SOS1抑制剂杂环化合物的制作方法

sos1抑制剂杂环化合物
技术领域
1.本发明涉及一类新型sos1抑制剂的杂环化合物，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合和用途。


背景技术：

2.ras家族蛋白是存在于细胞中处于gtp结合状态或gdp结合状态的小gtp酶，具有较弱的固有gtp酶活性及较慢的核苷酸交换速率(cancer.r.，2015，13(9)：1325-1335.)，而sos1(son of sevenless 1)等鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的结合会促进ras家族蛋白释放gdp，从而实现gtp结合。ras通过结合gtp而激活下游信号通路，例如ras-raf-mek-erk和ras-pi3k-pdk1-akt等途径(nat.rev.cancer.，2003，3：11-22.)，从而调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。ras突变与癌症发生发展密切相关，其癌症相关突变抑制其固有的和gtp酶激活蛋白(gap)诱导的gtp酶活性，导致细胞中gtp结合/活性ras蛋白增加，促使细胞增殖失控而癌变。ras家族蛋白有三个家族成员：hras、kras和nras。其中kras突变是ras家族中最常见的突变类型(nat.rev.drug.discov.，2014，13(11)：828-851.)，据统计，ras突变频率最高的5种癌症分别是胰腺导管腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌和皮肤黑色素瘤。肺癌中，肺腺癌的32％中可见ras基因的突变，其中kras突变占96％。癌症相关的kras突变主要集中于g12、g13和q61位氨基酸，g12突变占比77％。其中g12d是人类恶性肿瘤中最主要的突变(35％)，其次是g12v(29％)，g12c(21％)，g12a(7％)，g12r(5％)和g12s(3％)。kras作为突变频率最高的癌基因之一，其靶向药物研发却极具挑战。目前，只有特异性结合g12c突变的共价抑制剂药物进入临床研究，其他类型的突变尚无有效的靶向药物。
3.sos1作为ras鸟苷酸交换因子，在激活ras蛋白及其下游信号通路的过程中起着重要的调控作用(nat.commun，2012，3：1168.)。sos1具有两个用于ras家族蛋白的结合位点；一个为结合gdp结合的ras家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点，一个为结合gtp结合的ras家族蛋白从而引起sos1的催化性gef功能进一步增加的别位位点(proc.natl.acad.sci.usa.，2006，103(45)：16692-16697.)。已公开的数据显示在肿瘤细胞中sos1参与调控突变kras的活化及致癌信号传导。敲低sos1蛋白表达水平会降低携带kras突变的肿瘤细胞的增殖速率及存活，而在kras野生型细胞系中则观察不到效应。通过引入催化位点突变的sos1无法回补sos1敲低的效应，此证明sos1gef活性在kras突变癌细胞中的至关重要的作用。因此，我们希望能够找到一种阻断kras：：sos1蛋白相互作用的小分子抑制剂，进而达到抑制kras激活的目的，来治疗多种突变类型的kras驱动的癌症。
4.到目前为止，已报道了多种选择性抑制kras：：sos1蛋白相互作用的小分子抑制剂(wo2018/115380、wo2018/172250、wo2019122129、wo2020180768等)，其中有部分候选药物(bi 1701963等)处于临床试验研究阶段。本技术以抑制kras：：sos1蛋白相互作用为出发点，研发了一种新型的杂环小分子化合物，用于治疗kras驱动的肿瘤疾病如肺癌、结直肠癌等。
(co)-o-r
11
、-n(c
1-6
烷基)-(co)-o-r
11
、-(so2)-r
11
、-(so2)-nh-r
11
、-(so2)-n(c
1-6
烷基)-r
11
、或者-(ch2)0-4-r6，
19.r6为6-10元芳基、5-12元杂芳基、3-12元环烷基或者3-12元杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基可任选地被卤素、-cn、-nh2、-oh、-cf3、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、-(co)-r
11
、-(co)-o-r
11
、-(co)-nh-r
11
、-(co)-n(c
1-6
烷基)-r
11
、-nh-(co)-r
11
、-n(c
1-6
烷基)-(co)-r
11
、-nh-(co)-o-r
11
、-n(c
1-6
烷基)-(co)-o-r
11
、或者-(so2)-r
11
、-(so2)-nh-r
11
、或者-(so2)-n(c
1-6
烷基)-r
11
取代，
20.r
11
为氢、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基或者3-8元环烷基。
21.在一些具体实施例中，b环为z1或z3，z1和z3如以上所定义。
22.在一些具体实施例中，r
11
为氢、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、或者3-8元环烷基，优选为氢、c
1-6
烷基、或者3-8元环烷基，更优选为氢或者c
1-6
烷基；
23.在一些具体实施例中，r2各自独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素、-oh、-nh2或cn取代；
24.在一些具体实施例中，r6为苯基、5-6元杂芳基、3-8元环烷基或者3-8元杂环烷基，所述苯基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基可任选地被卤素、-cn、-nh2、-oh、-cf3、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代；
25.在一些具体实施例中，r
10
为c
1-6
烷基、3-8元环烷基或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-oh、-nh2或cn取代；
26.在一些具体实施例中，z1为双环体系，其包括与a环稠和的苯环，以及与所述苯环稠和的4-6元碳环或者4-6元杂环，所述苯环可任选地被卤素、-oh、-nh2、cn、烷基、r
10
、或者-o-r
10
取代，r
10
如以上所定义。
27.在一些具体实施例中，z1为双环体系，其包括与a环稠和的苯环，以及与所述苯环稠和的4-6元碳环或者4-6元杂环，所述苯环可任选地被r
10
或者-o-r
10
取代，r
10
如以上所定义。
28.在一些具体实施例中，z3为苯环、5-6元杂芳环或者5-6元杂环，并且所述苯环、杂芳环或者杂环可任选地被r
10
或者-o-r
10
取代，r
10
如以上所定义。
29.在一些具体实施例中，r3为c
1-4
烷基或者c
3-4
环烷基，r5为c
1-6
烷基。
30.在一些具体实施例中，r3为甲基或者环丙基，r5为甲基。
31.在一些具体实施例中，b环为以下基团：
32.其中r
20
为r
10
或者-o-r
10
，r
10
如以上所定义。
33.在一些具体实施例中，b环为以下基团：
34.35.其中r
20
为r
10
或者-o-r
10
，r
21
为c
1-6
烷基或者c
3-8
环烷基，r
10
如以上所定义。
36.在另一个方面，本发明提供了式(ii)化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或者上述任意两种以上的混合物，
[0037][0038]
其中，
[0039]
r2各自独立地选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素、-oh、-nh2或cn取代，
[0040]
r3为c
1-4
烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
1-4
烷氧基或者c
3-4
环烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基或者环烷基可任选地被卤素、-oh、-nh2、cn、或者甲基取代，
[0041]
r5选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基和3-8元杂环烷基可任选地被卤素、-oh、-nh2或cn取代，
[0042]
n为0、1、2、3、或4，
[0043]
b环为z1或z2，
[0044]
z1为双环体系，其包括与a环稠和的苯环，以及与所述苯环稠和的4-6元碳环或者4-6元杂环，所述4-6元碳环或者4-6元杂环可任选地被r1取代，所述苯环可任选地被卤素、-oh、-nh2、cn、或者甲基取代，
[0045]
z2为双环体系，其包括与a环稠和的、可任选地被卤素、-oh、-nh2、cn、或者甲基取代的4-6元杂环，以及与所述杂环稠和的苯环或者4-6元杂环，与所述杂环稠和的苯环或者4-6元杂环可任选地被-o-r
10
取代，
[0046]
r1为h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-(co)-r
11
、-(co)-o-r
11
、-(co)-nh-r
11
、-(co)-n(c
1-6
烷基)-r
11
、-nh-(co)-r
11
、-n(c
1-6
烷基)-(co)-r
11
、-nh-(co)-o-r
11
、-n(c
1-6
烷基)-(co)-o-r
11
、-(so2)-r
11
、或者-(ch2)
0-4-r6，
[0047]
r6为苯基、5-6元杂芳基、3-8元环烷基或者3-8元杂环烷基，所述苯基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基可任选地被卤素、-cn、-nh2、-oh、-cf3、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基、3-8元环烷基、或者3-8元杂环烷基取代，
[0048]r11
为氢、c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-4
烷氧基或者3-8元环烷基，
[0049]r10
为c
1-6
烷基、3-8元环烷基或者3-8元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-oh、-nh2或cn取代。
[0050]
在一些具体实施例中，z1为双环体系，其包括与a环稠和的苯环，以及与所述苯环稠和的4-6元杂环，所述4-6元杂环可任选地被r1取代，所述苯环可任选地被卤素、-oh、-nh2、cn、或者甲基取代；所述4-6元杂环含有n和/或o杂原子；所述r1如上定义。
[0051]
在一些具体实施例中，z2为双环体系，其包括与a环稠和的、可任选地被卤素、-oh、-nh2、cn、或者甲基取代4-6元杂芳环，以及与所述杂环稠和的苯环或者4-6元杂芳环，与所述杂环稠和的苯环或者4-6元杂芳环可任选地被-o-r
10
取代；所述r
10
如上定义。
[0052]
在一些具体实施例中，r3为c
1-4
烷基或者c
3-4
环烷基，r5为c
1-6
烷基。
[0053]
在一些具体实施例中，r3为甲基或者环丙基，r5为甲基。
[0054]
在一些具体实施例中，b环为以下基团：
[0055][0056]
其中，x1和x4各自独立地选自chr1、o或者nr1，x2和x3各自独立地选自键、chr1、o或者nr1，所述r1如上定义。
[0057]
在一些具体实施例中，b环为以下基团：
[0058][0059]
其中r1和r
10
分别如以上所定义。
[0060]
在一些具体实施例中，b环为以下基团：
[0061][0062]
其中r1如以上所定义。
[0063]
在一些具体实施例中，本发明提供以下化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，
[0064]
[0065]
[0066]
[0067][0068]
另一方面，本技术提供药物组合物，其包含本发明的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐。
[0069]
在一些实施例中，所述药物组合物还可以包括其他药理学物质，所述其他药理学物质选自以下任1种或2种以上的组分：
[0070]
mek和/或其突变体的抑制剂；
[0071]
egfr和/或其突变体的抑制剂；
[0072]
kras g12c的抑制剂；
[0073]
免疫治疗剂；
[0074]
紫杉烷；
[0075]
抗代谢药；
[0076]
fgfr1和/或fgfr2和/或fgfr3和/或其突变体的抑制剂；
[0077]
有丝分裂激酶抑制剂；
[0078]
抗血管生成药；
[0079]
拓扑异构酶抑制剂；
[0080]
含铂化合物；
[0081]
alk和/或其突变体的抑制剂；
[0082]
c-met和/或其突变体的抑制剂；
[0083]
bcr-abl和/或其突变体的抑制剂；
[0084]
her2和/或其突变体的抑制剂；
[0085]
axl和/或其突变体的抑制剂；
[0086]
ntrk1和/或其突变体的抑制剂；
[0087]
ros1和/或其突变体的抑制剂；
[0088]
ret和/或其突变体的抑制剂；
[0089]
a-raf和/或b-raf和/或c-raf和/或其突变体的抑制剂；
[0090]
erk和/或其突变体的抑制剂；
[0091]
mdm2抑制剂；
[0092]
mtor的抑制剂；
[0093]
bet的抑制剂；
[0094]
igf1/2和/或igf1-r的抑制剂；以及
[0095]
cdk9的抑制剂。
[0096]
在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0097]
另一方面，本技术提供治疗哺乳动物由sos1和/或kras介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本发明化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0098]
另一方面，本技术提供本发明化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由sos1和/或kras介导的疾病的药物中的用途。
[0099]
在本技术的部分实施方式中，所述由sos1和/或kras介导的疾病为癌症。优选地，所述癌症为实体瘤或血液肿瘤，更优选地，所述癌症为肺癌、前列腺癌、胆管癌、结直肠癌或胰腺癌。
[0100]
发明详述
[0101]
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下

技术实现要素：
可更好地理解本发明的特征和优点。
[0102]
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
[0103]
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
[0104]
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
[0105]
某些化学术语
[0106]
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-ch2ch3)、完全取代的(例如：-cf2cf3)、单取代的(例如：-ch2ch2f)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-ch2chf2、-cf2ch3、-cfhchf2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0107]
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
[0108]
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och
2-。
[0109]
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
[0110]
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，c
1-c6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
[0111]
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
[0112]
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
[0113]
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
[0114]
本文单独或组合使用的术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环状结构。
[0115]
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
[0116]
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
[0117]
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
[0118]
本文单独或作为其它组分的一部分使用的术语“烷氧基”为烷基-o-。
[0119]
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个c＝c双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(ch＝ch2)、1-丙烯基(ch2ch＝ch2)、异丙烯基(c(ch3)＝ch2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“c
2-c6烯基”或“c
2-6
烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0120]
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个c≡c三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“c
2-c6炔基”或“c
2-6
炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0121]
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”、“碳环”是指稳定的非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
[0122]
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本技术，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、
四氢吡喃基等。
[0123]
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
[0124]
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
[0125]
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
[0126]
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括e和z异构体。
[0127]
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为r或s构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
[0128]
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
[0129]“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
[0130]
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
[0131]
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
[0132]
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
[0133]
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的
用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
[0134]
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
[0135]
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0136]“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
[0137]
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
[0138]
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
[0139]
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
[0140]
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
[0141]
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
[0142]
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
[0143]
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
[0144]
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0145]
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方式
[0146]
合成方法
[0147]
流程1
[0148][0149]
流程2
[0150][0151]
流程3
[0152][0153]
流程4
[0154][0155]
[0156]
流程5
[0157][0158]
可按照流程1或者流程2或者流程3中所述路线制备本技术化合物。流程1或者流程2或者流程3或者流程4或者流程5中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于adrich或sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本技术所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
[0159]
在流程1中，化合物1经过还原胺化或者取代反应得到中间体2，接着经过氢化还原得到中间体3，中间体3关环得到中间体4，中间体4与磺酰氯衍生物或者三氯氧磷发生反应得到中间体5，中间体5与化合物6发生取代反应得到化合物7。
[0160]
在流程2中，原料8关环得到中间体9，后与磺酰氯衍生物或者三氯氧磷发生反应得到中间体10，中间体10与化合物6发生取代反应得到化合物11。
[0161]
在流程3中，原料12在醋酸铵和原乙酸三甲酯存在下关环得到中间体13，后发生取代反应得到中间体14，中间体14与磺酰氯衍生物或者三氯氧磷发生反应得到中间体15，接中间体15与化合物6发生取代反应得到化合物16。
[0162]
在流程4中，原料1与二碘甲烷加热关环得到中间体2，中间体2与苄氯反应生成中间体3，接着与浓硝酸发生硝化反应生成中间体4。中间体4在钯碳氢气的情况下被空气氧化成中间体5，中间体5与醇发生取代反应生成中间体6，中间体6关环生成中间体7，中间体7与磺酰氯衍生物或者三氯氧磷发生反应得到中间体8，中间体9与化合物9发生取代反应得到化合物10。
[0163]
在流程5中，原料2与三氟甲磺酸酐反应得到中间体11，接着发生硝化反应生成中间体12，中间体12与胺或者相应的硼酸及其衍生物发生buchwald-hartwig反应或者suzuki-miyaura反应得到中间体13，中间体13被还原生成中间体14。中间体14水解生成中间体15，中间体15与脒盐加热关环生成中间体17，中间体17与磺酰氯衍生物或者三氯氧磷发生反应得到中间体18，中间体18与化合物9发生取代反应得到化合物19。
[0164]
实施例
[0165]
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本技术。
[0166]
除非另有说明，否则温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(alfa aesar)、或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
[0167]
除非另有说明，否则下列反应在无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管
进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
[0168]
除非另有说明，否则柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱分离使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(hsgf254)；ms的测定用thermo lcq fleet型(esi)液相色谱-质谱联用仪。
[0169]
核磁数据(1h nmr)使用varian设备于400mhz下运行。核磁数据使用的溶剂有cdcl3、cd3od、d2o、dmso-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(cdcl3：7.26ppm；cd3od：3.31ppm；d2o：4.79ppm；dmso-d6：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以hertz(hz)为单位。
[0170]
缩略语：
[0171]
cdcl3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氘代氯仿
[0172]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0173]
diea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n，n-二异丙基乙胺
[0174]
dast
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二乙胺基三氟化硫
[0175]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n，n-二甲基甲酰胺
[0176]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[0177]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0178]
pd/c
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
