苦参碱结晶、药物组合物和用途的制作方法

1.本发明涉及一种苦参碱的新结晶。


背景技术：

2.苦参碱为植物源农药常见品种。目前，苦参碱的研究主要集中在病虫害防治领域，无人 对其原药晶型进行研究。
3.常规苦参碱晶型的xrpd谱图(参考图1)显示，2θ(
±
0.2
°
)在11.678
°
、14.090
°
、23.006
°ꢀ
处有衍射峰，且相对丰度超过50％；在7.024
°
、11.453
°
处有衍射峰，且相对丰度在50％
‑
30％ 之间；在16.676
°
处有衍射峰，且相对丰度在20％
‑
10％之间。


技术实现要素：

4.本发明实施例提供一种苦参碱结晶、药物组合物和用途，以提高苦参碱以及以苦参碱为 有效成分的药物的溶解度，缩短起效时间。
5.本发明实施例通过下述技术方案实现：
6.第一方面，本发明实施例提供一种苦参碱结晶，所述苦参碱结晶在使用cu kα辐射检测 的x射线粉末衍射图中，在如下衍射角2θ处显示衍射峰：
7.在8.564
°±
0.2
°
、11.372
°±
0.2
°
、13.344
°±
0.2
°
、17.284
°±
0.2
°
、18.033
°±
0.2
°
和20.740
°±
0.2
°ꢀ
处有衍射峰；
8.在11.007
°±
0.2
°
、16.789
°±
0.2
°
、18.623
°±
0.2
°
和21.570
°±
0.2
°
处有衍射峰；
9.在15.511
°±
0.2
°
、17.765
°±
0.2
°
、22.853
°±
0.2
°
、23.341
°±
0.2
°
和26.457
°±
0.2
°
处有衍射峰；
10.在14.951
°±
0.2
°
、16.089
°±
0.2
°
、20.392
°±
0.2
°
、23.805
°±
0.2
°
、26.719
°±
0.2
°
、27.179
°±
0.2
°
、 29.869
°±
0.2
°
、32.426
°±
0.2
°
和36.732
°±
0.2
°
处有衍射峰。
11.第二方面，本发明实施例提供一种苦参碱结晶，所述苦参碱结晶的制备方法为悬浮转晶 法；所述悬浮转晶法包括：
12.将苦参碱与溶剂维持悬浮搅拌的状态，搅拌，过滤得到苦参碱结晶；
13.所述溶剂为水、水
‑
乙醇溶液、水
‑
乙腈溶液或水
‑
异丙醇溶液。
14.进一步的，所述悬浮转晶法的搅拌温度为20
‑
50℃。
15.进一步的，所述搅拌的时间为5天。
16.进一步的，当所述溶剂为水
‑
乙醇溶液时，水
‑
乙醇溶液中的水和乙醇的质量比为6：0.5；
17.当所述溶剂为水
‑
乙腈溶液时，水
‑
乙腈溶液中的水和乙腈的质量比为6：0.5；
18.当所述溶剂为水
‑
异丙醇溶液时，水
‑
异丙醇溶液中的水和乙腈的质量比为6：0.5。
19.进一步的，所述苦参碱与溶剂的比例为49.98
‑
53.16mg:0.2
‑
0.5ml。
20.进一步的，所述药物组合物中含有作为有效成分的所述苦参结晶。
21.第三方面，本发明实施例提供所述苦参碱结晶作为快速释放药物的有效成分的用
途。
22.本发明实施例与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
23.本发明实施例的一种苦参碱结晶、药物组合物和用途，通过该苦参碱结晶溶解度大的特 性，可有效提高苦参碱的作用速度，从而，在更短的时间内达到药物浓度，满足快速释放产 生作用的药物需求。
附图说明
24.为了更清楚地说明本发明示例性实施方式的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的 附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是 对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据 这些附图获得其他相关的附图。
25.图1为常规苦参碱结晶(晶型i)的xrpd图。
26.图2为苦参碱结晶(晶型ii)的xrpd图。
27.图3为苦参碱结晶(晶型ii)的tga图。
28.图4为图3的结果数据分析数据。
29.图5为苦参碱结晶(晶型ii)的hnmr图。
30.图6为图5的检测条件数据。
31.图7为苦参碱结晶(晶型ii)的dsc图。
32.图8为图7的检测参数数据。
33.图9为苦参碱结晶(晶型ii)的液相色谱紫外吸收图。
34.图10为苦参碱结晶(晶型ii)的质谱图中的总粒子流图。
35.图11为苦参碱结晶(晶型ii)的一个提取离子色谱图。
36.图12为苦参碱结晶(晶型ii)的另一个提取离子色谱图。
具体实施方式
37.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明 作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本 发明的限定。
38.在以下描述中，为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而，对于本领域 普通技术人员显而易见的是：不必采用这些特定细节来实行本发明。在其他实施例中，为了 避免混淆本发明，未具体描述公知的结构、电路、材料或方法。
