一种泼尼松龙的精制方法与流程

1.本发明属于化学医药领域，特别涉及一种泼尼松龙的精制方法。


背景技术：

2.泼尼松龙的化学名称为：11β，17α,21
‑
三羟基孕甾
‑
1，4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮，是肾上腺皮质激素类药。有抗炎及免疫抑制、抗毒、抗休克作用。
3.在泼尼松龙生产时，因为合成工艺以及合成条件控制的不同，导致目前各个厂家生产的泼尼松龙杂质多种多样，含量各不相同，同时，收率低。因此，提供一种收率高，杂质含量少的泼尼松龙的精制方法是十分重要的。


技术实现要素：

4.针对上述问题，本发明的目的在于：提供一种泼尼松龙的精制方法。
5.为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
6.一种泼尼松龙的精制方法，包括以下步骤：
7.(1)缩合
‑
还原反应：以醋酸泼尼松和氨基脲为原料发生缩合反应，得到缩合物，在缩合物中加入还原剂发生还原反应得到还原物；
8.(2)水解反应：在还原物中加入盐酸和亚硝酸钠，发生水解反应得到水解物；
9.(3)精制反应：将水解物进行两次精制反应得到泼尼松龙精品。
10.优选地，步骤(1)具体包括如下过程：
11.将工业甲醇打入反应罐中，搅拌状态下投入盐酸氨基脲和氢氧化钠，升温至50～55℃下溶解；
12.向反应罐内投入醋酸泼尼松，于50～55℃反应2.5小时
±
10分钟；再次投入醋酸泼尼松，于50～55℃反应4小时
±
10分钟；降温至45
±
2℃继续反应7小时
±
10分钟，再降温到25
±
2℃，反应5～10分钟，加入氢氧化钾溶液，搅拌5～10分钟后，向反应罐中加入水，调节罐内温度至25
±
2℃；
13.搅拌状态下向反应罐中加入硼氢化钾，于25
±
2℃反应30分钟
±
5分钟；再加入硼氢化钾，于23～26℃反应6.5小时
±
10分钟，用冰乙酸水溶液中和调节ph值为6.0～6.5；
14.控制罐内温度不高于65℃，真空度不高于
‑
0.06mpa，进行真空浓缩；
15.向浓缩后的产物中加入水稀释后，降温至5～10℃，用氢氧化钾溶液调节ph值为7.5～8.0，搅拌均匀后出料；
16.将料放入离心机离心后得还原物备用。
17.优选地，步骤(1)具体包括如下过程：
18.将1134.00份工业甲醇打入反应罐中，搅拌状态下投入56.40份盐酸氨基脲和15.80份氢氧化钠，于50～55℃溶解；
19.向反应罐内投入31.500份醋酸泼尼松，于50～55℃反应2.5小时
±
10分钟；再次投入31.500份醋酸泼尼松，于50～55℃反应4小时
±
10分钟；降温至45
±
2℃继续反应7小时
±
10分钟，再降温到25
±
2℃，反应5～10分钟，加入氢氧化钾溶液，搅拌5～10分钟后，向反应罐中加入260.00份水，调节罐内温度至25
±
2℃；
20.搅拌状态下向反应罐中加入1.80份硼氢化钾，于25
±
2℃反应30分钟
±
5分钟；再加入12.20份硼氢化钾，于23～26℃保温反应6.5小时
±
10分钟，用冰乙酸水溶液中和调节ph值为6.0～6.5；
21.控制罐内温度不高于65℃，真空度不高于
‑
0.06mpa，进行真空浓缩；
22.向浓缩后的产物中加入800.0份的水稀释后，降温至5～10℃，用氢氧化钾溶液调节ph值为7.5～8.0，搅拌均匀后出料；
23.将出料后的产物放入离心机离心后得还原物备用；
24.其中，以上份数均为重量份。