钯碳
[0179]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0180]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0181]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
[0182]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0183]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0184]
rf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
比移值
[0185]
实施例1
[0186]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-吗啉基乙基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0187][0188]
步骤a：1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮
[0189]
[0190]
n2保护下，向1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(27g)的1，4-二氧六环(400ml)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(44ml)和双三苯基膦二氯化钯(3.5g)，升温至120℃搅拌12小时。冷却至室温，加kf水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，残余物溶于四氢呋喃(150ml)，后加入4n盐酸(150ml)，搅拌2小时，待反应完成后，用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相后，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到黄色固体产物(20g)。
[0191]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.93(s，1h)，8.67(s，1h)，8.51(s，1h)，2.73(s，3h)。
[0192]
步骤b：(r，e)-2-甲基-n-{1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基}丙烷-2-亚硫酰胺
[0193][0194]
向1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(20g)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入(r)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(15.6g)和钛酸四乙酯(49g)，升温至80℃搅拌12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯，经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到黄色油状产物(25g)。
[0195]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.83(s，1h)，8.60(s，1h)，8.40(s，1h)，2.86(s，3h)，1.34(s，9h)。
[0196]
步骤c：(r)-2-甲基-n-{(r)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}丙烷-2-亚硫酰胺
[0197][0198]-78℃下，向(r，e)-2-甲基-n-{1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯]亚乙基}丙烷-2-亚硫酰胺(10g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入硼氢化钠(2.0g)，恢复至室温搅拌4小时。加冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2∶5)分离纯化得到黄色油状产物(4.2g)。
[0199]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.41(s，1h)，8.39(s，1h)，7.94(s，1h)，4.66-4.73(m，1h)，3.64(d，j＝4.8hz，1h)，1.59(d，j＝6.4hz，3h)，1.23(s，9h)。
[0200]
步骤d：(r)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐
[0201][0202]
室温下，向(r)-2-甲基-n-{(r)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}丙烷-2-亚硫酰胺(1.0g)的1，4-二氧六环(10ml)溶液中加入4mol/l的hcl的1，4-二氧六环溶液(10ml)，搅拌4小时。将反应液在真空中浓缩，过滤并用乙醚洗涤，即可得到黄色固体产物(760mg)。
[0203]1h nmr(400mhz，dmso)δ8.73(s，1h)，8.56-8.71(br，3h)，8.49(s，1h)，8.41(s，1h)，4.68-4.76(m，1h)，1.54(d，j＝7.2hz，3h)。
[0204]
步骤e：(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐
[0205][0206]
向(r)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺(760mg)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)，h2置换气，室温搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，即可得到黄色固体产物(680mg)。
[0207]1h nmr(400mhz，dmso)δ8.26-8.52(br，3h)，6.93(s，1h)，6.81(s，2h)，5.58-5.86(br，2h)，4.21-4.32(m，1h)，1.43(d，j＝6.8hz，3h)。
[0208]
步骤f：吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0209][0210]
室温下，向吲哚-6-甲酸甲酯(5.0g)的冰乙酸(80ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(5.4g)，室温搅拌30min；补加氰基硼氢化钠(1.8g)，继续搅拌3小时。蒸干溶剂，将剩余物用乙酸乙酯(200ml)溶解，依次用2mol/l氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，然后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)分离纯化得到白色固体产物(2.8g)。
[0211]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ3.41(dd，j＝8.0hz，1.6hz，1h)，7.25(d，j＝1.6hz，1h)，7.13(d，j＝8.0hz，1h)，3.86(s，3h)，3.59(t，j＝8.4hz，2h)，3.05(t，j＝8.4hz，2h)。
[0212]
步骤g：n-乙酰基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0213][0214]
0℃下，向吲哚啉-6-甲酸甲酯(2.42g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入乙酸酐(6.45ml)，然后缓慢滴加三乙胺(14.2ml)，加毕，升至室温(20℃，下同)搅拌5小时。反应结束后，加入碎冰淬灭反应，有机相依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，然后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化
得到白色固体产物(2.88g)。
[0215]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.77(s，1h)，7.71(d，j＝8.0hz，1h)，7.19(d，j＝8.0hz，1h)，4.08(t，j＝8.4hz，2h)，3.87(s，3h)，3.21(t，j＝8.4hz，2h)，2.21(s，3h)。
[0216]
步骤h：n-乙酰基-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0217][0218]
0℃下，向n-乙酰基吲哚啉-6-甲酸甲酯(2.8g)的浓硫酸(20ml)溶液中加入硝酸钾(3.87g)，然后升至室温搅拌3小时。将反应液倾入碎冰中，析出黄色固体，抽滤，得到粗品，然后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到黄色固体产物(3.12g)。
[0219]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.37(s，1h)，7.82(s，1h)，4.18(t，j＝8.4hz，2h)，3.90(s，3h)，3.29(t，j＝8.4hz，2h)，2.26(s，3h)。
[0220]
步骤i：5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0221][0222]
将上步反应得到的n-乙酰基-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(2.0g)加入至6mol/l hcl/meoh(1∶1，3ml)的混合溶液中，升至80℃搅拌2小时。冷至室温，冰水浴条件下用2mol/l氢氧化钠水溶液调ph 8～10，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，然后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到黄色固体产物(0.83g)。
[0223]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.79(s，1h)，6.39(s，1h)，3.83(s，3h)，3.72(t，j＝8.8hz，2h)，3.09(t，j＝8.8hz，2h)。
[0224]
步骤j：n-(2-吗啉基乙基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0225][0226]
将上步反应得到的5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(220mg)、n-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(223mg)、碳酸铯(815mg)、碘化钾(33mg)和乙腈(8ml)加入至封管中，升温至110℃搅拌18小时。加水(10ml)溶解无机盐，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)分离纯化得到黄色固体产物(170mg)。
[0227]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.77(s，1h)，6.25(s，1h)，3.90(s，3h)，3.76(t，j＝8.8hz，2h)，3.67-3.74(m，4h)，3.37(t，j＝6.4hz，2h)，3.08(t，j＝8.8hz，2h)，2.40-2.63(m，6h)。
[0228]
步骤k：5-氨基-n-(2-吗啉基乙基)吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0229][0230]
室温下，向n-(2-吗啉基乙基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(170mg)的无水甲醇(8ml)溶液中加入10％钯/炭(35mg)，用氢气置换瓶内气体三次，然后在氢气气氛下搅拌过夜。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品(128mg)，不经纯化直接进行下步反应。
[0231]
步骤l：2-甲基-6-(2-吗啉基乙基)-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮
[0232][0233]
将上步反应得到的5-氨基-n-(2-吗啉基乙基)吲哚啉-6-甲酸甲酯(128mg)、原乙酸三甲酯(505mg)、乙酸铵(162mg)和甲醇(5ml)加入至封管中，升温至120℃搅拌18小时。直接硅胶拌样，通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)分离纯化得到类白色固体产物(64mg)。
[0234]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.50-11.59(br，1h)，7.30(s，1h)，7.02(s，1h)，3.68-3.74(m，4h)，3.54(t，j＝8.0hz，2h)，3.35(t，j＝6.8hz，2h)，3.09(t，j＝8.0hz，2h)，2.64(t，j＝6.8hz，2h)，2.51-2.58(m，4h)，2.48(s，3h)。
[0235]
步骤m：2-甲基-6-(2-吗啉基乙基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0236][0237]
将上步反应得到的2-甲基-6-(2-吗啉基乙基)-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(64mg)、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(124mg)、4-二甲氨基吡啶(3mg)和三乙胺(93mg)溶于二氯甲烷(5ml)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(15ml)稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到固体产物(64mg)。
[0238]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(s，1h)，7.16(s，2h)，6.64(s，1h)，4.27-4.34(m，2h)，3.71-3.78(m，4h)，3.63(t，j＝7.6hz，2h)，3.37-3.45(m，2h)，3.15(t，j＝7.6hz，2h)，2.86-2.93(m，1h)，2.53-2.74(m，6h)，2.42(s，3h)，1.23(d，j＝6.8hz，18h)。
[0239]
步骤n：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-吗啉基乙基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0240][0241]
将2-甲基-6-(2-吗啉基乙基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(60mg)、(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(27mg)、n，n-二异丙基乙胺(28mg)和无水乙醇(5ml)加入至封管中，升温至120℃搅拌16小时。将溶剂蒸干，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶10)分离纯化得到淡黄色固体产物(35mg)。
[0242]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.96(d，j＝6.8hz，1h)，7.53(s，1h)，7.42(s，1h)，7.27(s，1h)，7.10(s，1h)，6.72(s，1h)，5.56-5.63(m，1h)，3.98-4.46(br，2h)，3.77-3.88(m，4h)，3.58(t，j＝6.0hz，2h)，3.37(t，j＝8.0hz，2h)，2.81-3.03(m，6h)，2.63(s，3h)，2.58(t，j＝7.6hz，2h)，1.79(d，j＝6.8hz，3h)。
[0243]
实施例2
[0244]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0245][0246]
步骤a：5-硝基-n-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0247][0248]
室温下，向5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(600mg)和二氢-3(2h)-呋喃酮(350mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌1小时，加入硼氢化钠(510mg)，然后搅拌过夜。缓慢加入碎冰淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到黄色固体产物(570mg)。
[0249]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.77(s，1h)，6.32(s，1h)，4.26-4.33(m，1h)，4.00-4.06(m，1h)，3.93(dd，j＝10.0hz，3.2hz，1h)，3.90(s，3h)，3.63-3.81(m，4h)，3.06(t，j＝8.4hz，2h)，2.21-2.30(m，1h)，1.94-2.02(m，1h)。
基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0262][0263]
将2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(60mg)、(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(27mg)、nn-二异丙基乙胺(28mg)和无水乙醇(5ml)加入至封管中，升温至120℃搅拌16小时。将溶剂蒸干，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶10)分离纯化得到淡黄色固体产物(39mg)。
[0264]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.01-9.04(m，1h)，7.56(s，0.5h)，7.47(s，0.5h)，7.34(s，0.5h)，7.28(s，0.5h)，7.22(s，0.5h)，7.21(s，0.5h)，6.98(s，1h)，6.73(s，1h)，5.54(q，j＝7.6hz，1h)，4.75-4.83(m，1h)，3.54-3.94(m，5h)，3.25-3.44(m，2h)，2.53(s，1.5h)，2.52(s，1.5h)，2.12-2.51(m，3h)，1.78(d，j＝7.6hz，1.5h)，1.76(d，j＝7.6hz，1.5h)。
[0265]
实施例3
[0266]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(氧杂环丁-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0267][0268]
步骤a：5-硝基-n-(氧杂环丁-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0269][0270]
以5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(400mg)和3-氧杂环丁酮(195mg)为原料，照实施例2步骤a的方法得到目标化合物(306mg)。
[0271]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.80(s，1h)，6.25(s，1h)，4.78-4.91(m，5h)，3.85-3.92(m，5h)，3.14(t，j＝8.4hz，2h)。
[0272]
步骤b：5-氨基-n-(氧杂环丁-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯
三异丙基苯磺酸酯(60mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(28mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(18mg)。
[0286]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.07(d，j＝6.4hz，1h)，7.48(s，1h)，7.43(s，1h)，7.29(s，1h)，7.01(s，1h)，6.71(s，1h)，5.51-5.58(m，1h)，4.88(t，j＝7.2hz，1h)，4.82(t，j＝7.2hz，1h)，4.69-4.76(m，3h)，3.86-4.36(br，2h)，3.64(t，j＝7.6hz，2h)，2.53-2.77(m，2h)，2.49(s，3h)，1.78(d，j＝7.2hz，3h)。
[0287]
实施例4
[0288]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0289][0290]
步骤a：5-硝基-n-(四氢-2h-吡喃-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0291][0292]
以5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(400mg)和二氢-2h-吡喃-3(4h)-酮(270mg)为原料，按照实施例2步骤a的方法得到目标化合物(474mg)。
[0293]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.73(s，1h)，6.26(s，1h)，3.85-3.90(m，4h)，3.51-3.77(m，4h)，3.35-3.40(m，2h)，3.02-3.07(m，2h)，1.69-1.98(m，3h)，1.47-1.62(m，1h)。
[0294]
步骤b：5-氨基-n-(四氢-2h-吡喃-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0295][0296]
以5-硝基-n-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯(474mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物粗品(410mg)，不经纯化直接进行下步反应。
[0297]
步骤c：2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-3-基)-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮
[0298][0299]
以5-氨基-n-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-甲酸甲酯(410mg)为原料，按照实施例2
步骤c的方法得到目标化合物(372mg)。
[0300]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ10.41-10.64(br，1h)，7.31(s，1h)，7.03(s，1h)，3.98-4.03(m，1h)，3.89-3.95(m，1h)，3.60-3.74(m，2h)，3.48-3.54(m，1h)，3.34-3.44(m，2h)，3.11(t，j＝8.4hz，2h)，2.51(s，3h)，1.98-2.05(m，1h)，1.66-1.82(m，3h)。
[0301]
步骤d：2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0302][0303]
以2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(372mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(790mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(493mg)。
[0304]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.43(s，1h)，7.17(s，2h)，6.63(s，1h)，4.30-4.37(m，2h)，3.91-4.01(m，2h)，3.65-3.75(m，2h)，3.53-3.59(m，1h)，3.37-3.47(m，2h)，3.15(t，j＝8.0hz，2h)，2.87-2.94(m，1h)，2.44(s，3h)，2.00-2.07(m，1h)，1.70-1.90(m，3h)，1.21-1.27(m，18h)。
[0305]
步骤e：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0306][0307]
以2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(60mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(28mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(18mg)。
[0308]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.37-8.47(m，0.5h)，8.20-8.30(m，0.5h)，7.58(s，0.5h)，7.49(s，0.5h)，7.36(s，0.5h)，7.19(s，0.5h)，7.05(s，0.5h)，7.00(s，1.5h)，6.74(s，0.5h)，6.71(s，0.5h)，5.54-5.61(m，1h)，3.76-3.97(m，3h)，3.25-3.65(m，4h)，2.72-2.90(m，1.5h)，2.54-2.63(m，3.5h)，1.99-2.07(m，1h)，1.61-1.84(m，6h)。
[0309]
实施例5
[0310]
(r)-1-[4-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6基]乙烷-1-酮
[0311][0312]
步骤a：n-乙酰基-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0313][0314]
以n-乙酰基-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(220mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(180mg)。
