一种盐酸氮卓斯汀及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种盐酸氮卓斯汀及其制备方法和应用。


背景技术：

2.盐酸氮卓斯汀，化学名称4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1h-氮卓-4-基)-1-(2h)-酞嗪盐酸盐，盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂商品名为爱赛平，是局部抗组胺药，作为抗组胺药是针对过敏性鼻炎医疗的代表治疗药品之一，不仅疗效好，安全性高，而且其鼻喷雾剂方便携带，能做到随时用药的优点。此外，近年国外用其治疗变应性皮肤瘤痒、湿疹及各种皮炎也取得了很好的疗效，具有巨大的市场容量、广阔的市场前景和强劲的市场竞争力。盐酸氮卓斯汀结构式如下：
[0003][0004]
现有技术中关于盐酸氮卓斯汀的合成路线有以下方法：
[0005]
方法一：采用n-甲基哌啶-4-酮为原料，经扩环、酰肼化、缩合等反应合成盐酸氮卓斯汀，反应总收率为48.6％；方法二：中国专利cn101987884a公开了采用n-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和4-(4-氯苄基)-1-(2h)-酞嗪酮为原料，经缩合一步合成盐酸氮卓斯汀；方法三：中国专利cn102391253a公开了以n-甲基六氢氮卓-4-酮盐酸盐为起始原料，与苯甲酰肼反应形成酰腙，经硼氢化钾还原，最后再和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸缩合成4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1h-氮卓-4-基)-1-(2h)-酞嗪盐酸盐，总收率为70％～80％，重结晶后得到的产品含量最大为99.1％。即现有技术中的合成方法存在收率和纯度低的问题。


技术实现要素：

[0006]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸氮卓斯汀的制备方法。本发明提供的制备方法具有收率和纯度高的优点。
[0007]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0008]
本发明提供了一种盐酸氮卓斯汀的制备方法，包括以下步骤：
[0009]
将1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐与苯甲酰肼混合进行反应，得到酰腙；
[0010]
将所述酰腙、硼氢化钾和水混合进行还原反应，得到还原产物；
[0011]
将所述还原产物进行酸解，得到酸解产物；
[0012]
将所述酸解产物与2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到所述盐酸氮卓斯汀。
[0013]
优选地，所述1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐与苯甲酰肼的摩尔比为1：(0.7～1.1)。
[0014]
优选地，所述硼氢化钾与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比为(2.0～4.0):1。
[0015]
优选地，所述水与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比为(8.0～19.0)：1。
[0016]
优选地，所述还原反应后还包括将所得还原体系依次进行减压浓缩、水淬灭反应和乙酸乙酯萃取，得到有机相，再调节所述有机相的ph值≤3，再加入水萃取分层，得到的水相即为所述还原产物。
[0017]
优选地，所述酸解的条件包括：使用浓盐酸，所述浓盐酸与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比为(7.0～10.0)：1，所述浓盐酸的质量浓度为37.0％～37.5％。
[0018]
优选地，所述酸解在回流的条件下进行，所述酸解的时间为1～3h。
[0019]
优选地，所述2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比为(0.6～1.0):1。
[0020]
优选地，所述缩合反应的条件包括：回流，ph值为6～8，时间2～8h。
[0021]
优选地，所述缩合反应后还包括将所得缩合反应产物依次进行减压浓缩、调节ph值≥9、过滤、水洗和干燥，得到氮卓斯汀游离碱，再将所述氮卓斯汀游离碱与成盐溶剂混合，加入活性炭过滤，所得滤液与酸成盐后依次进行析晶、重结晶和干燥，得到所述盐酸氮卓斯汀，所述析晶和重结晶使用的溶剂独立地包括无水乙醇、乙醇水溶液、异丙醇水溶液或丙酮水溶液中的一种或多种。
[0022]