39.在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合 该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本发明至少一个实施例中。因此，在 整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指 同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性 组合在一个或多个实施例或示例中。此外，本领域普通技术人员应当理解，在此提供的示图 都是为了说明的目的，并且示图不一定是按比例绘制的。这里使用的术语“和/或”包括一个或 多个相关列出的项目的任何和所有组合。
40.在本发明的描述中，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、
“
高”、
ꢀ“
低”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于 描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定 的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
41.实施例
42.参考图2所示，本发明实施例提供一种苦参碱结晶，所述苦参碱结晶(下称晶型ii)在 使用cu kα辐射检测的x射线粉末衍射图中，在如下衍射角2θ处显示衍射峰：
43.在8.564
°±
0.2
°
、11.372
°±
0.2
°
、13.344
°±
0.2
°
、17.284
°±
0.2
°
、18.033
°±
0.2
°
和20.740
°±
0.2
°ꢀ
处有衍射峰；
44.在11.007
°±
0.2
°
、16.789
°±
0.2
°
、18.623
°±
0.2
°
和21.570
°±
0.2
°
处有衍射峰；
45.在15.511
°±
0.2
°
、17.765
°±
0.2
°
、22.853
°±
0.2
°
、23.341
°±
0.2
°
和26.457
°±
0.2
°
处有衍射峰；
46.在14.951
°±
0.2
°
、16.089
°±
0.2
°
、20.392
°±
0.2
°
、23.805
°±
0.2
°
、26.719
°±
0.2
°
、27.179
°±
0.2
°
、 29.869
°±
0.2
°
、32.426
°±
0.2
°
和36.732
°±
0.2
°
处有衍射峰。
47.参考图3所示，晶型ii在netzsch tg 209f3 tga209f3a
‑
0652
‑
l进行tga分析，所 采用的坩埚为al2o3材质；参考图4所示，开始分解温度在40.7℃
‑
50℃，质量减少7％的温 度范围为50
‑
150℃；质量减少92.5％的温度范围为150
‑
344.7℃。
48.参考图5所示，晶型ii在hnmr下确定了晶型中苦参碱的结构。检测条件参考图6所 示。
49.参考图7所示，图7为晶型ii的dsc分析。
50.参考图8所示，图8为晶型ii的液相色谱紫外吸收图。
51.参考图9所示，图9为晶型ii的提取离子色谱图。
52.参考图10和图11为晶型ii的质谱图。
53.从各图谱分析，晶型ii的结构式为苦参碱，在晶型转化过程中其结构未发生改变。
54.第二方面，本发明实施例提供一种苦参碱结晶，所述苦参碱结晶的制备方法为悬浮转晶 法；所述悬浮转晶法包括：
55.将苦参碱与溶剂维持悬浮搅拌的状态，搅拌，过滤得到苦参碱结晶；
56.所述溶剂为水、水
‑
乙醇溶液、水
‑
乙腈溶液或水
‑
异丙醇溶液。
57.进一步的，所述悬浮转晶法的搅拌温度为20
‑
50℃。
58.进一步的，所述搅拌的时间为5天。
59.进一步的，当所述溶剂为水
‑
乙醇溶液时，水
‑
乙醇溶液中的水和乙醇的质量比为6：0.5；
60.当所述溶剂为水
‑
乙腈溶液时，水
‑
乙腈溶液中的水和乙腈的质量比为6：0.5；
61.当所述溶剂为水
‑
异丙醇溶液时，水
‑
异丙醇溶液中的水和乙腈的质量比为6：0.5。
62.进一步的，所述苦参碱与溶剂的比例为49.98
‑
53.16mg:0.2
‑
0.5ml。
63.进一步的，所述药物组合物中含有作为有效成分的所述苦参结晶。
64.采用悬浮转晶对苦参碱晶型ii进行研究。称取约50mg原料于样品瓶中，加入一定量的 溶剂，在一定温度下使体系维持悬浮搅拌的状态，搅拌五天过滤，对所得固体进行分析，结 果如下表1所示。
65.表1
[0066][0067][0068]
第三方面，本发明实施例提供所述苦参碱结晶作为快速释放药物的有效成分的用途。
[0069]
各晶型的溶解度数据对比如下表2。
[0070]
表2
[0071]
晶型溶解度(mg/ml)晶型i113
‑
117晶型ii130
‑
134晶型iii105
‑
108
[0072]
*测试条件：温度25℃，水的ph值为5.8
‑
7.4
[0073]
从上表2可知，晶型ii的溶解度远高于普通的苦参碱的溶解度，从而，在需要快速
释放 苦参碱进行治疗时，晶型ii能快速起到快速释放药物成分的作用，可以用于需要将苦参碱作 为有效成分的快速释放药物的制备和使用中。
[0074]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说 明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护 范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本 发明的保护范围之内。