[0315]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.62(s，1h)，6.51(s，1h)，4.94-6.31(br，2h)，3.99(t，j＝7.6hz，2h)，3.83(s，3h)，3.10(t，j＝7.6hz，2h)，2.18(s，3h)。
[0316]
步骤b：n-乙酰基-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮
[0317][0318]
将上步反应得到的n-乙酰基-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯(180mg)、4mol/l盐酸/1，4-二氧六环溶液(2ml)和乙腈(2ml)加入至封管中，升温至110℃搅拌10小时。冷却至室温，用2mol/l氢氧化钠水溶液调ph～9，蒸干溶剂，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶10)分离纯化得到类白色固体产物(100mg)。
[0319]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.70(s，1h)，7.38(s，1h)，4.20(t，j＝8.4hz，2h)，3.33(t，j＝8.4hz，2h)，2.40(s，3h)，2.26(s，3h)。
[0320]
步骤c：n-乙酰基-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0321][0322]
以n-乙酰基-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(100mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(373mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物粗品(30mg)，不经纯化直接进行下步反应。
[0323]
步骤d：(r)-1-[4-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6基]乙烷-1-酮
[0324][0325]
以n-乙酰基-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(30mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(26mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(5mg)。
[0326]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.82(s，1h)，7.49(s，1h)，6.96(s，2h)，6.80(s，1h)，5.74(q，j＝7.2hz，1h)，4.24(t，j＝8.4hz，2h)，3.39(t，j＝8.4hz，2h)，2.60(s，3h)，2.30(s，3h)，1.68(d，j＝6.8hz，3h)。
[0327]
实施例6
[0328]
(r)-[4-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6-基](环丙基)甲酮
[0329][0330]
步骤a：n-环丙甲酰基-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0331][0332]
将5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(300mg)和环丙基甲酰氯(212mg)加入至二氯甲烷(10ml)中，冰水浴降温至0℃左右后，滴加入n，n-二异丙基乙胺(350mg)，然后移至室温搅拌过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到黄色固体产物(382mg)。
[0333]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.35(s，1h)，7.85(s，1h)，4.40(t，j＝8.8hz，2h)，3.89(s，3h)，3.31(t，j＝8.8hz，2h)，1.73-1.79(m，1h)，1.14-1.17(m，2h)，0.94-0.98(m，2h)。
[0334]
步骤b：n-环丙甲酰基-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0335][0336]
以n-环丙甲酰基-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(330mg)为原料，按照实施例2步骤b
的方法得到目标化合物(102mg)。
[0337]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.64(s，1h)，6.55(s，1h)，4.58-6.30(br，2h)，4.23(t，j＝8.4hz，2h)，3.81(s，3h)，3.15(t，j＝8.4hz，2h)，1.67-1.73(m，1h)，1.09-1.13(m，2h)，0.82-0.86(m，2h)。
[0338]
步骤c：n-环丙甲酰基-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮
[0339][0340]
以n-环丙甲酰基-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯(102mg)为原料，按照实施例2步骤c的方法得到目标化合物(85mg)。
[0341]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.75(s，1h)，7.43(s，1h)，4.37-4.44(m，2h)，3.38(t，j＝7.2hz，2h)，2.41(s，3h)，1.93-2.03(m，1h)，1.01-1.06(m，2h)，0.92-1.00(m，2h)。
[0342]
步骤d：4-氯-2-甲基-6-环丙甲酰基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉
[0343][0344]
将上步反应得到的n-环丙甲酰基-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(100mg)悬浮于乙腈(5ml)中，室温搅拌下加入n，n-二异丙基乙胺(144mg)，混合搅拌10分钟后，滴加入三氯氧磷(114mg)，然后室温搅拌过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)分离纯化得到淡黄色固体产物(36mg)。
[0345]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.84(s，1h)，7.69(s，1h)，4.40(t，j＝8.4hz，2h)，3.45(t，j＝8.4hz，2h)，2.78(s，3h)，1.76-1.88(m，1h)，1.18-1.22(m，2h)，0.94-0.99(m，2h)。
[0346]
步骤e：(r)-[4-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6-基](环丙基)甲酮
[0347][0348]
以4-氯-2-甲基-6-环丙甲酰基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉(36mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(30mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(6mg)。
[0349]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.55(s，1h)，8.12(s，1h)，7.44-7.64(br，1h)，6.95(s，1h)，6.89(s，1h)，6.78(s，1h)，5.60-5.67(m，1h)，3.98-4.43(m，4h)，3.22-3.38(m，2h)，2.72(s，3h)，1.75-1.83(m，1h)，1.61(d，j＝7.2hz，3h)，1.05-1.11(m，2h)，0.93-0.99(m，
2h)。
[0350]
实施例7
[0351]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-[1，4]恶嗪[3，2-g]喹唑啉-4-胺
[0352][0353]
步骤a：4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯
[0354][0355]
向4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g)的丙酮(10ml)溶液中加入溴乙酸甲酯(0.5ml)和碳酸钾(1.4g)，升温至55℃搅拌3小时。冷却至室温，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到黄色固体产物(1.5g)。
[0356]1h nmr(400mhz，dmso)δ8.36(d，j＝2.0hz，1h)，8.12(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，7.41(d，j＝8.8hz，1h)，5.13(s，2h)，3.83(s，3h)，3.68(s，3h)。
[0357]
步骤b：3-氧代-3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-6-羧酸甲酯
[0358][0359]
向4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5g)的乙酸(10ml)悬浮液中加入铁粉(900mg)，升温至120℃搅拌6小时。冷却至室温，加水稀释，加饱和碳酸钠溶液中和至ph＝9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到黄色固体产物(1.2g)。
[0360]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.44-9.64(br，1h)，7.69(d，j＝8.4hz，1h)，7.54(s，1h)，6.98(d，j＝8.4hz，1h)，4.67(s，2h)，3.88(s，3h)。
[0361]
步骤c：7-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-6-羧酸甲酯
[0362][0363]
0℃下，向3-氧代-3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-6-羧酸甲酯(1.8g)的乙酸酐(20ml)悬浮液中缓慢滴加浓硝酸(1.2ml)，恢复至室温搅拌1小时。加水稀释，加饱和碳酸钠溶液中和至ph＝9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到黄色
4-醇
[0377][0378]
将7-氨基-4-(四氢呋喃-3-基)-3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]恶嗪-6-羧酸甲酯(150mg)、4mol/l的hcl的1，4-二氧六环溶液(3ml)和乙腈(3ml)加入至封管中，升温至100℃搅拌12小时。待反应结束后，冷却至室温，直接硅胶拌样，通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到白色固体产物(75mg)。
[0379]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.32-9.67(br，1h)，7.42(s，1h)，7.03(s，1h)，4.59-4.64(m，1h)，4.32-4.38(m，2h)，4.02-4.07(m，1h)，3.98(dd，j＝10.0hz，2.0hz，1h)，3.76-3.84(m，2h)，3.39-3.45(m，1h)，3.27-3.33(m，1h)，2.46(s，3h)，2.32-2.41(m，1h)，1.91-2.01(m，1h)。
[0380]
步骤h：2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-[1，4]恶嗪[3，2-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙苯磺酸盐
[0381][0382]
室温下，2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-[1，4]恶嗪并[3，2-g]喹唑啉-4-醇(70mg)的二氯甲烷(5m1)溶液中加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(88mg)、4-二甲氨基吡啶(6mg)和三乙胺(73mg)，搅拌4小时。加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到黄色固体产物(30mg)。
[0383]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.24(s，1h)，7.18(s，2h)，7.11(s，1h)，4.56-4.62(m，1h)，4.27-4.40(m，4h)，4.03-4.11(m，2h)，3.81-3.87(m，2h)，3.44-3.51(m，1h)，3.32-3.39(m，1h)，2.87-2.94(m，1h)，2.37-2.48(m，4h)，1.93-2.03(m，1h)，1.23-1.25(m，18h)。
[0384]
步骤i：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-[1，4]恶嗪[3，2-g]喹唑啉-4-胺
[0385][0386]
以2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-[1，4]恶嗪[3，2-g]喹唑啉-4-基-2，4，6-三异丙苯磺酸盐(15mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(10mg)为原
料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(5mg)。
[0387]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.63(s，1h)，6.95(s，1h)，6.93(s，1h)，6.91(s，1h)，6.81(s，1h)，5.71-5.78(m，1h)，4.76-4.83(m，1h)，4.39(t，j＝3.6hz，2h)，4.04-4.10(m，1h)，3.96-4.01(m，1h)，3.77-3.88(m，2h)，3.37-3.50(m，2h)，2.56(s，3h)，2.37-2.45(m，1h)，1.96-2.06(m，1h)，1.69(d，j＝7.2hz，3h)。
[0388]
实施例8
[0389]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7，8-二氢-6h-吡咯[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0390][0391]
步骤a：5-硝基-1-[(四氢呋喃-3-基)甲基]吲哚-6-羧酸甲酯
[0392][0393]
室以5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯(300mg)和四氢呋喃-3-甲醛(400mg)为原料，按照实施例2步骤a的方法得到目标化合物(270mg)。
[0394]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.76(s，1h)，6.26(s，1h)，3.86-3.94(m，4h)，3.65-3.82(m，5h)，3.52-3.56(m，1h)，3.16-3.19(m，1h)，3.06-3.11(m，2h)，2.57-2.64(m，1h)，2.02-2.11(m，1h)，1.56-1.64(m，1h)。
[0395]
步骤b：5-氨基-1-[(四氢呋喃-3-基)甲基]吲哚-6-羧酸甲酯
[0396][0397]
以5-硝基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)吲哚-6-羧酸甲酯(270mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(240mg)。
[0398]1h nmr(400mhz，dmso)δ6.69(s，1h)，6.56(s，1h)，6.16(s，2h)，3.70-3.79(m，5h)，3.55-3.65(m，2h)，3.38-3.42(m，1h)，3.15-3.21(m，1h)，3.05-3.11(m，1h)，2.75-2.86(m，4h)，1.92-2.01(m，1h)，1.52-1.60(m，1h)。
[0399]
步骤c：2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮
[0400][0401]
以5-氨基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)吲哚-6-羧酸甲酯(240mg)为原料，按照实施例7步骤g的方法得到目标化合物(200mg)。
[0402]1h nmr(400mhz，dmso)δ11.86(s，1h)，7.19(s，1h)，6.85(s，1h)，3.73-3.78(m，2h)，3.60-3.66(m，1h)，3.36-3.49(m，3h)，3.00-3.10(m，4h)，2.52-2.59(m，1h)，2.23(s，3h)，1.95-2.03(m，1h)，1.54-1.63(m，1h)。
[0403]
步骤d：4-氯-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉
[0404][0405]
向2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮(200mg)的乙腈(10ml)溶液中加入三氯氧磷(0.25ml)和n，n-二异丙基乙胺(0.5ml)，升温至80℃搅拌4小时。降至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到黄色固体产物(100mg)。
[0406]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.51(s，1h)，6.69(s，1h)，3.94-3.99(m，1h)，3.86-3.90(m，1h)，3.76-3.82(m，1h)，3.59-3.65(m，3h)，3.19-3.24(m，4h)，2.66-2.73(m，4h)，2.07-2.16(m，1h)，1.67-1.76(m，1h)。
[0407]
步骤e：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-7，8-二氢-6h-吡咯[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0408][0409]
以4-氯-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉(100mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(75mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(40mg)。
[0410]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(s，1h)，7.07(s，1h)，6.91(s，1h)，6.78(s，1h)，6.28(s，1h)，5.55-5.63(m，1h)，3.94-4.00(m，1h)，3.74-3.86(m，3h)，3.63-3.69(m，1h)，3.40-3.53(m，2h)，3.06-3.16(m，3h)，2.60-2.70(m，1h)，2.53(s，3h)，2.06-2.16(m，1h)，1.66-1.78(m，1h)，1.65(d，j＝7.2hz，3h)。
[0411]
实施例9
[0412]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0413][0414]
步骤a：5-硝基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)吲哚-6-羧酸甲酯
[0415][0416]
以5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯(300mg)和四氢-4h-吡喃-4-酮(200mg)为原料，按照实施例2步骤a的方法得到目标化合物(350mg)。
[0417]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.78(s，1h)，6.26(s，1h)，4.08(dd，j＝11.2hz，4.4hz，2h)，3.90(s，3h)，3.63-3.69(m，3h)，3.44-3.50(m，2h)，3.08(t，j＝8.8hz，2h)，1.70-1.85(m，4h)。
[0418]
步骤b：5-氨基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)吲哚-6-羧酸甲酯
[0419][0420]
以5-硝基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)吲哚-6-羧酸甲酯(350mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(300mg)。
[0421]1h nmr(400mhz，dmso)δ6.64(s，1h)，6.55(s，1h)，6.11(s，2h)，3.86-3.91(m，2h)，3.71(s，3h)，3.35-3.48(m，3h)，3.17(t，j＝8.0hz，2h)，2.77(t，j＝8.0hz，2h)，1.49-1.58(m，4h)。
[0422]
步骤c：2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮
[0423][0424]
以5-氨基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)吲哚-6-羧酸甲酯(300mg)为原料，按照实施例7步骤g的方法得到目标化合物(250mg)。
[0425]1h nmr(400mhz，dmso)δ11.85(s，1h)，7.18(s，1h)，6.84(s，1h)，3.89-3.93(m，
2h)，3.68-3.76(m，1h)，3.40-3.47(m，4h)，3.00(t，j＝8.0hz，2h)，2.23(s，3h)，1.60-1.65(m，4h)。
[0426]
步骤d：4-氯-2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉
[0427][0428]
以2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮(250mg)为原料，按照实施例8步骤d的方法得到目标化合物(200mg)。
[0429]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.50(s，1h)，6.64(s，1h)，4.09-4.14(m，2h)，3.73-3.81(m，1h)，3.54-3.63(m，4h)，3.20(td，j＝8.4hz，1.2hz，2h)，2.73(s，3h)，1.79-1.85(m，4h)。
[0430]
步骤e：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0431][0432]
以4-氯-2-甲基-6-(四氢-2h-吡喃-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉(100mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(75mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(50mg)。
[0433]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.38(s，1h)，7.06(s，1h)，6.89(s，1h)，6.77(s，1h)，6.24(s，1h)，5.43-5.69(m，2h)，4.04-4.10(m，2h)，3.85(s，2h)，3.64-3.72(m，1h)，3.44-3.53(m，4h)，3.07(t，j＝8.0hz，2h)，2.51(s，3h)，1.66-1.81(m，4h)，1.63(d，j＝6.4hz，3h)。
[0434]
实施例10
[0435]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-胺
[0436][0437]
步骤a：5-硝基异吲哚啉
[0438]
[0439]
0℃下，向异吲哚(2.0g)的浓硫酸(10ml)悬浮液中缓慢滴加浓硝酸(1.4ml)，恢复至室温搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，搅拌0.5小时，析出白色沉淀，过滤，即可得到白色固体产物(1.8g)。
[0440]1h nmr(400mhz，dmso)δ9.32-9.73(br，2h)，8.28(d，j＝2.4hz，1h)，8.20(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，1h)，4.59-4.63(m，4h)。
[0441]
步骤b：5-硝基异吲哚啉-2-羧酸苄酯
[0442][0443]
0℃和n2保护下，向5-硝基异吲哚啉(1.8g)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入三乙胺(4.0ml)和氯甲酸苄酯(2.0ml)，恢复至室温搅拌3小时。加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，即可得到黄色固体产物(1.2g)。
[0444]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.08-8.18(m，2h)，7.33-7.44(m，6h)，5.21(s，2h)，4.81-4.84(m，4h)。
[0445]
步骤c：5-氨基异吲哚啉-2-羧酸苄酯
[0446][0447]
室温下，向5-硝基异吲哚啉-2-羧酸苄酯(1.2g)的dmf(15ml)溶液中加入二水二氯化锡(4.0g)，搅拌过夜。加冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到黄色固体产物(0.8g)。
[0448]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.26-7.40(m，5h)，6.97(d，j＝9.2hz，1h)，6.57-6.61(m，2h)，5.19(s，2h)，4.61-4.66(m，6h)。
[0449]
步骤d：5-氨基-6-碘异吲哚-2-羧酸苄酯
[0450][0451]
室温下，向5-氨基异吲哚啉-2-羧酸苄酯(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化碘(0.2ml)和碳酸氢钠(4.0g)，搅拌0.5小时。加亚硫酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶50)分离纯化得到黄色固体产物(0.5g)。
