟苄基)
‑5‑
(二甲氨基)甲基)
‑3‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
哒嗪基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)苯基)
‑
n
’‑
甲氧基脲。目前报道的合成方法有很多，例如专利cn104703992报道的合成路线如下：
[0004][0005][0006]
该方法采用先偶联、再闭环的方式，反应条件苛刻，需要在加热、加压的条件下反
应，对设备的要求较高。因此，开发出一种成本低、产率高、反应条件温和、设备要求低、产物纯度高的瑞卢戈利的制备方法具有非常大的应用价值。


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中瑞卢戈利的制备方法反应条件苛刻、产率不高、制得的产品纯度不高、重金属元素超标、设备要求高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种与现有技术完全不同的瑞卢戈利中间体及其制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本发明的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属元素含量低、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
[0008]
本发明提供了化合物b、化合物c、化合物d、化合物e、化合物f、化合物g、化合物h和化合物i，其结构如下所示：
[0009][0010][0011]
其中，x为氯、溴或碘。
[0012]
本发明还提供了所述的化合物i的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物h与二甲胺进行亲核取代反应，得到所述的化合物i即可；其中，x为氯、溴或碘；r为氨基保护基；
[0013][0014]
制备化合物i的方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0015]
所述的氨基保护基优选叔丁氧羰基(boc)。
[0016]
制备化合物i的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。
[0017]
制备化合物i的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物h的体积质量比值优选1ml/g～20ml/g，进一步优选2ml/g～10ml/g。
[0018]
制备化合物i的方法中，所述的二甲胺与所述的化合物h的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.1～3.0，例如2.0。所述的二甲胺可以以其盐酸盐的形式使用。当所述的二甲胺以其盐酸盐的形式使用时，需要在碱存在下进行反应，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选三乙胺。所述的碱与所述的化合物h的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～8，例如5。
[0019]
制备化合物i的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选0℃～60℃，进一步优选5℃～60℃，例如15℃～25℃。
[0020]
制备化合物i的方法中，所述的亲核取代反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物i消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选0.5小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如1.5小时。
[0021]
本发明制得化合物i可以不经进一步纯化，直接用于制备瑞卢戈利。
[0022]
本发明中，所述的化合物i的制备方法还包括以下步骤：有机溶剂中，引发剂存在下，将化合物g与卤代试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物h即可；r为氨基保护基；
[0023][0024]
制备化合物h的方法可以为本领域中该类亲核取代方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0025]
制备化合物h的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。
[0026]
制备化合物h的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物g的体积质量比值优选1ml/g～20ml/g，进一步优选1ml/g～10ml/g，例如4ml/g。
[0027]
制备化合物h的方法中，所述的引发剂优选偶氮二异丁腈(aibn)。
[0028]
制备化合物h的方法中，所述的引发剂与所述的化合物g的摩尔比值优选0.01～0.50，进一步优选0.05～0.20，例如0.10。
[0029]
制备化合物h的方法中，所述的卤代试剂可以为n
‑
氯代丁二酰亚胺(ncs)、n
‑
溴代丁二酰亚胺(nbs)或n
‑
碘代丁二酰亚胺(nis)。
[0030]