25.优选地，步骤(2)具体包括如下过程：
26.将水加到水解罐内，抽入盐酸，调节温度至20～25℃，搅拌后，投入还原物，搅拌溶解；
27.真空状态下，将亚硝酸钠溶液匀速滴加入水解罐，滴加结束后于25～30℃保温反应8小时
±
10分钟；
28.保温反应结束后，罐内降温至0～5℃，出料；
29.将出料后的产物放入离心机离心后得水解物备用。
30.优选地，步骤(2)具体包括如下过程：
31.将787.6份水加到水解罐内，抽入140.000份盐酸，调节温度至20～25℃，搅拌8～15分钟后，投入还原物，搅拌溶解1小时
±
10分钟；
32.真空且搅拌状态下，将亚硝酸钠溶液匀速滴加入水解罐，滴加结束后于25～30℃保温反应8小时
±
10分钟；
33.保温反应结束后，罐内降温至0～5℃，出料；
34.将出料后的产物放入离心机离心后得水解物备用；
35.其中，以上份数均为重量份。
36.优选地，步骤(2)中所述的亚硝酸钠溶液滴加速度为35～36kg/h；所述的亚硝酸钠溶液滴加过程分为两个阶段，第一阶段为滴加时间在0～10h内，水解罐内料液温度为20～25℃；第二阶段为滴加时间为10h后，水解罐内料液温度为25～30℃。
37.优选地，所述的步骤(3)包括一次精制反应和二次精制反应；
38.所述的一次精制反应具体包括如下过程：
39.将工业甲醇及二氯甲烷抽入反应罐中，搅拌后投入水解物，升温至35～37℃，回流至溶清后，降温至25～28℃；
40.在搅拌状态下，向反应罐内滴加盐酸；盐酸滴加结束后，向反应罐内滴加亚硝酸钠，亚硝酸钠滴加结束后于25～30℃保温反应6小时
±
10分钟；
41.罐内降温至0～5℃，再搅拌1小时
±
10分钟后出料；
42.将出料后的产物放入离心机离心后得备用泼尼松龙一精物；
43.所述的二次精制反应具体包括如下过程：
44.将二氯甲烷及甲醇抽入脱色罐中，搅拌均匀后加入纯化水，投入泼尼松龙一精物，升温至罐内温度35～37℃溶解至溶清；溶清后降温至20～25℃，加入活性炭，于35～37℃回
流脱色1小时
±
10分钟；
45.回流脱色后的料液过滤后，加入甲醇、二氯甲烷和纯化水，搅拌后将料液过滤至结晶罐中，升温至35～37℃溶解至溶清；
46.溶清后罐内降温至0～8℃，开始向罐中滴加纯化水，滴完后罐内保温0～8℃搅拌2小时
±
10分钟，出料；
47.将出料后的产物放入离心机离心后，干燥得泼尼松龙精品。
48.优选地，一次精制时，所述的盐酸滴加时罐内温度为25～28℃，滴加速度为100
‑
110kg/h；所述的亚硝酸钠滴加时罐内温度为25～28℃，滴加速度为6.4
‑
6.5kg/h。
49.优选地，二次精制时：罐内降温至0～8℃，开始向罐中滴加纯化水；所述的滴加纯化水的具体过程如下：前4个小时每15分钟加一次，每次加水1.400kg或2800ml；4小时后缓慢匀速向罐中滴加入纯化水，滴加速度为21
‑
22kg/h。
50.优选地，二次精制时：干燥时温度控制在95～105℃，干燥时间控制12～14小时。
51.本发明的有益效果在于：
52.本发明的泼尼松龙精品收率范围：73％～78％；纯度为97％以上。
53.本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中获得。
附图说明
54.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
55.图1示出了本发明的工艺流程图；
56.图2示出了缩合还原反应的工艺流程图；