[0452]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.53(s，0.5h)，7.46(s，0.5h)，7.29-7.40(m，5h)，6.66(s，0.5h)，6.59(s，0.5h)，5.18(s，2h)，4.62(s，2h)，4.60(s，2h)，3.64-4.41(br，2h)。
[0453]
步骤e：2-苄-5-甲基-6-氨基异吲哚-2，5-二甲酸酯
[0454][0455]
向5-氨基-6-碘异吲哚-2-羧酸苄酯(100mg)的甲醇(10ml)溶液中加入pd(dppf)
cl2(18mg)和三乙胺(76mg)，用一氧化碳置换气，升温至65℃搅拌过夜。冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶30)分离纯化得到黄色固体产物(80mg)。
[0456]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.79(s，0.5h)，7.73(s，0.5h)，7.31-7.40(m，5h)，6.72(s，0.5h)，6.70(s，0.5h)，5.19(s，2h)，4.62-4.68(m，4h)，3.87(s，1.5h)，3.86(s，1.5h)。
[0457]
步骤f：2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-酮
[0458][0459]
以2-苄-5-甲基-6-氨基异吲哚-2，5-二甲酸酯(80mg)为原料，按照实施例7步骤g的方法得到目标化合物(75mg)。
[0460]1h nmr(400mhz，dmso)δ10.23-1032(br，2h)，8.12(s，1h)，7.77(s，1h)，4.56-4.64(m，4h)，2.52(s，3h)。
[0461]
步骤g：2-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-酮
[0462][0463]
向2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-酮(75mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二氢呋喃-3(2h)-酮(65mg)、三氟乙酸(0.1ml)和硼氢化钠(100mg)，升温至40℃搅拌12小时。加水稀释，加饱和碳酸钠溶液中和至ph＝9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1∶30)分离纯化得到黄色固体产物(80mg)。
[0464]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.21(s，1h)，8.08(s，1h)，7.48(s，1h)，4.59-4.67(m，2h)，4.39-4.46(m，2h)，4.19-4.24(m，1h)，4.01-4.09(m，2h)，3.88-3.93(m，1h)，3.65-3.71(m，1h)，2.54(s，3h)，2.20-2.30(m，1h)，2.02-2.13(m，1h)。
[0465]
步骤h：2-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸盐
[0466][0467]
以2-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-酮(10mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(13mg)为原料，按照实施例7步骤h的方法得到目标化合物(10mg)。
[0468]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.96(s，1h)，7.67(s，1h)，7.18(s，2h)，4.28-4.35(m，2h)，3.93-4.18(m，6h)，3.75-3.90(m，2h)，3.28-3.43(m，1h)，2.87-2.94(m，1h)，2.54(s，3h)，2.11-2.22(m，1h)，1.97-2.10(m，1h)，1.22-1.25(m，18h)。
[0469]
步骤i：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-胺
[0470][0471]
以2-甲基-7-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸盐(10mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(6mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(3mg)。
[0472]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.00(s，1h)，7.53(s，1h)，6.92(s，1h)，6.91(s，1h)，6.88(s，1h)，4.30-4.35(m，1h)，4.02-4.11(m，4h)，3.91-4.00(m，2h)，3.76-3.85(m，2h)，3.36-3.42(m，1h)，2.53(s，3h)，2.16-2.22(m，1h)，1.99-2.04(m，1h)，1.56(d，j＝6.4hz，3h)。
[0473]
实施例11
[0474]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0475][0476]
步骤a：n-(2，3-二氢-1h-茚满-5-基)乙酰胺
[0477][0478]
室温下，向5-氨基茚满(5.07g)的二氯化碳(100ml)溶液中加入三乙胺(9.0g)和乙酸酐(6.1g)，后常温搅拌3小时。将反应液加水，用二氯化碳萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到固体产物(4.9g)，直接进行下一步。
[0479]
步骤b：n-(6-溴-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺
[0480][0481]
将n-(2，3-二氢-1h-茚满-5-基)乙酰胺(4.9g)溶于冰醋酸(20ml)中，后逐滴加入液溴(6.7g)，常温搅拌6小时。加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，后将反应液直接倒入冰水
中，抽滤后滤饼用蒸馏水多次洗涤，得到白色固体产物(4.3g)。
[0482]1h nmr(400mhz，dmso)δ9.34(s，1h)，7.44(s，1h)，7.34(s，1h)，2.75-2.82(m，4h)，1.95-2.03(m，5h)。
[0483]
步骤c：6-乙酰氨基-2，3-二氢-1h-茚基-5-甲酸甲酯
[0484][0485]
向n-(6-溴-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(200mg)的甲醇(20ml)溶液中加入pd(dppf)cl2(28mg)和三乙胺(240mg)，抽换一氧化碳三次，后用一氧化碳气球(1atm)连通反应，加热至65℃搅拌过夜。冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到黄色固体产物(103mg)。
[0486]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.03(s，1h)，8.52(s，1h)，7.83(s，1h)，3.87(s，3h)，2.92(t，j＝7.6hz，2h)，2.84(t，j＝7.6hz，2h)，2.20(s，3h)，2.02-2.09(m，2h)。
[0487]
步骤d：6-氨基-2，3-二氢-1h-茚-5-甲酸甲酯
[0488][0489]
将6-乙酰氨基-2，3-二氢-1h-茚基-5-甲酸甲酯(100mg)溶于甲醇(2ml)和盐酸(2ml，6mol/l)中，升温至110℃搅拌2小时，冷却至室温，将反应液减压浓缩，加碳酸氢钠饱和溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩得到白色固体产物(56mg)。
[0490]
步骤e：2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮
[0491][0492]
以6-乙酰氨基-2，3-二氢-1h-茚基-5-甲酸甲酯(56mg)为原料，按照实施例5步骤b的方法得到目标化合物(22mg)。
[0493]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.58-11.75(br，1h)，8.06(s，1h)，7.51(s，1h)，2.99-3.05(m，4h)，2.57(s，3h)，2.10-2.18(m，2h)。
[0494]
步骤f：2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0495][0496]
以2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮(22mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(37mg)为原料，按照实施例7步骤h的方法得到目标化合物(10mg)。
[0497]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.93(s，1h)，7.67(s，1h)，7.19(s，2h)，4.27-4.37(m，2h)，3.04-3.10(m，4h)，2.86-2.96(m，1h)，2.53(s，3h)，2.12-2.20(m，2h)，1.23-1.25(m，18h)。
[0498]
步骤g：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0499][0500]
将2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-基-2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(10mg)、(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(8mg)、n，n-二异丙基乙胺(25mg)和dmf(3ml)加入至封管中，升温至120℃搅拌16小时。待反应结束后，将溶剂蒸干，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶10)分离纯化得到淡黄色固体产物(4mg)。
[0501]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.30(s，1h)，7.50(s，1h)，6.95(s，2h)，6.81(s，1h)，5.75(q，j＝7.2hz，1h)，3.08-3.12(m，4h)，2.62(s，3h)，2.15-2.23(m，2h)，1.68(d，j＝7.2hz，3h)。
[0502]
实施例12
[0503]
(r)-1-{1-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-3-甲基-8，9-二氢-7h-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基}乙烷-1-酮
[0504][0505]
步骤a：吲哚啉-4-甲酸甲酯
[0506][0507]
室温下，向吲哚-4-甲酸甲酯(1.0g)的冰乙酸(15ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.4g)，室温搅拌30分钟；补加氰基硼氢化钠(0.7g)，继续搅拌3小时。蒸干溶剂，将剩余物用乙酸乙酯(50ml)溶解，依次用2mol/l氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，然后经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)分离纯化得到白色固体产物(0.8g)。
[0508]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.31(d，j＝7.6hz，1h)，7.04(t，j＝7.6hz，1h)，6.75(d，j＝8.0hz，1h)，3.86(s，3h)，3.56(t，j＝8.4hz，2h)，3.35(t，j＝8.4hz，2h)。
[0509]
步骤b：n-乙酰基吲哚啉-4-甲酸甲酯
[0510][0511]
以吲哚啉-6-甲酸甲酯(0.8g)为原料，按照实施例1步骤g的方法得到目标化合物(0.9g)。
[0512]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.43(d，j＝8.0hz，1h)，7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.25(t，j＝8.0hz，1h)，4.07(t，j＝8.4hz，2h)，3.88(s，3h)，3.53(t，j＝8.4hz，2h)，2.23(s，3h)。
[0513]
步骤c：n-乙酰基-5-硝基吲哚啉-4-甲酸甲酯
[0514][0515]
以n-乙酰基吲哚啉-4-甲酸甲酯(0.7g)为原料，按照实施例1步骤h的方法得到目标化合物(0.3g)。
[0516]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.31(d，j＝9.2hz，1h)，7.99(d，j＝9.2hz，1h)，4.18(t，j＝8.4hz，2h)，3.92(s，3h)，3.27(t，j＝8.4hz，2h)，2.27(s，3h)。
[0517]
步骤d：n-乙酰基-5-氨基吲哚啉-4-甲酸甲酯
[0518][0519]
以n-乙酰基-5-硝基吲哚啉-4-甲酸甲酯(0.3g)为原料，按照实施例5步骤a的方法得到目标化合物(200mg)。
[0520]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.25(d，j＝9.2hz，1h)，6.53(d，j＝9.2hz，1h)，5.50(s，2h)，3.96(t，j＝8.8hz，2h)，3.85(s，3h)，3.41(t，j＝8.8hz，2h)，2.17(s，3h)。
[0521]
步骤b：n-乙酰基-3-甲基-2，7，8，9-四氢-1h-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮
[0522][0523]
以n-乙酰基-5-氨基吲哚啉-4-甲酸甲酯(200mg)为原料，按照实施例5步骤b的方法得到目标化合物(69mg)。
[0524]1h nmr(400mhz，dmso)δ8.41(d，j＝8.8hz，1h)，7.33(d，j＝8.8hz，1h)，4.14(t，j＝8.8hz，2h)，3.53(t，j＝8.8hz，2h)，2.25(s，3h)，2.13(s，3h)。
[0525]
步骤c：n-乙酰基-3-甲基-8，9-二氢-7h-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0526][0527]
以n-乙酰基-3-甲基-2，7，8，9-四氢-1h-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮(69mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(121mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(22mg)。
[0528]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.87(d，j＝9.2hz，1h)，7.73(d，j＝9.2hz，1h)，7.19(s，2h)，4.23-4.31(m，4h)，3.81(t，j＝8.8hz，2h)，2.86-2.96(m，1h)，2.46(s，3h)，2.28(s，3h)，1.25(d，j＝6.4hz，18h)。
[0529]
步骤d：(r)-1-{1-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-3-甲基-8，9-二氢-7h-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基}乙酮
[0530][0531]
以n-乙酰基-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(22mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(13mg)为原料，按照实施例11步骤g的方法得到目标化合物(6mg)。
[0532]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.76(d，j＝9.2hz，1h)，7.51(d，j＝9.2hz，1h)，7.00(s，1h)，6.98(s，1h)，6.83(s，1h)，5.60(q，j＝6.8hz，1h)，4.35(t，j＝8.8hz，2h)，3.76-3.93(m，2h)，2.56(s，3h)，2.27(s，3h)，1.69(d，j＝6.8hz，3h)。
[0533]
实施例13
[0534]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7-[((r)-四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-胺
[0535][0536]
步骤a：3-氨基-6-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯
[0537][0538]
向2-羟基-4-甲氧基苯甲腈(5.0g)的dmf(50ml)溶液中加入溴乙酸甲酯(4ml)和碳酸钾(9.2g)，升温至80℃搅拌3小时，再升温至145℃搅拌过夜。冷却至室温，加水，用乙酸乙
酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶30)分离纯化得到黄色固体产物(6.8g)。
[0539]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝9.2hz，1h)，6.90(d，j＝2.4hz，1h)，6.85(dd，j＝9.2hz，2.4hz，1h)，4.72-5.13(br，2h)，3.93(s，3h)，3.84(s，3h)。
[0540]
步骤b：7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-醇
[0541][0542]
以3-氨基-6-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5.0g)、4mol/l的hcl的1，4-二氧六环溶液(30ml)为原料，按照实施例7步骤g的方法得到目标化合物(4.0g)。
[0543]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.65(s，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.36(d，j＝2.0hz，1h)，7.03(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，3.85(s，3h)，2.39(s，3h)。
[0544]
步骤c：2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4，7-二醇
[0545][0546]
向7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-醇(4.0g)的甲磺酸(40ml)悬浊液中加入dl-甲硫氨酸(4ml)，升温至120℃搅拌4小时，降至室温，直接硅胶拌样，通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到白色固体产物(3.5g)。
[0547]1h nmr(400mhz，dmso)δ11.94-13.24(br，1h)，9.68-10.89(br，1h)，7.75(d，j＝8.8hz，1h)，7.04(d，j＝2.4hz，1h)，6.91(dd，j＝8.4hz，1.6hz，1h)，2.40(s，3h)。
[0548]
步骤d：(r)-四氢呋喃-3-基-4-甲苯磺酸酯
[0549][0550]
0℃下，向(r)-四氢呋喃-3-醇(3.5g)的吡啶(50ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(11.3g)，恢复至室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(100ml)稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)分离纯化得到无色油状产物(6.0g)。
[0551]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.77(d，j＝8.0hz，2h)，7.33(d，j＝8.0hz，2h)，5.07-5.11(m，1h)，3.76-3.89(m，4h)，2.43(s，3h)，2.04-2.09(m，2h)。
[0552]
步骤e：(r)-2-甲基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-醇
[0553][0554]
向2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4，7-二醇(200mg)的dmf(10ml)溶液中加入(r)-四氢呋喃-3-基-4-甲苯磺酸酯(230mg)和碳酸铯(900mg)，升温至120℃搅拌4小时。冷却至
室温，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到黄色固体产物(180mg)。
[0555]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.88(d，j＝8.8hz，1h)，7.00(d，j＝2.4hz，1h)，6.96(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，4.96-5.00(m，1h)，3.94-4.04(m，4h)，2.58(s，3h)，2.12-2.33(m，2h)。
[0556]
步骤f：(r)-2-甲基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0557][0558]
以(r)-2-甲基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-醇(180mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(218mg)为原料，按照实施例7步骤h的方法得到目标化合物(140mg)。
[0559]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.01(d，j＝8.8hz，1h)，7.21(s，2h)，6.99-7.02(m，2h)，4.99-5.03(m，1h)，4.20-4.30(m，2h)，3.89-4.08(m，4h)，2.88-2.96(m，1h)，2.61(s，3h)，2.24-2.33(m，1h)，2.15-2.21(m，1h)，1.25(d，j＝6.8hz，18h)。
[0560]
步骤g：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7-[((r)-四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-胺
[0561][0562]
以(r)-2-甲基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(140mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(75mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(30mg)。
[0563]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.97(d，j＝9.2hz，1h)，7.06(s，1h)，6.91-6.93(m，2h)，6.88(s，1h)，6.76(s，1h)，5.47-5.54(m，1h)，5.40(d，j＝7.6hz，1h)，4.95-4.99(m，1h)，3.96-4.02(m，3h)，3.76-3.93(m，3h)，2.61(s，3h)，2.14-2.29(m，2h)，1.62(d，j＝6.8hz，3h)。
[0564]
实施例14
[0565]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-胺
[0566][0567]
步骤a：7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基-2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0568][0569]
以7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-醇(230mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(363mg)为原料，按照实施例7步骤h的方法得到目标化合物(160mg)。
[0570]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.03(d，j＝8.4hz，1h)，7.21(s，2h)，7.07(d，j＝2.0hz，1h)，7.04(dd，j＝8.4hz，2.0hz，1h)，4.23-4.29(m，2h)，3.92(s，3h)，2.89-2.96(m，1h)，2.62(s.3h)，1.25-1.27(m，18h)。
[0571]
步骤b：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-胺
[0572][0573]
以7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基-2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(160mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(96mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(60mg)。
[0574]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.98(d，j＝8.8hz，1h)，7.07(s，1h)，6.95-6.99(m，2h)，6.88(s，1h)，6.77(s，1h)，5.48-5.55(m，1h)，5.34(d，j＝8.0hz，1h)，3.77-3.92(m，5h)，2.62(s，3h)，1.63(d，j＝6.8hz，3h)。
[0575]
实施例15
[0576]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-[((s)-四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