制备化合物h的方法中，所述的卤代试剂与所述的化合物g的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步优选1.0～2.0，例如1.5。
[0031]
制备化合物h的方法中，所述的亲核取代反应的温度优选
‑
5℃～20℃，进一步优选0℃～10℃，例如0℃～5℃。
[0032]
制备化合物h的方法中，所述的亲核取代反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物g消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～5小时，例如2小时。
[0033]
本发明制得化合物h之后，可以不经进一步纯化，直接用于化合物i的制备。
[0034]
本发明中，所述的化合物i的制备方法还包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在下，将化合物f与氨基保护试剂进行缩合反应，得到所述的化合物g即可；r为氨基保护基；
[0035][0036]
制备化合物g的方法可以为本领域中该类缩合方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0037]
制备化合物g的方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷(dcm)。
[0038]
制备化合物g的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物f的体积质量比值优选1ml/g～20ml/g，进一步优选5ml/g～15ml/g，例如10ml/g。
[0039]
制备化合物g的方法中，所述的氨基保护试剂可以为二碳酸二叔丁酯(boc2o)。
[0040]
制备化合物g的方法中，所述的氨基保护试剂与所述的化合物f的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.5～3.0，例如2.0。
[0041]
制备化合物g的方法中，所述的催化剂优选4
‑
二甲氨基吡啶(dmap)。
[0042]
制备化合物g的方法中，所述的催化剂与所述的化合物f的摩尔比值优选0.01～0.50，进一步优选0.05～0.20，例如0.10。
[0043]
制备化合物g的方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～50℃，进一步优选10℃～40℃，例如20℃～30℃。
[0044]
制备化合物g的方法中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物f消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～30小时，进一步优选2小时～25小时，例如12小时。
[0045]
制备化合物g的方法，优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
[0046]
制备化合物g的方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，搅拌、萃取、洗涤、干燥、打浆，得到纯化后的化合物g。
[0047]
所述的淬灭优选采用水。所述的洗涤优选采用饱和食盐水洗涤，洗涤的次数优选1次～3次。所述的打浆采用的溶剂优选烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。
[0048]
本发明中，所述的化合物i的制备方法还包括以下步骤：以有机溶剂和/或水的为溶剂，碱存在下，将化合物e进行环化反应，得到所述的化合物f即可；
[0049][0050]
制备化合物f的方法可以为本领域中该类环化方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0051]
制备化合物f的方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
[0052]
制备化合物f的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物e的体积质量比值优选1ml/g～10ml/g，进一步优选1.1ml/g～3.5ml/g，例如2.5ml/g。
[0053]
制备化合物f的方法中，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选甲醇钠。
[0054]
制备化合物f的方法中，所述的碱与所述的化合物e的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.1～3.5，例如2.0。
[0055]
制备化合物f的方法中，所述的环化反应的温度优选40℃～80℃，进一步优选50℃～70℃，例如55℃～65℃。
[0056]
制备化合物f的方法中，所述的环化反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物e消失时为反应的终点，所述的环化反应的时间优选5小时～30小时，进一步优选10小时～25小时，例如18小时。
[0057]
制备化合物f的方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温、调节ph至6
‑