本发明提供了一种盐酸氮卓斯汀的制备方法，包括以下步骤：将1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐与苯甲酰肼混合进行反应，得到酰腙；将所述酰腙、硼氢化钾和水混合进行还原反应，得到还原产物；将所述还原产物进行酸解，得到酸解产物；将所述酸解产物与2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到所述盐酸氮卓斯汀。本发明在还原反应时，加入硼氢化钾和水，其中水作为催化剂，使还原反应快速进行且还原充分，进而大大提高目标化合物的纯度和收率。实施例的数据表明，本发明提供的制备方法制得的盐酸氮卓斯汀的收率为95.00～95.96％，总摩尔收率为73.11～74.91％，hplc纯度为99.95～99.98％。
[0023]
进一步地，本发明酸解时在室温就能把全部苯甲酸析出达到分离的效果，不需要使用二氯甲烷等有机溶剂进行萃取，减轻了环保压力，同时最终产品质量未受到影响。
[0024]
进一步地，本发明在析晶和重结晶时使用了乙醇水溶液、异丙醇水溶液或丙酮水溶液进行精制，含有的少量水有利于除去成品中无机杂质，提高产品质量。
附图说明
[0025]
图1为实施例2制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱谱图；
[0026]
图2为实施例2制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱系统适应性谱图；
[0027]
图3为对比例1制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱系统适应性谱图。
具体实施方式
[0028]
本发明提供了一种盐酸氮卓斯汀的制备方法，包括以下步骤；
[0029]
将1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐与苯甲酰肼混合进行反应，得到酰腙；
[0030]
将所述酰腙、硼氢化钾和水混合进行还原反应，得到还原产物；
[0031]
将所述还原产物进行酸解，得到酸解产物；
[0032]
将所述酸解产物与2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到所述盐酸氮卓斯汀。
[0033]
本发明所述盐酸氮卓斯汀的制备方法的反应原理如式i所示：
[0034][0035]
本发明将1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐与苯甲酰肼混合进行反应，得到酰腙。
[0036]
在本发明中，所述1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐与苯甲酰肼的摩尔比优选为1：(0.7～1.1)，更优选为1：(0.7～0.8)。
[0037]
在本发明中，所述反应的温度为20～40℃，时间为1～2h。在本发明中，所述反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为甲醇，本发明对所述甲醇的用量没有特殊的限定，能够保证反应物料完全溶解即可。
[0038]
所述反应后，本发明优选将所得产物体系降温至20℃以下，滴加koh的甲醇溶液继续搅拌反应1～2h，所述koh的甲醇溶液的浓度优选为1mol/l。在本发明中，所述滴加的速率优选为80～120ml/min。
[0039]
得到酰腙后，本发明将所述酰腙、硼氢化钾和水混合进行还原反应，得到还原产物
[0040]
在本发明中，所述硼氢化钾与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比优选为(2.0～4.0):1，更优选为(2.0～3.0):1。
[0041]
在本发明中，所述水与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比优选为(8.0～19.0)：1，更优选为(11.0～14.0):1。在本发明中，所述水优选为纯化水。
[0042]
在本发明中，优选将所述酰腙降温至10℃以下，再依次加入硼氢化钾和水。
[0043]
在本发明中，所述还原反应的温度优选为40℃～回流温度，时间优选为1～3h。
[0044]
在本发明中，所述还原反应后优选还包括将所得还原体系依次进行减压浓缩、水淬灭反应和乙酸乙酯萃取，得到有机相，再调节所述有机相的ph值≤3，再加入水萃取分层，得到的水相即为所述还原产物。
[0045]
在本发明中，所述减压浓缩的作用是除去有机溶剂，本发明对所述减压浓缩的具体参数没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
[0046]
在本发明中，优选使用浓盐酸调节所述ph值≤3，本发明对所述浓盐酸的浓度和用量没有特殊的限定，能够达到所述ph值≤3即可。
[0047]
得到还原产物后，本发明将所述还原产物进行酸解，得到酸解产物。
[0048]