[0577][0578]
步骤a：2-氨基-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸甲酯
[0579][0580]
室温下，向对苯醌(1.08g)的乙醇(50ml)溶液中加入氰基乙酸甲酯(0.75g)和碳酸钠(1.03g)，抽换氮气后常温搅拌3小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离纯化得到固体产物(0.15g)。
[0581]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.10(s，1h)，7.05(d，j＝8.8hz，1h)，6.70(s，1h)，6.53(dd，j＝8.4hz，2.8hz，1h)，5.83-5.99(br，2h)，3.88(s，3h)。
[0582]
步骤b：6-羟基-2-甲基苯并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0583][0584]
以2-氨基-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸甲酯(0.15g)为原料，按照实施例2步骤c的方法得到目标化合物(60mg)。
[0585]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.71(s，1h)，9.50(s，1h)，7.45(d，j＝8.8hz，1h)，7.19(d，j＝2.4hz，1h)，6.79(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，2.40(s，3h)。
[0586]
步骤c：(s)-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮
[0587][0588]
向6-羟基-2-甲基苯并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮(60mg)的dmf(6ml)溶液中加入(r)-四氢呋喃-3-基-4-甲苯磺酸酯(72mg)和碳酸铯(246mg)，升温至120℃搅拌4小时。冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶20)分离纯化得到黄色固体产物(54mg)。
[0589]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ12.30-12.43(br，1h)，7.47(d，j＝8.8hz，1h)，7.46(d，j＝2.4hz，1h)，6.98(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，5.01-5.05(m，1h)，3.99-4.05(m，3h)，3.90-3.95(m，1h)，2.68(s，3h)，2.16-2.30(m，2h)。
[0590]
步骤d：(s)-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0591][0592]
以(s)-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮(54mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(69mg)为原料，按照实施例7步骤h的方法得到目标化合物(26mg)。
[0593]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.52(d，j＝9.2hz，1h)，7.45(d，j＝2.4hz，1h)，7.20(s，2h)，7.09(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，4.99-5.03(m，1h)，4.27-4.34(m，2h)，4.00-4.06(m，3h)，3.90-3.96(m，1h)，2.88-2.95(m，1h)，2.56(s，3h)，2.16-2.33(m，2h)，1.24-1.26(m，18h)。
[0594]
步骤e：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-[((s)-四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
[0595][0596]
以(s)-2-甲基-6-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(26mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(24mg)为原料，按照实施例11步骤g的方法得到目标化合物(4mg)。
[0597]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.48(d，j＝9.2hz，1h)，7.08(d，j＝2.8hz，1h)，7.07(s，1h)，6.92(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，6.88(s，1h)，6.80(s，1h)，5.60-5.67(m，1h)，5.13(d，j＝7.2hz，1h)，4.98-5.01(m，1h)，3.80-4.06(m，6h)，2.60(s，3h)，2.18-2.24(m，2h)，1.67(d，j＝7.2hz，3h)。
[0598]
实施例16
[0599]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基-5h-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-胺
[0600][0601]
步骤a：2-氨基-3-甲氧基苯腈
[0602][0603]
室温下，向2-硝基-3-甲氧基苯腈(6g)的异丙醇(150ml)溶液中加入10％钯/炭(1.2g)，用氢气置换瓶内气体三次，然后在氢气气氛下搅拌过夜。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到固体产物(2.46g)。
[0604]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.96(d，j＝8.4hz，1h)，6.87(d，j＝8.0hz，1h)，6.65(t，j＝8.0hz，1h)，4.44-4.72(br，2h)，3.85(s，3h)。
[0605]
步骤b：2-(2-氰基-6-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯
[0606][0607]
向2-氨基-3-甲氧基苯腈(2.5g)的乙腈(50ml)溶液中，加入溴乙酸甲酯(5.16g)和碳酸氢钠(1.7g)，回流搅拌24小时后，再补加溴乙酸甲酯(2.58g)，继续回流搅拌24小时。冷却至室温，将反应液经硅藻土过滤，然后减压浓缩得粗品，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)分离纯化得到固体产物(1.76g)。
[0608]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.00(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，6.86(dd，j＝8.0hz，1.2hz，1h)，6.69(t，j＝8.0hz，1h)，5.39-5.46(br，1h)，4.40(d，j＝6.0hz，2h)，3.86(s，3h)，3.79(s，3h)。
[0609]
步骤c：3-氨基-7-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯
[0610][0611]
氮气保护下，将叔丁醇钾(1.26g)加入至干燥四氢呋喃(25ml)中，降温至0℃左右，缓慢滴加2-(2-氰基-6-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯(2.48g)的四氢呋喃(25ml)溶液，加毕后，移至室温搅拌2小时。缓慢加入碎冰淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到固体产物(1.96g)。
[0612]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.91-8.14(br，1h)，7.12(d，j＝8.8hz，1h)，6.94(t，j＝8.0hz，1h)，6.70(d，j＝7.6hz，1h)，4.44-5.02(br，2h)，3.92(s，3h)，3.90(s，3h)。
[0613]
步骤d：6-甲氧基-2-甲基-3h-嘧啶[5，4-b]吲哚-4(5h)-酮
[0614][0615]
将上步反应得到的3-氨基-7-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(1.5g)、4mol/l盐酸/1，4-二氧六环溶液(10ml)和乙腈(10ml)加入至封管中，升温至110℃搅拌10小时。冷却至室温，用2mol/l氢氧化钠水溶液调ph～9，蒸干溶剂，所得剩余物通过薄层硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)过滤得到粗品(1.2g)，不经纯化直接进行下步反应。
[0616]
步骤e：6-甲氧基-2-甲基-5h-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0617][0618]
以6-甲氧基-2-甲基-3h-嘧啶[5，4-b]吲哚-4(5h)-酮(260mg)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(1.03g)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(435mg)。
[0619]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.48(s，1h)，7.67(d，j＝7.6hz，1h)，7.29(s，2h)，7.15-7.22(m，2h)，4.19-4.29(m，2h)，3.98(s，3h)，2.88-2.96(m，1h)，2.43(s，3h)，1.15-1.18(m，18h)。
[0620]
步骤f：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基-5h-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-胺
[0621][0622]
以6-甲氧基-2-甲基-5h-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(235mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(170mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(46mg)。
[0623]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.24-11.40(br，1h)，9.01-9.15(br，1h)，7.63-7.78(m，1h)，7.27-7.41(m，1h)，6.96-7.05(m，1h)，6.74-6.84(m，1h)，6.58-6.72(m，1h)，6.46-6.56(m，1h)，4.65-4.76(m，1h)，3.80(s，3h)，2.52(s，3h)，1.72(d，j＝6.8hz，3h).。
[0624]
实施例17
[0625]
6-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0626][0627]
步骤a：1-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯
[0628][0629]
以5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯(300mg)和2-金刚烷酮(305mg)为原料，按照实施例2步骤a的方法得到目标化合物(200mg)。
[0630]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.78(s，1h)，6.13(s，1h)，3.96(t，j＝8.4hz，2h)，3.90(s，3h)，3.51-3.54(m，1h)，3.07(t，j＝8.4hz，2h)，2.17-2.21(m，2h)，1.91-2.02(m，5h)，1.76-1.90(m，2h)，1.65-1.73(m，2h)，1.48-1.56(m，3h)。
[0631]
步骤b：1-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-5-氨基吲哚-6-羧酸甲酯
[0632][0633]
以1-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯(200mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(180mg)，直接投于下一部反应。
[0634]
步骤c：6-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮
[0635][0636]
以1-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-5-氨基吲哚-6-羧酸甲酯(180mg)为原料，按照实施例2步骤c的方法得到目标化合物(120mg)。
[0637]1h nmr(400mhz，dmso)δ11.91(s，1h)，7.20(s，1h)，6.74(s，1h)，3.59(t，j＝7.6hz，2h)，3.26-3.29(m，1h)，2.98(t，j＝7.6hz，2h)，2.20-2.25(m，5h)，1.80-2.13(m，8h)，1.58-1.78(m，4h)。
[0638]
步骤d：6-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-4-氯-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉
[0639][0640]
以6-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮(100mg)为原料，按照实施例8步骤d的方法得到目标化合物(50mg)。
[0641]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.49(s，1h)，6.60(s，1h)，3.83(t，j＝7.6hz，2h)，3.50-3.52(m，1h)，3.18(t，j＝7.6hz，2h)，2.73(s，3h)，2.32-2.36(m，2h)，2.03-2.10(m，2h)，1.90-2.01(m，6h)，1.79-1.82(m，2h)，1.68-1.74(m，2h)。
[0642]
步骤e：6-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0643][0644]
以6-[(1r，3s，5r，7r)-金刚烷-2-基]-4-氯-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉(30mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(31mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(10mg)。
[0645]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(s，1h)，7.06(s，1h)，6.88(s，1h)，6.78(s，1h)，6.08(s，1h)，5.52-5.59(m，1h)，5.16-5.40(br，1h)，3.83(s，2h)，3.70(t，j＝7.6hz，2h)，3.38-3.42(m，1h)，3.06(t，j＝7.6hz，2h)，2.53(s，3h)，2.26-2.32(m，2h)，2.05-2.12(m，2h)，1.88-1.98(m，6h)，1.77-1.81(m，2h)，1.66-1.72(m，2h)，1.63(d，j＝7.2hz，3h)。
[0646]
实施例18
[0647]
(r)-5-[4-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6-基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮
[0648][0649]
步骤a：1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯
[0650][0651]
向5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯(300mg)的甲苯(10ml)溶液中加入5-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(305mg)、三(二亚苄-base丙酮)二钯(0)(31mg)、2-二环己基磷-2
′
，6
′‑
二异丙氧基-1，1
′‑
联苯(63mg)和磷酸钾(573mg)，升温至110℃搅拌12小时。蒸干溶剂，二氯甲烷溶解，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)分离纯化得到黄色固体产物(200mg)。
[0652]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.85(s，1h)，7.31-7.33(m，2h)，6.65(d，j＝10.8hz，1h)，6.34(s，1h)，3.94(t，j＝8.4hz，2h)，3.87(s，3h)，3.55(s，3h)，3.21(t，j＝8.4hz，2h)。
[0653]
步骤b：5-氨基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)吲哚-6-羧酸甲酯
[0654][0655]
以1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-硝基吲哚-6-羧酸甲酯(200mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(150mg)，直接投于下一步反应。
[0656]
步骤c：2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮
[0657][0658]
以5-氨基-1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)吲哚-6-羧酸甲酯(150mg)为原料，按照实施例2步骤c的方法得到目标化合物(50mg)。
[0659]1h nmr(400mhz，dmso)δ11.93(s，1h)，7.77(d，j＝2.8hz，1h)，7.57(dd，j＝9.6hz，2.8hz，1h)，7.30(s，1h)，6.84(s，1h)，6.48(d，j＝9.6hz，1h)，3.78(t，j＝7.6hz，2h)，3.43(s，3h)，3.16(t，j＝7.6hz，2h)，2.24(s，3h)。
[0660]
步骤d：5-(4-氯-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮
[0661][0662]
以2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3，6，7，8-四氢-4h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-酮(50mg)为原料，按照实施例8步骤d的方法得到目标化合物(20mg)。
[0663]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.61(s，1h)，7.47(dd，j＝10.0hz，2.8hz，1h)，7.35(d，j＝2.8hz，1h)，6.82(s，1h)，6.71(d，j＝10.0hz，1h)，3.90(t，j＝8.0hz，2h)，3.59(s，3h)，3.34(t，j＝8.0hz，2h)，2.75(s，3h)。
[0664]
步骤e：(r)-5-[4-({1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6-基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮
[0665][0666]
以5-(4-氯-2-甲基-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(20mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(22mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(5mg)。
[0667]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.73-7.77(m，2h)，7.38(s 1h)，7.12(s，1h)，6.92(s，1h)，6.90(s，1h)，6.76(s，1h)，6.66(d，j＝9.6hz，1h)，5.58(q，j＝7.2hz，1h)，3.85-3.90(m，2h)，3.60(s，3h)，3.26(t，j＝8.0hz，2h)，2.43(s，3h)，1.56(d，j＝6.8hz，3h)。
[0668]
实施例19
[0669]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-吗啉代-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0670][0671]
步骤a：n-(6-溴-1-氧代-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺
[0672][0673]
将n-(6-溴-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(15g)溶于乙酸(100ml)中，升温至55℃，后将三氧化铬(18g)溶于乙酸(20ml)和水(20ml)中，缓慢加入到上述溶液中，继续搅拌2
小时。待反应结束后，冷却至室温，加入异丙醇(100ml)搅拌过夜，后旋干，残渣用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)分离纯化得到黄色固体产物(10g)。
[0674]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.55(s，1h)，7.90(s，1h)，3.06-3.09(m，2h)，2.66-2.69(m，2h)，2.27(s，3h)。
[0675]
步骤b：n-(6-溴-1-吗啉代-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺
[0676][0677]
向n-(6-溴-1-氧代-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(400mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入吗啡啉(169mg)和钛酸四异丙酯(426mg)，升温至100℃搅拌6小时。待反应结束后，冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(200mg)，搅拌过夜，后加入饱和碳酸氢钠(10ml)淬灭反应，经硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩分离纯化得到粗品产物(260mg)，直接进行下一步。
[0678]
步骤c：甲基-6-乙酰氨基-3-吗啉代-2，3-二氢-1h-茚-5-羧酸甲酯
[0679][0680]
向n-(6-溴-1-氧代-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(200mg)的甲醇溶液(50ml)溶液中加入三乙胺(160mg)和pd(dppf)cl2(20mg)，后抽换一氧化碳三次，加入一氧化碳气球，于65℃搅拌过夜。恢复至室温，用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)分离纯化得到黄色油状产物(110mg)。
[0681]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.11(s，1h)，8.54(s，1h)，7.97(s，1h)，4.23-4.26(m，1h)，3.91(s，3h)，3.66-3.72(m，4h)，2.92-3.01(m，1h)，2.81-2.89(m，1h)，2.41-2.57(m，4h)，2.22(s，3h)，2.02-2.18(m，2h)。
[0682]
步骤d：2-甲基-6-吗啉代-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮
[0683][0684]
室温下，向聚四氟乙烯内衬里加入甲基-6-乙酰氨基-3-吗啉代-2，3-二氢-1h-茚-5-羧酸甲酯(100mg)和5mol/l的氨气的甲醇溶液(10ml)，置于不锈钢反应釜中，升温至125℃，搅拌24小时。待反应结束后，将反应液在真空中浓缩，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)分离纯化得到固体产物(39mg)。
[0685]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.14(s，1h)，7.62-7.66(m，2h)，4.44(t，j＝3.6hz，1h)，2.62-2.94(m，9h)，2.16-2.22(m，5h)，1.77-1.84(m，1h)。
[0686]
步骤e：2-甲基-6-吗啉代-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0687][0688]
以2-甲基-6-吗啉代-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮(39mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(23mg)。
[0689]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.07(s，1h)，7.66(s，1h)，7.18(s，2h)，4.31-4.44(m，3h)，3.69-3.79(m，4h)，3.08-3.17(m，1h)，2.87-3.01(m，2h)，2.45-2.62(m，7h)，2.12-2.26(m，2h)，1.24(d，j＝6.8hz，12h)，1.23(d，j＝6.8hz，6h)。
[0690]
步骤f：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-吗啉代-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0691][0692]