7，搅拌、过滤、干燥得到所述的化合物f。所述的“降温”优选降至温度20℃～30℃。所述的调节ph优选采用无机酸，所述的无机酸优选盐酸，所述的无机酸的浓度优选1mol/l～3mol/l，例如1mol/l。所述的干燥优选烘干，所述的烘干的温度优选40℃～80℃，例如60℃。所述的烘干的时间优选1小时～30小时，例如20小时。
[0058]
本发明中，所述的化合物i的制备方法进一步包括以下步骤：在缩合剂作用下，将化合物d与对3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪或其盐进行缩合反应，得到所述的化合物e即可；
[0059][0060]
制备化合物e的方法可以为本领域中该类缩合方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0061]
制备化合物e的方法可以在有机溶剂中进行。当制备化合物e的方法在有机溶剂中进行时，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂，所述的酰胺类溶剂优选n,n
‑
二甲基甲酰胺和/或n,n
‑
二甲基乙酰胺。
[0062]
制备化合物e的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物d的体积质量比值优选1ml/g～30ml/g，进一步优选2ml/g～15ml/g，例如5.5ml/g。
[0063]
制备化合物e的方法中，所述的缩合剂优选丙基膦酸酐(t3p)乙酸乙酯。
[0064]
制备化合物e的方法中，所述的缩合剂与所述的化合物d的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步优选1.1～2.0，例如1.2。
[0065]
制备化合物e的方法中，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选乙基二异丙基胺。
[0066]
制备化合物e的方法中，所述的碱与所述的化合物d的摩尔比值优选1.0～10.0，进一步优选1.5～5.5，例如3.0。
[0067]
制备化合物e的方法中，所述的3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪或其盐与所述的化合物d的摩尔比值优选1.0～10.0，进一步优选1.5～5.5，例如3.0。
[0068]
制备化合物e的方法中，所述的缩合反应的温度优选50℃～100℃，进一步优选60℃～90℃，例如70℃～80℃。
[0069]
制备化合物e的方法中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物d消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选5小时～30小时，进一步优选10小时～25小时，例如20小时。
[0070]
制备化合物e的方法，优选采用以下步骤：向化合物d、3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪或其盐与有机溶剂的混合物中加入碱，升温、然后滴加缩合剂，进行缩合反应，得到所述的化合物e即可。所述的滴加的速度以维持体系温度不超过80℃为准。所述的升温优选升至反应温度50℃～60℃(反应体系内部温度)。
[0071]
制备化合物e的方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温、调节ph至7.5
‑
8.5，搅拌、过滤、打浆、过滤、洗涤、干燥得到所述的化合物e。所述的“降温”优选降至温度20℃～30℃。所述的调节ph优选采用无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的无机碱的浓度优选1mol/l～15mol/l，例如8mol/l。所述的打浆和洗涤优选采用醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。洗涤的次数可以为1次～3次。所述的干燥优选烘干，所述的烘干的温度优选30℃～60℃，例如55℃。所述的烘干的时间优选1小时～30小时，例如20小时。
[0072]
本发明中，所述的化合物i的制备方法再进一步包括以下步骤：以有机溶剂和/或
水为溶剂，碱作用下，将化合物c进行水解反应，得到所述的化合物d即可；
[0073][0074]
制备化合物d的方法可以为本领域中该类水解方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0075]
制备化合物d的方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
[0076]
制备化合物d的方法中，所述的溶剂与所述的化合物c的体积质量比值优选1ml/g～30ml/g，进一步优选2ml/g～15ml/g，例如10ml/g。
[0077]
制备化合物d的方法中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机碱可以以其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的浓度优选1mol/l～5mol/l，例如2mol/l。
[0078]
制备化合物d的方法中，所述的碱与所述的化合物c的摩尔比值优选1.0～10.0，进一步优选2.5～7.5，例如5.0。