57.图3示出了水解反应的工艺流程图；
58.图4示出了一次精制的工艺流程图；
59.图5示出了二次精制的工艺流程图。
具体实施方式
60.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
61.一种泼尼松龙的精制方法，包括以下步骤：
62.一、缩合
‑
还原反应
63.1.化学反应式
[0064][0065][0066]
2.原料规格及配比
[0067]
[0068][0069]
3.缩合
‑
还原反应的具体过程：
[0070]
3.1氢氧化钾溶液配制：用标准砝码对电子称进行校验，合格后，准确称量8.60kg符合以上原料规格的氢氧化钾投入配制罐中，加入86.00kg饮用水，搅拌溶解后备用。
[0071]
3.2将1134.00kg工业甲醇打入反应罐中，开罐盖，搅拌下投入56.40kg盐酸氨基脲和15.80kg氢氧化钠，上好罐盖，调节搅拌转速40hz，打开罐上蒸发管阀门，开一级冷凝器冷媒，开冷凝器后排空管，开夹层循环水，水浴升温至内温50～55℃溶解0.5小时。
[0072]
3.3打开罐盖，投入31.500kg醋酸泼尼松略精品，上好罐盖，开一级冷凝器后回流阀门。控制罐内温度50～55℃反应2.5小时
±
10分钟。打开罐盖，投入31.500kg醋酸泼尼松略精品，上好罐盖，控制罐内温度50～55℃反应4小时
±
10分钟。降温至45
±
2℃继续反应7
小时
±
10分钟(该7小时
±
10分钟包括从50～55℃降温到45
±
2℃过程所用时间)，开夹层冷却水或盐水降温到25
±
2℃，控制温度，于5～10分钟加入配制好的氢氧化钾溶液，搅拌5～10分钟，向反应罐中加入260.00kg饮用水，调节罐内温度至25
±
2℃。
[0073]
3.4搅拌下向反应罐中加入1.80kg硼氢化钾，25
±
2℃反应30分钟
±
5分钟。再加入12.20kg硼氢化钾，控制罐内温度23～26℃保温反应6.5小时
±
10分钟，用约19.00kg冰乙酸水溶液中和，开始调节时，每次加入2000ml，采用匀速流加，1分钟左右加完，应随时检测ph，至ph7.0～7.5时，每次加入量减少至400ml以下，至ph6.5～7.0时，每次加入量减少至200ml以下，最后，调节反应液ph值为6.0～6.5(用精密ph5.5～9.0及ph5.4～7.0试纸测，两种试纸结果应一致)，搅拌0.5小时，复测ph值不变后，方可进行下一步的浓缩。如果ph高于6.5，应继续加冰醋酸水溶液调节ph值为6.0～6.5，搅拌0.5小时复测，直至合格为止。不允许将ph调至6.0以下。
[0074]
3.5上好罐盖，闭排气阀门，开循环热水阀门，开真空，夹层通循环热水升温，控制罐内温度不高于65℃(后期由于温度探头不在液面下，应注意控制循环水温度65～70℃，以保证罐内温度)，真空度不高于
‑
0.06mpa，进行减压浓缩至液面不能将搅拌浸没时，加172.00kg饮用水稀释后再浓缩，继续浓缩共计浓缩出2920l～3600l甲醇停止浓缩。
[0075]
3.6关夹层循环热水，开排气阀排真空后开罐盖，加入800.0kg的饮用水稀释，压回夹层热水后开夹层冰盐水降温至5～10℃，用适量氢氧化钾溶液(按1:10的质量比在塑料桶中加入氢氧化钾和饮用水溶解后备用)调节ph值为7.5～8.0(采用ph5.5～9.0的精密试纸检测)。搅拌10分钟，复测不变，准备出料。
[0076]