以2-甲基-6-吗啉代-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯为原料(23mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(10mg)，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(8mg)。
[0693]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.86-8.24(m，2h)，6.98-7.05(m，2h)，6.79(s，1h)，5.61-5.69(m，1h)，4.45-4.58(m，1h)，3.88-4.11(br，2h)，3.72-3.86(m，4h)，2.90-314(m，2h)，2.52-2.76(m，7h)，2.15-2.32(m，2h)，1.69-1.73(m，3h)。
[0694]
实施例20
[0695]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0696][0697]
步骤a：n-{6-溴-1-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1h-茚-5-基}乙酰胺
[0698][0699]
以n-(6-溴-1-氧代-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(400mg)和1-(氧杂环丁-3-基)哌嗪(229mg)为原料，按照实施例19步骤b的方法得到目标化合物(160mg)。
[0700]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.14(s，1h)，7.60(s，1h)，7.58(s，1h)，4.60-4.64(m，2h)，4.54-4.58(m，2h)，4.33-4.39(m，1h)，3.47-3.53(m，1h)，2.86-2.94(m，1h)，2.74-2.82(m，1h)，2.54-2.73(m，4h)，2.34-2.50(m，4h)，2.20(s，3h)，2.08-2.19(m，2h)。
[0701]
步骤b：6-乙酰氨基-3-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1h-茚基-5-羧酸甲酯
[0702][0703]
以n-{6-溴-1-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2，3-二氢-1h-茚-5-基}乙酰胺(160mg)为原料，按照实施例19步骤c的方法得到目标化合物(70mg)。
[0704]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.14(s，1h)，8.58(s，1h)，7.95-8.30(br，1h)，4.30-4.66(m，5h)，3.91(s，3h)，3.49-3.58(m，1h)，2.08-3.06(m，15h)。
[0705]
步骤c：2-甲基-6-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮
3.14(m，15h)，1.71(d，j＝6.0hz，3h)。
[0717]
实施例21
[0718]
n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0719][0720]
步骤a：n-[6-溴-1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1h-茚-5-基]乙酰胺
[0721][0722]
以以n-(6-溴-1-氧代-2，3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(400mg)和1-环丙基哌嗪(227mg)为原料，按照实施例19步骤b的方法得到目标化合物(221mg)。
[0723]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.14(s，1h)，7.64-7.66(m，2h)，4.44(t，j＝6.4hz，1h)，2.62-2.94(m，10h)，2.16-2.22(m，5h)，1.77-1.83(m，1h)，0.48-0.58(m，4h)。
[0724]
步骤b：6-乙酰氨基-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1h-茚基-5-羧酸甲酯
[0725][0726]
以n-[6-溴-1-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1h-茚-5-基]乙酰胺(221mg)为原料，按照实施例19步骤c的方法得到目标化合物(90mg)。
[0727]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.13(s，1h)，8.57(s，1h)，7.94-8.32(br，1h)，4.28-4.59(m，1h)，3.91(s，3h)，2.50-3.06(m，10h)，2.10-2.37(m，5h)，1.66-1.86(m，1h)，0.22-0.68(m，4h)。
[0728]
步骤c：6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮
[0729][0730]
以6-乙酰氨基-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1h-茚基-5-羧酸甲酯(45mg)为原料，按照实施例19步骤d的方法得到目标化合物(23mg)。
[0731]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.21(s，1h)，7.48(s，1h)，4.62-4.68(m，1h)，2.75-3.23(m，10h)，2.43(s，3h)，2.28-2.37(m，2h)，2.04-2.15(m，1h)，0.55-0.67(m，4h)。
[0732]
步骤d：6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0733][0734]
以6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3，6，7，8-四氢-4h-环戊[g]喹唑啉-4-酮(23mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(24mg)。
[0735]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.07(s，1h)，7.66(s，1h)，7.18(s，2h)，4.44-4.53(m，1h)，4.28-4.38(m，2h)，2.65-3.16(m，9h)，2.38-2.62(m，6h)，2.10-2.26(m，2h)，1.23-1.26(m，18h)，0.81-0.88(m，4h)。
[0736]
步骤e：n-{(r)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-胺
[0737][0738]
以6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-7，8-二氢-6h-环戊[g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(14mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(20mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(5mg)。
[0739]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.51(s，1h)，7.52(s，1h)，6.97-6.98(m，2h)，6.81(s，1h)，5.78(q，j＝7.2hz，1h)，4.56-4.63(m，1h)，2.99-3.23(m，6h)，2.83-2.97(m，2h)，2.69-2.80(m，2h)，2.63(s，3h)，2.20-2.36(m，3h)，1.71(d，j＝6.8hz，3h)，0.65-0.76(m，4h)。
[0740]
实施例22
[0741]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0742][0743]
步骤a：n-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0744][0745]
以5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(300mg)和4-(叔丁氧羰基氨基)环己酮(432mg)为原料，按照实施例2步骤a的方法得到目标化合物(516mg).
[0746]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.74-7.75(m，1h)，6.19(s，1h)，4.58-4.70(br，0.4h)，4.31-4.50(br，0.6h)，3.89(s，3h)，3.78-3.86(m，0.4h)，3.61-3.70(m，2h)，3.34-3.46(m，1.6h)，3.02-3.08(m，2h)，2.08-2.15(m，1h)，1.92-1.98(m，0.8h)，1.80-1.87(m，1.2h)，1.51-1.70(m，4h)，1.44(s，3.6h)，1.43(s，5.4h)，1.17-1.27(m，1h)。
[0747]
步骤b：n-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0748][0749]
以n-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(260mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(160mg)。
[0750]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.12-6.76(m，2h)，4.64-4.76(m，1h)，4.39(d，j＝7.6hz，1h)，3.77-3.92(m，5h)，3.33-3.45(m，1h)，1.38-1.99(m，17h)，1.19-1.30(m，2h)。
[0751]
步骤c：n-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮
[0752][0753]
以n-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯(152mg)为原料，
按照实施例2步骤c的方法得到目标化合物(88mg)。
[0754]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.20-12.04(br，1h)，7.30(s，1h)，6.92(s，1h)，4.64-4.80(br，1h)，3.77-3.89(m，1h)，3.48-3.54(m，3h)，3.06-3.10(m，2h)，2.51(s，3h)，1.88-1.97(m，2h)，1.40-1.77(m，15h)。
[0755]
步骤d：2-甲基-6-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0756][0757]
以n-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(88mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(116mg).
[0758]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(s，1h)，7.17(s，2h)，6.55(s，1h)，4.63-4.74(br，1h)，4.29-4.36(m，2h)，3.82-3.94(m，1h)，3.48-3.59(m，3h)，3.14(t，j＝7.2hz，2h)，2.86-2.93(m，1h)，3.42(s，3h)，1.90-1.98(m，2h)，1.70-1.80(m，3h)，1.52-1.63(m，2h)，1.46(s，9h)，1.19-1.26(m，19h)。
[0759]
步骤e：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0760][0761]
以2-甲基-6-[4-(叔丁氧羰基氨基)环己基]-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(110mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(40mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(90mg)。
[0762]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.78-8.91(br，1h)，7.34(s，2h)，7.16(s，1h)，7.02(s，1h)，6.71(s，1h)，5.52-5.60(m，1h)，4.76(d，j＝6.8hz，1h)，3.69-3.89(m，2h)，3.30-3.40(m，2h)，2.48-2.63(m，5h)，1.61-2.04(m，10h)，1.40-1.51(m，10h)。
[0763]
实施例23
[0764]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0765][0766]
步骤a：n-(吡啶-3-基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0767][0768]
5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(400mg)、3-溴吡啶(217mg)、三(二亚苄-base丙酮)二钯(0)(41mg)、2-二环己基磷-2
′
，6
′‑
二异丙氧基-1，1
′‑
联苯(84mg)和磷酸钾(764mg)加入至甲苯(12ml)中，超声脱氧并用氮气置换瓶内气体三次，氮气保护，升温至110℃搅拌24小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶25)分离纯化得到黄色固体产物(485mg)。
[0769]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.61(d，j＝2.8hz，1h)，8.39(dd，j＝4.4hz，1.2hz，1h)，7.89(s，1h)，7.59-7.62(m，1h)，7.35(dd，j＝8.4hz，4.4hz，1h)，6.91(s，1h)，4.18(t，j＝8.8hz，2h)，3.88(s，3h)，3.27(t，j＝8.4hz，2h)。
[0770]
步骤b：n-(吡啶-3-基)-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0771][0772]
以n-(吡啶-3-基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(320mg)为原料，按照实施例2步骤b的方法得到目标化合物(274mg)。
[0773]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.60(s，1h)，8.15(d，j＝4.0hz，1h)，7.64(s，1h)，7.59(d，j＝8.8hz，1h)，7.32-7.36(m，1h)，6.59(s，1h)，4.82-5.86(br，2h)，3.89(t，j＝8.0hz，2h)，3.85(s，3h)，3.09(t，j＝8.0hz，2h)。
[0774]
步骤c：n-(吡啶-3-基)-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮
[0775][0776]
以n-(吡啶-3-基)-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯(274mg)为原料按照实施例2步骤c的方法得到目标化合物(270mg)。
[0777]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(d，j＝2.0hz，1h)，8.17(d，j＝4.4hz，1h)，7.85-7.87
(m，1h)，7.67(s，1h)，7.45(dd，j＝8.4hz，4.4hz，1h)，7.41(s，1h)，4.09(t，j＝8.4hz，2h)，3.32(t，j＝8.4hz，2h)，2.39(s，3h)。
[0778]
步骤d：2-甲基-6-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0779][0780]
以n-(吡啶-3-基)-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(100mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标化合物(80mg)。
[0781]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.62(d，j＝2.0hz，1h)，8.34(d，j＝4.4hz，1h)，7.74(d，j＝8.4hz，1h)，7.59(s，1h)，7.39(s，1h)，7.36(dd，j＝8.4hz，4.8hz，1h)，7.16(s，2h)，4.24-4.31(m，2h)，4.11(t，j＝8.0hz，2h)，3.36(t，j＝8.0hz，2h)，2.86-2.93(m，1h)，2.46(s，3h)，1.21-1.24(m，18h)。
[0782]
步骤e：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0783][0784]
以2-甲基-6-(吡啶-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(60mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(28mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标化合物(5mg)。
[0785]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.06-9.16(br，1h)，8.58(d，j＝2.0hz，1h)，8.36(d，j＝4.4hz，1h)，8.02(s，1h)，7.77(s，1h)，7.51(d，j＝4.4hz，1h)，7.39(s，1h)，7.02(s，1h)，6.95(s，1h)，6.69(s，1h)，5.57-5.64(m，1h)，4.02-4.44(br，2h)，3.85-3.94(m，2h)，2.89-2.99(m，2h)，2.70(s，3h)，1.74(d，j＝8.0hz，3h)。
[0786]
实施例24
[0787]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0788][0789]
步骤a：n-(吡啶-3-基甲基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0790][0791]
以5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(300mg)和3-吡啶甲醛(217mg)为原料，按照实施例2步骤a的方法得到目标产物(290mg)。
[0792]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.52-8.62(m，2h)，7.80(s，1h)，7.61(d，j＝7.6hz，1h)，7.32-7.35(m，1h)，6.38(s，1h)，4.43(s，2h)，3.88(s，3h)，3.61(t，j＝8.8hz，2h)，3.11(t，j＝8.8hz，2h)。
[0793]
步骤b：n-(吡啶-3-基甲基)-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯
[0794][0795]
n-(吡啶-3-基甲基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯(290mg)和冰乙酸(222mg)加入至无水乙醇(10ml)中，冰水浴降温至0℃后，分批加入锌粉(242mg)，然后升至室温搅拌过夜。将反应液经硅藻土过滤，蒸干滤液，加入二氯甲烷(20ml)，用2mol/l氢氧化钠水溶液调ph 8～9，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶30)分离纯化得到固体产物(180mg)。
[0796]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.65(s，1h)，8.58(d，j＝3.6hz，1h)，7.80(d，j＝7.6hz，1h)，7.35(dd，j＝7.6hz，3.6hz，1h)，6.92(s，1h)，6.53(s，1h)，4.74-5.36(br，2h)，4.18(s，2h)，3.81(s，3h)，3.10-3.21(m，2h)，2.84-2.94(m，2h)。
[0797]
步骤c：n-(吡啶-3-基甲基)-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g)喹唑啉4(6h)-酮
[0798][0799]
以n-(吡啶-3-基甲基)-5-氨基吲哚啉-6-甲酸甲酯(150mg)为原料，按照实施例2步骤c的方法得到目标产物(142mg)。
[0800]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.04-11.63(br，1h)，8.59(s，1h)，8.53(d，j＝3.6hz，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，1h)，7.37(s，1h)，7.27(dd，j＝8.0hz，4.8hz，1h)，7.10(s，1h)，4.38
(s，2h)，3.42(t，j＝7.6hz，2h)，3.12(t，j＝7.6hz，2h)，2.47(s，3h)。
[0801]
步骤d：2-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0802][0803]
以n-(吡啶-3-基甲基)-2-甲基-7，8-二氢-3h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4(6h)-酮(142mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标产物(38mg)。
[0804]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.61(d，j＝1.6hz，1h)，8.57(dd，j＝4.8hz，1.2hz，1h)，7.67(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(s，1h)，7.30(dd，j＝7.6hz，4.8hz，1h)，7.16(s，2h)，6.78(s，1h)，4.45(s，2h)，4.25-4.32(m，2h)，3.49(t，j＝8.0hz，2h)，3.19(t，j＝8.0hz，2h)，2.86-2.93(m，1h)，2.45(s，3h)，1.20-1.24(m，18h)。
[0805]
步骤e：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0806][0807]
以2-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(38mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(16mg)为原料，按照实施例2步骤e得到目标产物(4mg)。
[0808]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.20-9.30(br，1h)，8.64(d，j＝2.0hz，1h)，8.44(d，j＝4.4hz，1h)，7.90(s，1h)，7.62(s，1h)，7.47(d，j＝4.4hz，1h)，7.35(s，1h)，7.00(s，1h)，6.85(s，1h)，6.63(s，1h)，5.61-5.71(m，3h)，3.98-4.46(br，2h)，3.72-3.78(m，2h)，2.80-2.87(m，2h)，2.65(s，3h)，1.77(d，j＝8.0hz，3h)。
[0809]
实施例25
[0810]
n-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0811]
[0812]
步骤a：1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基胺
[0813][0814]-70℃下，向3-三氟甲基苯腈(4g)和钛酸四异丙基酯(7.3g)的无水四氢呋喃(100ml)中，缓慢滴加入1mol/l乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(52ml)，保温搅拌15分钟，然后升至室温继续搅拌1小时；缓慢滴加入三氟化硼乙醚(6.6g)，继续室温搅拌1小时，然后用1mol/l盐酸水溶液淬灭反应，再用2mol/l氢氧化钠水溶液调ph 9～10，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶30)分离纯化得淡黄色油状物(0.9g)。
[0815]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.57(s，1h)，7.37-7.44(m，3h)，1.92(s，2h)，1.11-1.13(m，2h)，0.99-1.02(m，2h)。
[0816]
步骤b：n-{1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0817][0818]
以2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(92mg)和1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基胺(42mg)为原料，按照实施例2步骤e得到目标产物(10mg)。
[0819]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.71(s，1h)，7.66-7.69(m，1h)，7.45-7.50(m，2h)，7.34(s，1h)，7.12(s，1h)，4.45-4.50(m，1h)，3.96-4.06(m，2h)，3.78-3.90(m，2h)，3.61-3.70(m，2h)，3.18(t，j＝7.2hz，2h)，2.55(s，3h)，2.30-2.39(m，1h)，2.03-2.11(m，1h)，1.51(s，4h)。
[0820]
实施例26
[0821]
(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-烯丙基哌啶-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0822][0823]
步骤a：n-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-5-硝基吲哚啉-6-甲酸甲酯
酮(86mg)为原料，按照实施例2步骤d的方法得到目标产物(25mg).