[0079]
制备化合物d的方法中，所述的水解反应的温度优选30℃～80℃，进一步优选35℃～75℃，再进一步优选55℃～65℃，例如60℃。
[0080]
制备化合物d的方法中，所述的水解反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物c消失时为反应的终点，所述的水解反应的时间优选1小时～20小时，进一步优选2小时～10小时，例如6小时～7小时。
[0081]
制备化合物d的方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、降温、调节ph至6
‑
7，搅拌、过滤、洗涤、干燥得到所述的化合物d。所述的“降温”优选降至温度15℃～25℃。所述的调节ph优选采用无机酸，所述的无机酸优选盐酸，所述的盐酸的浓度优选1mol/l～3mol/l，例如1mol/l。所述的洗涤优选采用水进行洗涤。洗涤的次数可以为1次～3次。所述的干燥优选烘干，所述的烘干的温度优选30℃～60℃，例如50℃。所述的烘干的时间优选1小时～5小时，例如2小时。
[0082]
本发明中，所述的化合物i的制备方法再进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物b与甲氧基胺或者甲氧胺基甲酸苯酯进行缩合反应，得到所述的化合物c即可；
[0083][0084]
制备化合物c的方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明特别优选以下反应条件：
[0085]
制备化合物c的方法中，所述的有机溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。
[0086]
制备化合物c的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物b的体积质量比值优选1ml/g～10ml/g，进一步优选1ml/g～5ml/g，例如3ml/g。
[0087]
制备化合物c的方法中，所述的催化剂优选1,1'
‑
羰基二咪唑或n,n
‑
碳酰二咪唑(cdi)。
[0088]
制备化合物c的方法中，所述的催化剂与所述的化合物b的摩尔比值优选1.0～3.0，进一步优选1.1～2.5，例如1.7。
[0089]
制备化合物c的方法中，所述的甲氧基胺或者甲氧胺基甲酸苯酯与所述的化合物b的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.1～3.0，例如1.9。所述的甲氧基胺可以以其盐酸盐的形式使用。当所述的甲氧基胺以其盐酸盐的形式使用时，所述的反应在碱存在下进行，所述的碱优选有机碱，所述的有机碱优选三乙胺。所述的碱与所述的化合物b的摩尔比值优选0.1～2.0，进一步优选0.5～1.5，例如0.85。
[0090]
制备化合物c的方法中，所述的缩合反应的温度优选20℃～70℃，进一步优选25℃～60℃，例如45℃～55℃。
[0091]
制备化合物c的方法中，所述的缩合反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物b消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1.5小时～6.5小时，例如2小时～3小时。
[0092]
制备化合物c的方法优选采用以下反应步骤：向有机溶剂、催化剂和碱的混合物中加入盐酸甲氧基胺或者甲氧胺基甲酸苯酯，然后再加入化合物b，进行缩合反应，得到所述的化合物c即可。所述的加入的方式优选滴加，所述的滴加的速度以反应体系温度不超过30℃为准。
[0093]
本发明中，所述的化合物i的制备方法再进一步包括以下步骤：有机溶剂中，钯碳(pd/c)催化下，将化合物a与氢气进行还原反应，得到所述的化合物b即可；
[0094][0095]
制备化合物b的方法可以为本领域中该类还原方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0096]
制备化合物b的方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
[0097]
制备化合物b的方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物a的体积质量比值优选1ml/g～30ml/g，进一步优选2ml/g～15ml/g，例如8ml/g。
[0098]
制备化合物b的方法中，所述的钯碳与所述的化合物a的质量比值优选0.01～5.0，进一步优选0.05～0.5，例如0.1。
[0099]
制备化合物b的方法中，所述的还原反应的温度优选0℃～50℃，进一步优选10℃～40℃，例如20℃～30℃。
[0100]
制备化合物b的方法中，所述的还原反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物a消失时为反应的终点，所述的还
原反应的时间优选1小时～20小时，进一步优选2小时～10小时，例如4小时～6小时。
[0101]
本发明中，所述的化合物i的制备方法，优选采用以下合成路线：
[0102][0103]
本发明还提供了化合物h的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，引发剂存在下，将化合物g与卤代试剂进行亲核取代反应，得到所述的化合物h即可；r为氨基保护基；
