一种合成环丙基溴的工艺方法与流程

1.本发明涉及一种合成环丙基溴的工艺方法，属于药物中间体合成领域。


背景技术：

2.环丙基溴是一种重要的药物中间体，可合成常用偶联试剂环丙基硼酸，也可用于合成环丙沙星、恩罗沙星等多种药物。
3.近年来，环丙基溴的合成获得越来越多的重视。环丙基溴合成方法有很多种，通常需要使用剧毒或危险试剂进行合成，如氧化汞、醋酸铅、重氮甲烷、过氧化试剂等。
4.目前，环丙基溴工业制备方法主要采用环丙甲酸为原料，以红色氧化汞为催化剂，在四氯乙烷中进行脱羧溴代反应制得。该方法收率偏低，而且使用剧毒品氧化汞，生产中产生大量的含汞废水，反应溶剂四氯乙烷是一类致癌物，毒性很大，溴素具有极强的腐蚀性，使用存在安全风险。氧化汞和四氯乙烷的使用对环境非常不友好，对操作工人的健康也有非常大的伤害。随着国家对环保要求不断提高，以该方法制备环丙基溴已不具备可持续性。
5.因此，寻找一种可以替代的、经济、安全、环保的合成路线已经十分紧迫。


技术实现要素：

6.为了克服上述缺陷，本发明提供一种改进的合成环丙基溴工艺方法。以α-溴代环丙基甲酸酯为原料，与氯化盐、水和相转移催化剂，在有机溶剂中加热反应，蒸馏得到环丙基溴。该方法具有步骤短、收率高、环境友好的优点，避免了文献方法中氧化汞、醋酸铅、重氮甲烷或过氧化试剂等危险试剂，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。
7.本发明所述一种合成环丙基溴的工艺方法，包括以下步骤：
[0008][0009]
将α-溴代环丙基甲酸酯、氯化盐、水、相转移催化剂和有机溶剂混合，加热升温反应，反应的同时收集馏分，得到环丙基溴。
[0010]
进一步地，所述α-溴代环丙基甲酸酯为α-溴代环丙基甲酸甲酯、α-溴代环丙基甲酸乙酯或α-溴代环丙基甲酸异丙酯。
[0011]
进一步地，所述氯化盐为氯化钠、氯化锂或氯化钙。
[0012]
进一步地，所述有机溶剂为n,n
’‑
二甲基甲酰胺、n,n
’‑
二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
[0013]
进一步地，所述反应温度为135-180℃。
[0014]
进一步地，所述α-溴代环丙基甲酸酯、氯化盐、水与相转移催化剂摩尔比为1:1-2.5:1-5:0.01-0.05。
[0015]
进一步地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或三辛基甲基氯化铵。
[0016]
进一步地，在反应时反应瓶上配置常压蒸馏装置，加热升温反应的同时，收集蒸馏
出的馏分；加热反应至不再有馏分流出，反应结束；收集的馏分即为环丙基溴产品。
[0017]
进一步地，所述α-溴代环丙基甲酸酯与有机溶剂质量比为1:3-6。
[0018]
发明有益效果
[0019]
本发明工艺具有以下优点：步骤短，收率高，最高收率85％；原料安全，没有使用危险或毒性试剂，环境友好；产品分离容易，反应的同时蒸馏收集产品，操作简单，适合工业化。避免了其他文献方法采样氧化汞、醋酸铅、重氮甲烷、过氧化试剂等危险试剂。该方法具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。
附图说明
[0020]
图1为实施例1中环丙基溴产品hnmr谱图。
具体实施例
[0021]
实施例1
[0022]
将α-溴代环丙基甲酸甲酯179.0g、氯化钙111.0g、水90g、四丁基溴化铵16.1g和n,n
’‑
二甲基乙酰胺537.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至144-146℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层产品，共得无色透明液体环丙基溴102.8g，gc 98.8％，收率85％。
[0023]
实施例2
[0024]
将α-溴代环丙基甲酸乙酯193.0g、氯化钙222.0g、水72g、四丁基溴化铵16.1g和二甲基亚砜965.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至163-165℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层有机层，有机层进行常压精馏，精馏除掉杂质氯乙烷，共得无色透明液体环丙基溴90.7g，gc 98.1％，收率75％。
[0025]
实施例3
[0026]
将α-溴代环丙基甲酸异丙酯207.1g、氯化锂106.0g、水72g、三辛基甲基氯化铵12.1g和二甲基亚砜828.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至174-176℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层有机层，有机层进行常压精馏，精馏除掉杂质氯丙烷，共得无色透明液体环丙基溴42.3g，gc98.5％，收率35％。
[0027]
实施例4
[0028]
将α-溴代环丙基甲酸甲酯179.0g、氯化锂106.0g、水72g、四丁基溴化铵16.1g和n,n
’‑
二甲基甲酰胺537.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至138-140℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层产品，共得无色透明液体环丙基溴45.9g，gc98.3％，收率38％。
[0029]
实施例5
[0030]
将α-溴代环丙基甲酸甲酯179.0g、氯化钠116.9g、水54g、四丁基溴化铵16.1g和n,n
’‑
二甲基甲酰胺537.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至138-140℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层产品，共得无色透明环丙基溴31.5g，gc 98.7％，收率26％。
[0031]
实施例6
[0032]
将α-溴代环丙基甲酸甲酯179.0g、氯化钙166.5g、水54g、四甲基氯化铵2.2g和二甲基亚砜537.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至148-150℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层产品，共得无色透明环丙基溴96.8g，gc98.9％，收率80％。
[0033]
对比实施例1
[0034]
将α-溴代环丙基甲酸165.0g、氯化钙111.0g、水72g、四丁基溴化铵16.1g和n,n
’‑
二甲基乙酰胺537.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至144-146℃反应，无馏分流出，取瓶内反应液检测，原料没有反应。
[0035]
对比实施例2
[0036]
将α-溴代环己基甲酸甲酯221.1g、氯化钙166.5g、水72g、四丁基溴化铵16.1g和二甲基亚砜540.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至173-175℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层产品，共得无色透明溴代环己烷63.5g，gc 98.2％，收率41％。
[0037]
对比实施例3
[0038]
将α-溴代环丁基甲酸甲酯193.0g、氯化钙166.5g、水72g、四丁基溴化铵16.1g和二甲基亚砜540.0g加入反应瓶中，反应瓶上配置常压蒸馏装置，缓慢升温至143-145℃反应，同时收集蒸馏出的馏分，反应至馏分不再流出。馏分静置分层，分出下层产品，共得无色透明溴代环丁烷83.7g，gc:98.2％，收率62％。
[0039]
以上实施例采用表格形式表示如下：
[0040][0041]
从以上实施例数据可以看出：原料α-溴代环丙基甲酸酯中酯结构不同收率不同，
α-溴代环丙基甲酸甲酯》α-溴代环丙基甲酸乙酯》α-溴代环丙基甲酸异丙酯，推测反应生成低级氯代烷沸点低，易于脱离反应体系，促进反应进行；氯化盐中氯化钙具有最好的收率，氯离子和钙离子共同促进反应的进行。原料为羧酸不适用本反应条件，无法脱羧。
[0042]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。