[0846]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.44(s，1h)，7.17(s，2h)，6.60(s，1h)，6.08-6.18(m，1h)，5.48-5.56(m，2h)，4.22-4.31(m，2h)，3.52-3.82(m，7h)，3.09-3.16(m，2h)，2.80-2.94(m，3h)，2.40-2.59(m，2h)，2.38(s，3h)，1.98-2.05(m，2h)，1.21-1.25(m，18h)。
[0847]
步骤n：(r)-n-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-烯丙基哌啶-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺
[0848][0849]
以2-甲基-6-(1-烯丙基哌啶-4-基)-7，8-二氢-6h-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(25mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(10mg)为原料，按照实施例2步骤e的方法得到目标产物(5mg)。
[0850]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.50(s，1h)，7.30(s，1h)，7.07(s，1h)，7.01(s，1h)，6.80(s，1h)，5.97-6.07(m，1h)，5.72(q，j＝7.2hz，1h)，5.54-5.60(m，2h)，3.96-4.04(m，1h)，3.71(d，j＝7.2hz，2h)，3.65(t，j＝8.0hz，2h)，3.56-3.61(m，2h)，3.20(t，j＝8.0hz，2h)，3.07-3.16(m，2h)，2.57(s，3h)，2.06-2.18(m，4h)，1.75(d，j＝6.8hz，3h)。
[0851]
实施例27
[0852]
n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0853][0854]
步骤a：7-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
[0855][0856]
将没食子酸甲酯(10g)、二碘甲烷(21.8g)和碳酸氢钠(16g)加入n，n-二甲基甲酰胺(150ml)中，加热至80℃搅拌12小时。冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)纯化得到黄色固体产物(7.06g)。
[0857]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.31(d，j＝1.6hz，1h)，7.14(d，j＝1.6hz，1h)，6.05(s，2h)，5.02-5.08(br，1h)，3.87(s，3h)。
[0858]
步骤b：7-苄氧基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
[0859][0860]
将7-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(7g)、溴化苄(9.2g)和碳酸钾(9.9g)加入n，n-二甲基甲酰胺(120ml)中，加热至80℃搅拌15小时。冷却至室温，将反应液倾入冰水中，析出固体，过滤，所得粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶5)纯化得到黄色固体产物(6.7g)。
[0861]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.41-7.45(m，2h)，7.29-7.39(m，4h)，7.19(d，j＝1.2hz，1h)，6.04(s，2h)，5.18(s，2h)，3.86(s，3h)。
[0862]
步骤c：7-苄氧基-4-硝基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
[0863][0864]
向7-苄氧基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(6g)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入三氟乙酸酐(35.3g)，搅拌15分钟；然后缓慢滴加浓硝酸(7.78g)，搅拌2小时。冰水浴下，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶6)纯化得到固体产物(244mg)。
[0865]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.30-7.37(m，5h)，7.11(s，1h)，6.11(s，2h)，5.29(s，2h)，3.84(s，3h)。
[0866]
步骤d：4-氨基-7-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
[0867][0868]
室温下，向7-苄氧基-4-硝基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(300mg)的无水甲醇(20ml)溶液中加入10％钯/碳(60mg)，然后在氢气气氛下搅拌过夜。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物不经纯化直接进行下步反应.
[0869]
步骤e：(s)-4-氨基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
[0870][0871]
氮气保护下，将4-氨基-7-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(211mg)、(r)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(242mg)和碳酸铯(391mg)加入n，n-二甲基甲酰胺(12ml)中，加热至100℃搅拌5小时。冷却至室温，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)纯化得到固体产物
(214mg)。
[0872]
1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.04(s，1h)，5.40-6.20(m，4h)，5.17-5.20(m，1h)，3.86-4.09(m，4h)，3.81(s，3h)，2.05-2.21(m，2h)。
[0873]
步骤f：(s)-8-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6(7h)-酮
[0874][0875]
将上步反应得到的(s)-4-氨基-7-[(四氢呋喃-3-基)氧基]苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(214mg)、原乙酸三甲酯(913mg)、乙酸铵(293mg)和甲醇(7ml)加入封管中，加热至120℃搅拌16小时.冷却至室温，将反应液直接硅胶拌样，通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶30)纯化得到类白色固体产物(158mg).
[0876]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.30(s，1h)，6.21(s，2h)，5.16-5.20(m，1h)，3.85-4.00(m，4h)，2.39(s，3h)，2.24-2.33(m，1h)，2.12-2.19(m，1h)。
[0877]
步骤g：(s)-8-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯
[0878][0879]
将上步反应得到的(s)-8-甲基-4-[(四氢呋喃-3-基)氧基]-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6(7h)-酮(158mg)、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(495mg)、4-二甲氨基吡啶(13mg)和三乙胺(275mg)溶于二氯甲烷(8ml)，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)纯化得到固体产物(188mg).
[0880]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.19(s，2h)，7.08(s，1h)，6.27(s，2h)，5.14-5.19(m，1h)，4.25-4.32(m，2h)，4.01-4.07(m，3h)，3.92-3.98(m，1h)，2.87-2.94(m，1h)，2.48(s，3h)，2.28-2.37(m，1h)，2.18-2.26(m，1h)，1.22-1.25(m，18h)。
[0881]
步骤h：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0882][0883]
将(s)-8-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(150mg)、(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸
盐(78mg)、n，n-二异丙基乙胺(105mg)和无水乙醇(10ml)加入封管中，加热至120℃搅拌16小时。冷却至室温，将溶剂蒸干，剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶10)纯化得到淡黄色固体产物(80mg)。
[0884]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.44(s，1h)，6.97(s，1h)，6.95(s，1h)，6.79(s，1h)，6.17-6.19(m，2h)，5.63(q，j＝7.2hz，1h)，5.22-5.25(m，1h)，3.94-4.01(m，3h)，3.86-3.92(m，1h)，2.45(s，3h)，2.22-2.31(m，1h)，2.14-2.21(m，1h)，1.62(d，j＝6.8hz，3h)。
[0885]
实施例28
[0886]
n-((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8-甲基-4-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0887][0888]
以(s)-8-甲基-4-[(四氢呋喃-3-基)氧基]-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(35mg)和(r)-1-[2-氟-3-二氟甲基苯基]乙胺盐酸盐(17mg)为原料，按照实施例27步骤h得到淡黄色固体产物(20mg)。
[0889]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.57(t，j＝7.2hz，1h)，7.42-7.47(m，2h)，7.20(t，j＝8.0hz，1h)，6.99(t，j＝54.8hz，1h)，6.17-6.19(m，2h)，5.82(q，j＝6.8hz，1h)，5.23-5.28(m，1h)，3.96-4.02(m，3h)，3.88-3.93(m，1h)，2.37(s，3h)，2.24-2.33(m，1h)，2.15-2.22(m，1h)，1.66(d，j＝6.8hz，3h)。
[0890]
实施例29
[0891]
(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0892][0893]
步骤a：7-(三氟甲基磺酰氧基)苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯
[0894][0895]
将7-羟基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(1g)和吡啶(0.6g)加入二氯甲烷(30ml)中，0℃下加入三氟甲磺酸酐(1.2g)，室温下搅拌2小时.向反应液中加水(30ml)，用二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱
层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶12)纯化得到产物(1.3g).
[0896]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.56(d，j＝1.6hz，1h)，7.48(d，j＝1.6hz，1h)，6.17(s，2h)，3.90(s，3h)。
[0897]
步骤b：4-硝基-7-(三氟甲基磺酰氧基)苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯
[0898][0899]
将7-(三氟甲基磺酰氧基)苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(1.0g)溶于浓硫酸(10ml)，0℃下分批加入硝酸钾(308mg)，室温下搅拌1小时。将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，萃取液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶12)纯化得到黄色固体产物(214mg)。
[0900]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(s，1h)，6.36(s，2h)，3.89(s，3h)。
[0901]
步骤c：4-(6-(甲氧基羰基)-7-硝基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯
[0902][0903]
氮气保护下，将4-硝基-7-(三氟甲基磺酰氧基)苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(200mg)、1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基硼酸(248mg)、pd(dppf)cl2(20mg)和碳酸铯(352mg)加入二氧六环(10ml)和水(1ml)中，室温搅拌过夜，反应液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)纯化得到固体产物(190mg)。
[0904]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.34(s，1h)，6.35-6.49(m，1h)，6.23(s，2h)，4.10(s，2h)，3.86(s，3h)，3.62(t，j＝5.6hz，2h)，2.48-2.54(m，2h)，1.48(s，9h)。
[0905]
步骤d：4-(7-氨基-6-(甲氧基羰基)苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯
[0906][0907]
将4-(6-(甲氧基羰基)-7-硝基苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(190mg)溶于乙酸(5ml)中，加入锌粉(300mg)，室温下搅拌5小时。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶4)纯化得到固体产物(100mg)。
[0908]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.48(s，1h)，6.13-6.24(m，1h)，6.03(s，2h)，5.48(s，2h)，4.05(s，2h)，3.85(s，3h)，3.60(t，j＝5.6hz，2h)，2.46-2.52(m，2h)，1.47(s，9h)。
[0909]
步骤e：7-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氨基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸
[0910][0911]
将4-(7-氨基-6-(甲氧基羰基)苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(100mg)加入甲醇(10ml)和1n氢氧化钠水溶液(5ml)中，加热至70℃搅拌2小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩后用1n盐酸调节ph至7，乙酸乙酯萃取水相3次，萃取液合并，减压浓缩得到固体产物(60mg)。
[0912]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.55(s，1h)，6.14-6.28(m，1h)，6.05(s，2h)，5.40-5.58(br，2h)，4.06(s，2h)，3.61(t，j＝5.6hz，2h)，2.46-2.54(m，2h)，1.48(s，9h)。
[0913]
步骤f：4-(6-羟基-8-甲基-[1，3]二氧代[4，5-h]喹唑啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯
[0914][0915]
将7-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氨基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸(70mg)、乙脒盐酸盐(210mg)和乙酸钠(170mg)加入乙二醇单甲醚(10ml)中，加热至130℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1∶30)纯化得到固体产物(50mg)。
[0916]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ10.07(s，1h)，7.78(s，1h)，6.40-6.55(m，1h)，6.23(s，2h)，4.11(s，2h)，3.64(t，j＝5.6hz，2h)，2.57-2.63(m，2h)，2.52(s，3h)，1.48(s，9h)。
[0917]
步骤g：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0918][0919]
以4-(6-羟基-8-甲基-[1，3]二氧代[4，5-h]喹唑啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(50mg)为原料，按照实施例27步骤得(r)-4-(6-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯，后盐酸气脱保护得产物(4mg)。
[0920]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.34(s，1h)，7.95(s，1h)，7.93(s，1h)，7.58(s，1h)，6.65-6.69(m，1h)，6.40(d，j＝3.2hz，2h)，5.94(q，j＝6.8hz，1h)，3.93(s，2h)，3.51(t，j＝6.0hz，2h)，2.96-3.05(m，2h)，2.63(s，3h)，1.83(d，j＝7.2hz，3h)。
[0921]
实施例30
[0922]
(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-(哌啶-4-基)-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0923][0924]
以4-(6-羟基-8-甲基-[1，3]二氧代[4，5-h]喹唑啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(35mg)为原料，还原得4-(6-羟基-8-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-4-基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯，后按照实施例27步骤得最终产物(26mg)。
[0925]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.36(s，1h)，7.88(s，1h)，7.85(s，1h)，7.52(s，1h)，6.38(s，2h)，5.88-5.97(m，1h)，3.50-3.70(m，3h)，3.12-3.27(m，2h)，2.62(s，3h)，2.08-2.30(m，4h)，1.83(d，j＝6.8hz，3h)。
[0926]
实施例31
[0927]
(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-吗啉代-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0928][0929]
步骤a：7-吗啉-4-硝基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[0930][0931]
氮气保护下，将4-硝基-7-(三氟甲基磺酰氧基)苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(230mg)、吗啉(210mg)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二异丙氧基-1，1
′‑
联苯基)(2-氨基-1，1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)(51mg)和碳酸铯(640mg)加入二氧六环(20ml)中，加热至110℃搅拌过夜，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得剩余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)纯化得到固体产物(130mg)。
[0932]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.70(s，1h)，6.17(s，2h)，3.86(s，3h)，3.81-3.83(m，4h)，3.32-3.35(m，4h)。
[0933]
步骤b：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8-甲基-4-吗啉代-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0934][0935]
以7-吗啉-4-硝基苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(130mg)为原料，按照实施例29步骤得到固体产物(12mg)。
[0936]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.32(s，1h)，6.96(s，2h)，6.80(s，1h)，6.22(d，j＝1.2hz，1h)，6.21(d，j＝1.2hz，1h)，5.68(q，j＝6.8hz，1h)，3.83-3.85(m，4h)，3.26-3.29(m，4h)，2.50(s，3h)，1.65(d，j＝7.6hz，3h)。
[0937]
实施例32
[0938]
(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-吗啉代-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0939][0940]
步骤a：4-吗啉代-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-醇