3.7打开罐底阀，将料放入离心机甩滤，出完料后，用适量饮用水冲洗反应罐后一并放入离心机内甩滤，全速甩干1个小时，出料称湿重，待投水解反应。
[0077]
二、水解反应
[0078]
1、化学反应式
[0079][0080]
2、原料规格及配比
[0081]
[0082][0083]
3.水解反应的具体过程：
[0084]
3.1亚硝酸钠溶液的配制：在配制罐中加入354.0kg饮用水，搅拌下小心的加入73.200kg亚硝酸钠，搅拌至溶清备用。
[0085]
3.2将787.6kg饮用水加到水解罐内，抽入140.000kg试剂盐酸，开搅拌30hz，开夹层循环水调节罐内温度到20～25℃，搅拌10分钟后，开罐盖，投入整批还原物，上好罐盖，搅拌转速调节至40hz，溶解1小时，物料溶解过程，应有溶清过程。溶清后继续搅拌，时间过长后，有部分晶体析出属正常现象，但必须保证过程溶清，否则将对最终产品质量和收率造成影响。
[0086]
3.3检查反应罐上排氮阀已打开，开真空，调节搅拌转速30hz，开蠕动泵，将亚硝酸钠溶液匀速滴加入反应罐，应设置两路滴加口，从搅拌的两个对称点加入。控制前10小时料液温度在20～25℃，后2小时缓缓升温，温度不超过30℃，约12小时滴加完毕。滴加过程应随时观察排氮情况，如果罐内出现红色雾气，应加大排氮力度，如果真空达不到要求。可以将氮气通入液面下，达到排氮效果。滴加完毕后，调节搅拌转速40hz，保温25～30℃反应8小时
±
10分钟。
[0087]
3.4保温反应结束后，开水解罐夹层盐水降温，开真空1小时以上，抽出罐内的no和no2气体，真空度不高于
‑
0.05mpa，罐内降温至0～5℃。闭真空，开排气阀，准备出料。
[0088]
3.5打开罐底阀，将料放入离心机甩滤，应不少于三料。出完料后，用适量母液冲洗反应罐后一并放入离心机内甩滤，全速甩干1个小时以上，过程可翻包一次，确保物料充分甩干，得水解物。出料称湿重，待投一次精制。
[0089]
3.6将离心机可能接触酸水的部位用7.5～8.0的碱水冲洗，去酸，减少对设备的腐蚀。
[0090]
三、一次精制
[0091]
1.原料规格及配比
[0092][0093]
2.一次精制反应的具体过程：
[0094]
2.1稀盐酸的配制
[0095]
将36.000kg试剂盐酸加入配制桶或配制罐中，抽入176.0kg饮用水，搅拌混匀备用。
[0096]
2.2亚硝酸钠溶液的配制
[0097]
将8.800kg亚硝酸钠投入配制桶或配制罐中，加入42.8kg饮用水，搅拌至溶清，备用。
[0098]
2.3溶料：将55.400kg工业甲醇及129.200kg二氯甲烷抽入反应罐中，关真空，排空，搅拌10分钟，打开罐盖，投入整批水解物，上好罐盖，开搅拌40hz，开冷凝回流，开夹层循环水升温罐内温度至35～37℃溶解(注意温度探头是否在液面下，需在液面下，数显温度才准确)，观察料液溶清后(如不能溶清可补加10.000kg/次甲醇至溶清，每次补加后应升温至35～37℃搅拌5分钟以上，观察是否溶清)，夹层进循环水或冰盐水降温至25～28℃。
[0099]
2.4搅拌下加入5.00kg试剂盐酸，搅拌5分钟，开稀盐酸滴加管路，缓慢向反应罐中滴加稀盐酸，温度控制25～28℃，约2小时流完，加完，调搅拌转速30hz，开亚硝酸钠溶液滴加管路，缓慢匀速向反应罐中滴加亚硝酸钠溶液，温度控制25
‑
28℃约8小时滴加完，滴加完，调搅拌转速40hz，25～30℃反应6小时
±
10分钟。
[0100]
2.5反应时间到后，开反应罐夹层盐水降温，罐内降温至0～5℃，再搅拌1小时，准