在本发明中，所述酸解的条件优选包括：使用浓盐酸，所述浓盐酸与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比为(7.0～10.0)：1，所述浓盐酸的质量浓度为37.0％～37.5％，所述浓盐酸与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比更优选为(8.4～8.6)：1。
[0049]
本发明优选将所述浓盐酸加入所述还原产物中。
[0050]
在本发明中，所述酸解优选在回流的条件下进行，所述酸解的时间优选为1～3h。
[0051]
所述酸解完成后，本发明优选还包括依次进行自然冷却至室温、抽滤滤饼、纯化水洗涤和收集水相，即得到所述酸解产物。
[0052]
得到酸解产物后，本发明将所述酸解产物与2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到所述盐酸氮卓斯汀。
[0053]
在本发明中，所述2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸与1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐的摩尔比优选为(0.6～1.0):1，更优选为(0.8～1.0):1。
[0054]
在本发明中，所述缩合反应的条件优选包括：回流，ph值为6～8，时间2～8h。
[0055]
本发明优选使用无机碱性溶液调节所述ph值，所述无机碱性溶液优选为naoh的甲醇溶液，本发明对所述naoh的甲醇溶液的浓度和用量没有特殊的限定，能够使所述ph值为6～8即可。
[0056]
在本发明中，所述缩合反应后优选还包括将所得缩合反应产物依次进行减压浓缩、调节ph值≥9、过滤、水洗和干燥，得到氮卓斯汀游离碱，再将所述氮卓斯汀游离碱与成盐溶剂混合，加入活性炭过滤，所得滤液与酸成盐后依次进行析晶、重结晶和干燥，得到所述盐酸氮卓斯汀，所述析晶和重结晶使用的溶剂独立地包括无水乙醇、乙醇水溶液、异丙醇水溶液或丙酮水溶液中的一种或多种。
[0057]
在本发明中，所述减压浓缩的作用是除去所述无机碱性溶液的溶剂。
[0058]
本发明优选使用naoh水溶液调节所述ph值≥9，本发明对所述naoh水溶液的浓度和用量没有特殊的限定，能够使所述ph值≥9即可。在本发明的具体实施例中，所述naoh水溶液的质量含量优选为5～10％。本发明中所述调节ph值≥9的作用是使氮卓斯汀游离碱完全析出。
[0059]
在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为80℃，本发明对所述真空干燥的时间没有特殊的限定，能够完全除去水分即可。
[0060]
在本发明中，所述成盐溶剂优选包括乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种。本发明对所述成盐溶剂的用量没有特殊的限定，能够使所述氮卓斯汀游离碱完全溶解即可。
[0061]
在本发明中，加入所述活性炭后优选还包括加热至回流。在本发明中，所述回流的时间优选为30min。
[0062]
在本发明中，所述酸优选为浓盐酸，本发明对所述浓盐酸的浓度和用量没有特殊的限定，能够保证所述氮卓斯汀游离碱完全成盐即可。
[0063]
在本发明中，所述析晶使用的溶剂优选包括无水乙醇、乙醇水溶液、异丙醇水溶液或丙酮水溶液中的一种或多种。在本发明中，所述乙醇水溶液的体积百分含量优选为95％，所述异丙醇水溶液的体积百分含量优选为95％，所述丙酮水溶液的体积百分含量优选为90％。本发明对所述溶剂的用量没有特殊的限定，能够实现析晶即可。
[0064]
所述析晶后优选还包括干燥，所述干燥的温度优选为50℃，本发明对所述干燥的时间没有特殊的限定，能够完全除去所述析晶使用的溶剂即可。
[0065]
在本发明中，所述重结晶使用的溶剂优选与所述析晶使用的溶剂一致，再次不再赘述。
[0066]
在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为80℃，本发明对所述真空干燥的时间没有特殊的限定，能够完全除去所述重结晶使用的溶剂即可。
[0067]
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的盐酸氮卓斯汀的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0068]
实施例1
[0069]
向反应釜中加入苯甲酰肼(313.0g，2.30mol)和甲醇3.1l，常温搅拌至溶清，再加入1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐(499.0g，3.05mol)，30℃反应2小时。将反应液降温至20℃以下，滴加1mol/l氢氧化钾/甲醇混合溶液3.06l，滴加完毕后，室温搅拌反应2小时；控温10℃以下缓慢加入硼氢化钾(494.0g，9.16mol)，再加入纯化水(762.5g，42.36mol)，加完后升温至55℃保温反应3小时。减压浓缩除去甲醇，向剩余物中加入纯化水3.1l，用乙酸乙酯6.2l萃取一次，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯洗涤两次，每次3.1l，合并乙酸乙酯层并向其中加入浓盐酸调节ph为3，再加入纯化水3.2l，分液，保留水相弃有机相，水相用乙酸乙酯洗涤两次，每次3.1l，收集水相。