[0104][0105]
各反应条件和步骤均同上所述。
[0106]
本发明中所述的化合物h的制备方法优选采用以下合成路线：
[0107][0108]
本发明还提供了瑞卢戈利中间体g的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在下，将化合物f与氨基保护试剂进行缩合反应，得到化合物g即可；r为氨基保护基；
[0109][0110]
各反应条件和步骤均同上所述。
[0111]
所述的瑞卢戈利中间体g的制备方法优选采用以下路线：
[0112][0113]
本发明还提供了瑞卢戈利中间体f的制备方法，其包括以下步骤：以有机溶剂和/或水的为溶剂，碱存在下，将化合物e进行环化反应，得到化合物f即可；
[0114][0115]
各反应条件和步骤均同上所述。
[0116]
所述的瑞卢戈利中间体f的制备方法优选采用以下路线：
[0117][0118]
本发明还提供了瑞卢戈利中间体e的制备方法，其包括以下步骤：在缩合剂作用下，将化合物d与对3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪或其盐进行缩合反应，得到化合物e即可；
[0119][0120]
各反应条件和步骤均同上所述。
[0121]
所述的瑞卢戈利中间体e的制备方法优选采用以下路线：
[0122][0123]
本发明还提供了瑞卢戈利中间体d的制备方法，其包括以下步骤：以有机溶剂和/或水为溶剂，碱作用下，将化合物c进行水解反应，得到化合物d即可；
[0124][0125]
各反应条件和步骤均同上所述。
[0126]
所述的瑞卢戈利中间体d的制备方法优选采用以下路线：
[0127][0128]
本发明还提供了瑞卢戈利中间体c的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物b与甲氧基胺或者甲氧胺基甲酸苯酯进行缩合反应，得到所述的化合物c即可；
[0129][0130]
各反应条件和步骤均同上所述。
[0131]
所述的瑞卢戈利中间体c的制备方法优选采用以下路线：
[0132]
[0133]
本发明还提供了瑞卢戈利的制备方法，其包括以下步骤：按照所述的制备方法制得化合物i之后，再将所述的化合物i进行脱除氨基保护基的反应得到瑞卢戈利即可；
[0134][0135]
制备瑞卢戈利的方法可以为本领域中该类脱除氨基保护基方应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
[0136]
制备瑞卢戈利的方法可以在有机溶剂中或无溶剂的条件下进行，所述的有机溶剂优选酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的有机溶剂与所述的化合物i的体积质量比值优选1ml/g～20ml/g。
[0137]
制备瑞卢戈利的方法可以在酸存在下进行，所述的酸优选盐酸；所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂；所述的盐酸的浓度可以为1mol/l～12mol/l，例如6mol/l。所述的酸与所述的化合物i的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～5。
[0138]
制备瑞卢戈利的方法中，所述的脱除氨基保护基的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选5℃～35℃，例如10℃～20℃。
[0139]
制备瑞卢戈利的方法中，所述的脱出氨基保护基的反应的时间可以采用本领域中的常规监测方法进行检测(例如tlc、hplc或nmr)，一般以所述的化合物i消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～20小时，进一步优选2小时～15小时，例如2小时～10小时。
[0140]
制备瑞卢戈利的方法可以采用以下后处理步骤：反应结束后，调节ph7
‑
8，过滤、洗涤、干燥得到瑞卢戈利即可。所述的调节ph优选采用无机碱，所述的无机碱可以为碳酸氢钠。所述的洗涤优选采用醇类溶剂和/或水进行洗涤。所述的醇类溶剂优选乙醇。所述的干燥优选减压干燥。所述的干燥的温度优选45℃～55℃。所述的干燥的压强优选
‑
0.085mpa～0.1mpa。
[0141]
本发明中，所述的瑞卢戈利的制备方法优选采用以下制备路线：
[0142][0143]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0144]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0145]
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
[0146]
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、以本发明的中间体制得的瑞卢戈利产品纯度高、重金属残留达标、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
[0147]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
[0148]
实施例1化合物b的合成
[0149][0150]
将化合物a(80.0g)加入甲醇(640ml)在氮气氛中，向其中加入10％pd
‑