备离心，
[0101]
2.6离心：铺好离心机滤布，两层滤布，中间铺一层滤纸。打开罐底阀，将料缓缓放入离心机内甩滤，出完料，甩干，干甩10分钟，用饮用水洗涤至滤液ph6.5～7.0，甩干，再干甩2小时，出料称重，待投二次精制。
[0102]
四、二次精制
[0103]
1、原料规格及配比
[0104][0105][0106]
2.二次精制的具体过程：
[0107]
2.1将151.200kg二氯甲烷及55.400kg甲醇抽入脱色罐中，关闭真空，排空，搅拌10
分钟，开罐盖，加入4.600kg纯化水，投入整批一精物，上好罐盖，开搅拌，夹层进循环水，升温至罐内温度35～37℃溶解(注意温度探头是否在液面下，需在液面下，数显温度才准确)，观察反应罐内溶清后降温至20～25℃，打开罐盖(如不能溶清可补加10.000kg/次甲醇至溶清，每次补加后应升温至35～37℃搅拌5分钟以上，观察是否溶清)，加入3.00kg活性炭，循环水升温至罐内温度35～37℃回流脱色1小时。
[0108]
2.2打开结晶罐夹套冰盐水，开真空，脱色罐底阀门，通过过滤器将料液过滤至结晶罐中，真空度控制在
‑
0.04～
‑
0.06mpa。过滤时间应控制在15分钟以内。过滤完毕后，向溶解罐中加入5.00kg甲醇、24.000kg二氯甲烷、1.00kg纯化水，搅拌约5分钟后，通过过滤器将料液过滤至结晶罐中，过滤完毕，关闭真空阀门。
[0109]
2.3打开结晶罐搅拌，调节转速35hz，升温至35～37℃，观察料液溶清后(如果不清可补加10kg二氯甲烷及甲醇10kg，循环水升温溶解，如果至35～37℃依然不清，按10kg/次的量补加甲醇，升温至溶清。)，罐内降温至0～8℃，开始向罐中加纯化水，前4个小时每15分钟加一次，每次加水1.400kg或2800ml。4小时后缓慢匀速向罐中滴加入剩余纯化水，约4小时滴完，滴完后罐内保温0～8℃搅拌2小时，准备出料。
[0110]
2.4离心机检查无异常后，铺好离心机滤布，两层滤布，中间铺一层滤纸。打开罐底阀，将料缓缓放入离心机内甩滤，出完料，甩干，干甩10分钟，用80kg纯化水洗净结晶罐后放入离心机内，甩干，干甩2小时，取小样,合格后处理，进行干燥。检测不合格，按照第二次精制的过程重新精制。
[0111]
2.5干燥
[0112]
2.5.1检查烘盘、烘箱是否干净、完好。
[0113]
2.5.2将整批物料均匀分布烘盘中，打开烘箱，将物料送入，关门。打开风机，先运行1小时以上。开启蒸汽，缓慢升温至90℃，开始干燥。干燥时温度控制在95～105℃，干燥时间控制12～14小时，干燥过程中每1小时记录一次温度。
[0114]
2.5.3取样检测干燥失重合格后，记录干燥结束时间。如果干燥失重不合格，延长干燥时间至干燥失重合格，并每3小时取样检测一次。
[0115]
2.5.4干燥完毕，停蒸汽，降温至40℃以下，立即出料装袋称重,请验，避免空气潮湿度过大，造成产品吸潮。
[0116]
2.5.5清洁、清场。
[0117]
2.6、收率范围
[0118]
2.6.1收率计算：
[0119][0120]
2.6.2收率范围及对应批产量：
[0121]
泼尼松龙精品收率范围：73％～78％；
[0122]
泼尼松龙精品批产量范围：46.0～49.4kg。
[0123]
2.7、产品质量标准(泼尼松龙精品)
[0124][0125]
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。