[0070]
向水相中加入浓盐酸(2226.5g，21.96mol)加热至回流，保温反应3小时，降至室温，抽滤滤饼用0.2l纯化水洗涤两次，收集滤液，向滤液中加入2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸(669.0g，2.44mol)，降温至10℃以下用饱和的氢氧化钠甲醇的饱和溶液调节ph＝7，加热升温至回流，保温反应6h，减压浓缩除去甲醇，向剩余物中加入5％氢氧化钠溶液调节ph为9，有大量固体析出，抽滤，50℃干燥。
[0071]
将固体加入到丙酮中，加热升温至回流，保温搅拌30分钟，加入活性炭，回流脱色30分钟，趁热过滤除去活性炭及不溶物，滤液降至室温，用浓盐酸调节ph为3，析出大量固体，抽滤，50℃干燥得盐酸氮卓斯汀粗品(984.0g，2.35mol)，收率77.05％，hplc纯度99.70％。
[0072]
将盐酸氮卓斯汀粗品加入到95％乙醇溶液中，搅拌升温至回流溶清，再加入活性炭回流脱色30分钟，抽滤，滤液室温搅拌析晶，抽滤，80℃真空干燥得盐酸氮卓斯汀精制品(934.8g，2.23mol)。收率95.00％，总摩尔收率73.11％，hplc纯度99.95％。
[0073]
实施例2
[0074]
向反应釜中加入苯甲酰肼(560.0g，4.11mol)和甲醇5.6l，常温搅拌至溶清，再加入1-甲基六氢-4h-氮卓酮盐酸盐(893.0g,5.46mol)，30℃反应2小时。将反应液降温至20℃以下，滴加1mol/l氢氧化钾/甲醇混合溶液5.5l，滴加完毕后，室温搅拌反应2小时；控温10℃以下缓慢加入硼氢化钾(884.0g，16.39mol)，再加入纯化水(1365.0g，75.83mol)，加完后升温至55℃保温反应3小时。减压浓缩除去甲醇，向剩余物中加入纯化水5.5l，用乙酸乙酯11l萃取一次，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯洗涤两次，每次5l，合并乙酸乙酯层并向其中加入浓盐酸调节ph为2，再加入纯化水5.5l，分液，保留水相弃有机相，水相用乙酸乙酯洗涤两次，每次5.5l，收集水相。
[0075]
向水相中加入浓盐酸(3990.7g，39.36mol)加热至回流，保温反应3小时，降至室温，抽滤滤饼用0.5l纯化水洗涤两次，收集滤液，向滤液中加入2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸(1200.0g，4.39mol)，降温至10℃以下用饱和的氢氧化钠甲醇的饱和溶液调节ph＝7，加热
升温至回流，保温反应6h，减压浓缩除去甲醇，向剩余物中加入5％氢氧化钠溶液调节ph为10，有大量固体析出，抽滤，50℃干燥。
[0076]
将固体加入到丙酮中，加热升温至回流，保温搅拌30分钟，加入活性炭，回流脱色30分钟，趁热过滤除去活性炭及不溶物，滤液降至室温，用浓盐酸调节ph为2，析出大量固体，抽滤，50℃干燥得盐酸氮卓斯汀粗品(1782.0g，4.26mol)，摩尔收率78.02％，hplc纯度99.80％。
[0077]
将盐酸氮卓斯汀粗品加入到95％乙醇溶液中，搅拌升温至回流溶清，再加入活性炭回流脱色30分钟，抽滤，滤液室温搅拌析晶，抽滤，80℃真空干燥得盐酸氮卓斯汀精制品(1710.0g，4.09mol)，收率95.96％。总摩尔收率74.91％，hplc纯度99.98％。
[0078]
图1为实施例2制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱谱图，液相检测数据如表1所示，表1实施例2制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱数据
[0079]
峰号化合物名保留时间面积高度理论塔板数拖尾因子分离度面积％1氮卓斯汀1.8101644789538105731.04
‑‑
100.00总计
ꢀꢀ
1644789538
ꢀꢀꢀ
100.00
[0080]
对实施例2制得的盐酸氮卓斯汀进行液相色谱系统适应性试验，结果如图2以及表2。
[0081]
表2实施例2制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱系统适应性试验结果
[0082]
峰号化合物名保留时间面积高度理论塔板数拖尾因子分离度面积％1ep杂质a3.9961650992279168851.16
‑‑
0.122ep杂质b4.46297004124167487
‑‑
2.30.073ep杂质d9.254100349876078109921.0317.10.734ep杂质c9.83040144829394114441.021.60.295氮卓斯汀11.588135252398399957960341.013.697.966杂质f12.8211094222506858250