c(8.0g，所述的百分比是指钯的质量占钯碳总质量的百分比)，并将该混合物在氢气球压力下、在25
±
5℃下搅拌4
‑
6小时。过滤出活性炭和催化剂，并用甲醇(160ml)洗涤。在45
±
5℃减压浓缩，直到重量恒定为止，得到化合物b，黄棕色油状物，收率99.0％，hplc纯度98.0％。
[0151]
实施例2化合物c的合成
[0152][0153]
将乙腈(30ml)和1,1'
‑
羰基二咪唑或(cdi，5.01g，1.7eq)加入到反应器中，并搅拌该混合物。在搅拌下，向其中加入三乙胺(1.56g，0.85eq)，并冷却至内部温度10
±
5℃。在搅拌下，在30℃更低的内部温度下，向其中逐份加入盐酸甲氧基胺(2.90g，1.91eq)，并将试剂所使用的容器用乙腈(5ml)洗涤。在25
±
5℃的内部温度下搅拌该混合物，确定该混合物溶解之后，将该溶液再搅拌10分钟或更长时间。然后，在搅拌下，向其中加入化合物b(10.00g)，并将试剂所使用的容器用乙腈(5ml)洗涤。将该反应混合物升温至内部温度50
±
5℃，并在相同温度下搅拌2
‑
3小时,降温到25
±
5℃的内部温度下，加入二氯甲烷(dcm，100ml)与水(40ml)，搅拌30min后分液，有机相再用饱和的氯化钠溶液(40ml)洗涤萃取一次。有机相在50℃浓缩得到淡黄色固体，收率92.0％，hplc纯度97.0％。
[0154]
实施例3化合物d的合成
[0155][0156]
将化合物c(10.0g)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入2n naoh(45.7ml，5.0eq)，在60℃外温下搅拌6小时左右。将反应液浓缩至基本除去乙醇，降温到20
±
5℃，用1n hcl(5.0eq)缓慢调节ph至中性左右。并在室温下搅拌2小时以上，过滤得到黄色固体，用水(20ml)淋洗。湿品鼓风烘箱50度烘料2小时后，升温到60度烘料过夜，得到类白色固体7.7g，为化合物d，收率81％。
[0157]
实施例4化合物e的合成
[0158][0159]
将化合物d(10g)和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪(3.0eq)加入到n,n'
‑
二甲基乙酰胺(dmac，55ml，5.5v)中，而后在25
±
15℃，向其中加入乙基二异丙基胺(3.0eq)。将该混合物升温至55
±
5℃的内部温度,并搅拌30分钟。在60℃或更低的内部温度下，向其中逐滴加入
50.5％丙基膦酸酐(t3p)乙酸乙酯溶液(9.55g，15.01mmol，1.2eq)，将该混合物在75
±
5℃的内部温度下搅拌20小时。降温到25
±
5℃向其中加入8n氢氧化钠水溶液，同时强力搅拌，将该混合物的ph值调节至7.5
‑
8.5，并将该混合物在25
±
5℃下搅拌1小时。过滤，滤饼用甲醇(25ml)打浆2小时，过滤，并用甲醇(10ml)淋洗，烘箱55度烘料20小时，得到棕色固体，收率92.6％，hplc纯度98.0％。
[0160]
实施例5化合物f的合成
[0161][0162]
化合物e(10g)加入到甲醇(25ml)和甲醇钠(2.0eq)在60
±
5℃下搅拌18小时。将该混合物冷却至25
±
5℃，向其中逐滴加入1n稀盐酸(2.0eq)，调节ph6
‑
7，并将该混合物搅拌2小时。过滤，烘箱60度烘料20小时，得到黄色固体，收率90.0％，hplc纯度97.0％。
[0163]
实施例6化合物g的合成(r为boc)
[0164][0165]
将化合物f(10g)加入到dcm(100ml)中，加入dmap(0.1eq)，25
±
5℃下搅拌5min，将boc2o(2.0eq)滴加到反应液中，氮气保护下，25
±
5℃下搅拌过夜(12小时左右)。加水(30ml)，室温下搅拌0.5小时后，分液，有机相再用饱和的nacl溶液(30ml)洗涤一次。有机相浓缩干，正庚烷打浆，得到亮黄色固体11.1g。(收率94.8％，hplc纯度95.0％)。
[0166]
实施例7化合物h(x为溴，r为boc)的合成
[0167][0168]
将化合物g(10g)加入到乙腈(40ml)中，溶清后降温至0
‑
5℃，将aibn(240mg,0.1eq)和nbs(3.92g,1.5eq)加入到反应液中，氮气保护下，0
‑
5℃下搅拌2小时，得到化合物h(hplc纯度94.0％，收率97.8％)，该反应液直接用于下一步反应。
[0169]
实施例8化合物i的合成(x为溴，r为boc)
[0170][0171]
将盐酸二甲胺(2.4g,2eq)悬浮在乙腈(50ml)中，向其中加入三乙胺(7.42g,5eq)，并将该混合物在25
±
5℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至5
±
5℃，向其中加入化合物h的反应液，升至15
‑
25℃下搅拌1.5h，反应液直接用于下一步。(hplc纯度约92.0％，收率98.5％)
[0172]
实施例9瑞卢戈利的合成(r为boc)
[0173][0174]
将6nhcl乙酸乙酯溶液150ml加入至上步反应液中。将该反应混合物在15
±
5℃下搅拌2
‑
10小时。反应完成后，将溶剂减压浓缩干，加入碳酸氢钠水溶液调ph至7
‑
8，析出固体，过滤，滤饼用乙醇/自来水洗涤，在50
±
5℃下减压干燥(
‑
0.085mpa～0.1mpa)，得到类白色固体瑞卢戈利7.6g，(收率85％，hplc纯度95.6％)。