‑‑
2.10.797ep杂质e25.933511871500120141.2017.40.04总计
ꢀꢀ
1380648554192441
ꢀꢀꢀ
100.00
[0083]
由图1～2以及表1～2的可知，本实施例制得了盐酸氮卓斯汀。
[0084]
对比例1
[0085]
向反应釜中加入n-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐(16.37g，0.10mol)和苯甲酰肼(14.98g，0.11mol)，在室温下搅拌反应5h，然后降温至20℃；滴加2mol/lkoh的甲醇溶液50ml，再加入硼氢化钾(7.01g，0.13mol)，继续冷却搅拌30min后，40℃下搅拌反应6h；再用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，无水硫酸钠干燥后，再用加入含hcl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入纯水1000ml和2-(对氯苯乙酰基)苯甲酸(27.47g，0.10mol)，再用20wt％的naoh溶液调节ph＝7，搅拌回流2h，在搅拌下冷却，用20wt％的naoh溶液调节ph＝9，无固体析出。纯度为：0.09％，收率为0。
[0086]
表3为对比例1制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱谱图的检测数据。
[0087]
表3对比例1制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱数据
[0088]
峰号化合物名保留时间面积高度理论塔板数拖尾因子分离度面积％1氮卓斯汀ep杂质a2.1055740039152432301.72
‑‑
11.11
2氮卓斯汀ep杂质b2.475209348734743137431.122.440.533 3.640192995229057458650.976.637.374 4.17198189134646615
‑‑
2.71.905 4.4602346327516072
‑‑
1.30.456 4.7691433991720865210.981.32.787 5.76428981261569250.723.90.568氮卓斯汀ep杂质d6.23396307916875060.901.71.869氮卓斯汀ep杂质c6.6109576102499040.971.40.1910 7.24694087125910
‑‑
2.00.1811 7.53962856007417
‑‑
0.80.1212氮卓斯汀8.98147093171037
‑‑
2.00.0913 9.324162367403547
‑‑
0.40.3114 10.14037870230985780.871.50.7315 11.71029727134268361.193.10.5816 13.1234936261100360.992.60.1017 14.8242940882437161.242.30.5718 16.3471648836937500.771.50.3219氮卓斯汀ep杂质e21.4611249039295271.075.30.24总计
ꢀꢀ
5164914783626
ꢀꢀꢀ
100.00
[0089]
对对比例1制得的盐酸氮卓斯汀进行液相色谱系统适应性试验，结果如图3以及表4。
[0090]
表4对比例1制得的盐酸氮卓斯汀的液相色谱系统适应性试验结果
[0091]
峰号化合物名保留时间面积高度理论塔板数拖尾因子分离度面积％1氮卓斯汀ep杂质a2.046778331450737031.35
‑‑
0.082氮卓斯汀ep杂质b2.45331846514830331.022.60.033氮卓斯汀ep杂质d6.232142172125936924
‑‑
15.80.144氮卓斯汀ep杂质c6.6146231755237173
‑‑
1.20.065氮卓斯汀9.061101041899399979757261.356.299.646氮卓斯汀ep杂质e21.50846984137890260.9518.00.05总计
ꢀꢀ
1014030514038946
ꢀꢀꢀ
100.00
[0092]
表1和3分别对应着实施例2和对比例1得到的盐酸氮卓斯汀，可知，盐酸氮卓斯汀的纯度从99.98％降低至0.09％，从而证明本发明的方法是能得到高纯度的盐酸氮卓斯汀，本发明的方法优于现有技术。
[0093]
对比例2
[0094]
与实施例2相同，区别仅在于在加入硼氢化钾后不加入纯化水，得到的纯度和收率的数据请补充。tlc监测没有产物点，产物纯度不够得到的是液体，即未得到盐酸氮卓斯汀，收率为0。
[0095]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。