[0941][0942]
以4-氨基-7-吗啉苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-羧酸(90mg)和甲脒盐酸盐(340mg)为原料，按照实施例29步骤f得到固体产物(51mg)。
[0943]1h nmr(400mhz，dmso)δ11.97(s，1h)，7.87(s，1h)，7.09(s，1h)，6.20(s，2h)，3.71-3.73(m，4h)，3.12-3.14(m，4h)。
[0944]
步骤b：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-吗啉代-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-h]喹唑啉-6-胺
[0945]
6.17(m，2h)，5.63(q，j＝7.2hz，1h)，3.05-3.12(m，2h)，2.78-2.87(m，1h)，2.42(s，3h)，2.40(s，3h)，2.23-2.32(m，2h)，1.91-2.04(m，4h)，1.61(d，j＝7.2hz，3h)。
[0959]
实施例34
[0960]
4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[0961][0962]
步骤a：6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇
[0963][0964]
向5-氨基-2-氟异烟酸(1.00g)的乙二醇单甲醚(15ml)溶液中依次加入盐酸乙脒(1.62g)和无水醋酸钠(1.39g)，加热至130℃搅拌24小时。冷却至室温，将反应液慢慢倒入冰水中(100ml)，搅拌30分钟，过滤，收集固体得到产物(1.05g)。
[0965]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.58(s，1h)，8.66(s，1h)，7.60(d，j＝3.2hz，1h)，2.35(s，3h)。
[0966]
步骤b：(s)-2-甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇
[0967][0968]
冰水冷却下，向(s)-四氢呋喃-3-醇(1.77g)的无水dmf(15ml)溶液中分批加入60％氢化钠(1.00g)，约10分钟加完，然后慢慢升温至室温搅拌30分钟。向反应液中加入6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.90g)，搅拌30分钟，加热至80℃搅拌8小时。冷却至室温，将反应液慢慢倒入冰水中(100ml)，搅拌30分钟，乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。合并萃取液，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(etoac/pe＝1/1～3/1)分离得到产物(0.63g)。
[0969]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.25-12.37(br，1h)，8.61(s，1h)，7.18(s，1h)，5.48-5.52(m，1h)，3.71-3.92(m，4h)，2.30(s，3h)，2.17-2.26(m，1h)，1.95-2.03(m，1h)。
[0970]
步骤c：(s)-4-羟基-2，7-二甲基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐
(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[0983][0984]
将(s)-2，7-二甲基-8-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(54mg)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(40mg)溶于无水乙醇(2ml)中，后加入二异丙基乙胺(0.15g)，加热至120℃搅拌过夜。冷至室温，旋干溶剂，加入二氯甲烷(30ml)，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶制备薄层板(meoh/dcm＝1/15)分离得到产物(25mg)。
[0985]1h nmr(400mhz，cd3od)δ6.97(s，1h)，6.95(s，1h)，6.81(s，1h)，6.72(s，1h)，5.63(q，j＝6.8hz，1h)，5.27-5.31(m，1h)，3.98-4.11(m，3h)，3.90-3.96(m，1h)，3.65(s，3h)，2.77(s，3h)，2.37-2.45(m，1h)，2.25-2.32(m，1h)，1.67(d，j＝6.8hz，3h)。
[0986]
实施例35
[0987]
4-(((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[0988][0989]
以(s)-2，7-二甲基-8-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(54mg)、n，n-二异丙基乙胺(75mg)和(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐为原料，按照实施例34步骤f得目标产物(45mg)。
[0990]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.63-7.68(m，1h)，7.47-7.52(m，1h)，7.26(t，j＝8.0hz，1h)，6.99(t，j＝55.2hz，1h)，6.84(s，1h)，5.84(q，j＝7.2hz，1h)，5.31-5.36(m，1h)，3.98-4.11(m，3h)，3.90-3.96(m，1h)，3.64(s，3h)，2.74(s，3h)，2.39-2.48(m，1h)，2.25-2.32(m，1h)，1.73(d，j＝7.6hz，3h)。
[0991]
实施例36
[0992]
2，7-二甲基-4-(((r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[0993][0994]
以(r)-2，7-二甲基-8-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(54mg)、n，n-二异丙基乙胺(75mg)和(r)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐(48mg)为原料，按照实施例34步骤f得目标产物(21mg)。
[0995]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.75(d，j＝8.0hz，1h)，7.54(d，j＝8.0hz，1h)，7.30(t，j＝8.0hz，1h)，6.87(s，1h)，5.84(q，j＝7.2hz，1h)，5.36-5.39(m，1h)，3.97-4.11(m，3h)，3.89-3.95(m，1h)，3.61(s，3h)，2.69(s，3h)，2.64(s，3h)，3.40-3.49(m，1h)，2.24-2.30(m，1h)，1.68(d，j＝7.2hz，3h)。
[0996]
实施例37
[0997]
2，7-二甲基-4-(((s)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[0998][0999]
以(r)-2，7-二甲基-8-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(54mg)、n，n-二异丙基乙胺(75mg)和(s)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐(48mg)为原料，按照实施例34步骤f得目标产物(19mg)。
[1000]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.72(d，j＝7.2hz，1h)，7.54(d，j＝7.2hz，1h)，7.31(t，j＝7.2hz，1h)，6.83(s，1h)，5.84(q，j＝6.8hz，1h)，5.33-5.38(m，1h)，3.97-4.11(m，3h)，3.90-3.96(m，1h)，3.61(s，3h)，2.68(s，3h)，2.64(s，3h)，2.40-2.48(m，1h)，2.24-2.30(m，1h)，1.68(d，j＝6.8hz，3h)。
[1001]
实施例38
[1002]
2，7-二甲基-4-(((r)-1-(5-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1003]
[1004]
步骤a：(2-(5-((r)-1-((2，7-二甲基-8-氧代-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)噻吩-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯。
[1005][1006]
以(r)-2，7-二甲基-8-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(54mg)、n，n-二异丙基乙胺(75mg)和(r)-(2-(5-(1-氨基乙基)噻吩-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg)为原料，按照实施例34步骤f得目标产物(27mg)。
[1007]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.23-7.36(m，3h)，7.20(d，j＝7.2hz，1h)，7.14(d，j＝3.6hz，1h)，6.87(d，j＝3.6hz，1h)，6.73(s，1h)，6.05(q，j＝6.8hz，1h)，5.26-5.30(m，1h)，4.51(s，2h)，3.95-4.10(m，3h)，3.87-3.93(m，1h)，3.64(s，3h)，2.87(s，3h)，2.70(s，3h)，2.35-2.44(m，1h)，2.21-2.28(m，1h)，1.83(d，j＝6.8hz，3h)，1.44(s，4.5h)，1.31(s，4.5h)。
[1008]
步骤b：2，7-二甲基-4-(((r)-1-(5-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1009][1010]
将上步产品溶于盐酸的1.4-二氧六环溶液，常温搅拌2小时后，旋干溶液得目标产物(17mg)。
[1011]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.58-7.61(m，1h)，7.45-7.52(m，3h)，7.26(dd，j＝7.6hz，1.2hz，1h)，7.03(d，j＝7.6hz，1h)，6.63(s，1h)，6.16(q，j＝6.8hz，1h)，5.32-5.37(m，1h)，4.34(s，2h)，3.97-4.10(m，3h)，3.89-3.95(m，1h)，3.57(s，3h)，2.71(s，3h)，2.65(s，3h)，2.39-2.48(m，1h)，2.22-2.29(m，1h)，1.88(d，j＝7.2hz，3h)。
[1012]
实施例39
[1013]
4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(((r)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
4.00(m，2h)，3.62-3.70(m，5h)，2.68(s，3h)，2.14-2.22(m，2h)，1.84-1.94(m，2h)，1.73(d，j＝7.2hz，3h)。
[1027]
实施例42
[1028]
4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-((四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1029][1030]
以四氢-2h-吡喃-3-醇(1.14g)和6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(500mg)为原料，按照实施例34步骤b-f，得到产物(42mg)。
[1031]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.02(s，1h)，6.86-6.89(m，1h)，6.78(s，1h)，5.48-5.64(m，3h)，4.47-4.54(m，1h)，3.62-3.96(m，6h)，3.56(s，3h)，2.56(s，3h)，2.06-2.15(m，1h)，1.86-2.00(m，3h)，1.62(d，j＝6.8hz，3h)。
[1032]
实施例43
[1033]
4-(((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-((四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1034][1035]
以2，4，6-三异丙基苯磺酸2，7-二甲基-8-氧代-6-((四氢-2h-吡喃-3-基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基酯(110mg)和(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(53mg)为原料，按照实施例34步骤f得到目标产物(43mg)。
[1036]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.46-7.57(m，2h)，7.19(t，j＝8.0hz，1h)，6.89(t，j＝55.2hz，1h)，5.72(s，1h)，5.40-5.62(m，1h)，4.50-4.58(m，1h)，3.95-4.01(m，1h)，3.64-3.80(m，4h)，3.57(s，3h)，2.53(s，3h)，2.10-2.20(m，1h)，1.90-2.04(m，3h)，1.69(d，j＝6.8hz，3h)。
[1037]
实施例44
[1038]
(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(新戊氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1039][1040]
以2，2-二甲基丙-1-醇和6-氟-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇为原料，按照实施例34的步骤b-f，得到产物(45mg)。
[1041]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.04(s，1h)，6.90(s，1h)，6.80(s，1h)，5.50-5.58(m，1h)，5.23-5.43(m，2h)，3.69-3.96(m，4h)，3.59(s，3h)，2.58(s，3h)，1.64(d，j＝7.2hz，3h)，1.09(s，9h)。
[1042]
实施例45
[1043]
(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(新戊氧基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1044][1045]
以2，4，6-三异丙基苯磺酸2，7-二甲基-6-(新戊氧基)-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基酯(100mg)(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(50mg)为原料，按照实施例34步骤f得到产物(28mg)。
[1046]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.82-8.91(m，0.4h)，8.67-8.77(m，0.6h)，7.68-7.84(m，1h)，7.34-7.42(m，1h)，7.20-7.28(m，1h)，6.70-7.04(m，2h)，5.75-5.92(m，1h)，4.04-4.14(m，2h)，3.63(s，1.6h)，3.60(s，1.4h)，2.84(s，1.6h)，2.57(s，1.4h)，1.78(d，j＝7.2hz，3h)，1.04(s，9h)。
[1047]
实施例46
[1048]
(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-吗啉并吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1049][1050]
步骤a：6-氯-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇
[1051][1052]
以5-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸(10g)、盐酸乙脒(16.5g)和醋酸钠(14.3g)为原料，按照实施例34步骤a，得产品(5g)。
[1053]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.65(s，1h)，8.79(s，1h)，7.90(s，1h)，2.36(s，3h)。
[1054]
步骤b：6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐
[1055][1056]
以6-氯-2-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(2g)和三氟甲烷磺酸甲酯(5g)为原料，按照实施例34步骤c得产品粗品(3.48g)。
[1057]1h nmr(400mhz，dmso)δ13.22(s，1h)，9.81(s，1h)，8.75(s，1h)，4.41(s，3h)，2.44(s，3h)。
[1058]
步骤c：4-羟基-2，7-二甲基-6-吗啉并吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐
[1059][1060]
将6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(1g)、吗啉(266mg)依次加入二氯甲烷(50ml)溶液中，室温下搅拌过夜。过滤，干燥所得固体，得产品粗品(0.87g)。
[1061]1h nmr(400mhz，dmso)δ12.91(s，1h)，9.40(s，1h)，8.02(s，1h)，4.26(s，3h)，3.78-3.81(m，4h)，3.24-3.28(m，4h)，2.40(s，3h)。
[1062]
步骤d-f：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-吗啉并吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1063][1064]
以4-羟基-2，7-二甲基-6-吗啉并吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐为原料，按照实施例34步骤d-f得到产物(4mg)。
[1065]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.04(s，1h)，6.99(s，1h)，6.97(s，1h)，6.81(s，1h)，5.62(q，j＝6.8hz，1h)，3.83-3.90(m，4h)，3.77(s，3h)，3.00-3.10(m，4h)，2.83(s，3h).1.67(d，j＝6.8hz，3h)。
[1066]
实施例47
[1067]
(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-吗啉并吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1068][1069]
以2，7-二甲基-6-吗啉-8-氧代-7，8-二氢吡啶[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(50mg)和(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(34mg)为原料，按照实施例34步骤f得到产物(21mg)。
[1070]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.56(t，j＝7.2hz，1h)，7.44(t，j＝6.8hz，1h)，7.19(t，j＝7.6hz，1h)，6.98(t，j＝55.2hz，1h)，6.63(s，1h)，5.74(q，j＝6.8hz，1h)，3.78-3.90(m，4h)，3.60(s，3h)，2.92-3.06(m，4h)，2.38(s，3h)，1.65(d，j＝6.8hz，3h)。
[1071]
实施例48
[1072]
4-(((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(2-氧-7-氮杂螺环[4.4]壬-7-基)吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1073][1074]
步骤a：4-羟基-2，7-二甲基-6-(2-氧-7-氮杂螺环[4.4]壬-7-基)吡啶[3，4-d]嘧啶-7-三氟甲基磺酸铵
[1075][1076]
以6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(400mg)和2-氧代-7-氮杂螺环[4.4]壬烷(212mg)为原料，按照实施例46步骤c操作，所得固体干燥后直接用于后续反应。
[1077]
步骤b-d：4-(((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(2-氧-7-氮杂螺环[4.4]壬-7-基)吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基哌啶-1-羧酸叔丁酯
[1100][1101]
将(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(20mg)置于反应瓶中，加入异丙醇(5ml)，后加入钯碳(4mg)，氢气置换气三次，室温搅拌5小时，硅藻土过滤，将滤液蒸干，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶15)纯化得到淡黄色固体产物(11mg)。
[1102]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.30(s，1h)，6.96(s，2h)，6.81(s，1h)，5.62(q，j＝7.2hz，1h)，4.21-4.30(m，2h)，3.83(s，3h)，3.13-3.24(m，1h)，2.82-3.06(m，5h)，1.95-2.03(m，2h)，1.62-1.75(m，5h)，1.47(s，9h)。
[1103]
步骤b：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1104][1105]
以(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(11mg)为原料，按照实施例38步骤b得到目标产物(6mg)。
[1106]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.93(s，2h)，7.55(s，1h)，7.37(s，1h)，5.87(q，j＝6.8hz，1h)，3.77(s，3h)，3.54-3.62(m，2h)，3.34-3.44(m，1h)，3.22-3.30(m，2h)，2.66(s，3h)，2.15-2.30(m，4h)，1.85(d，j＝6.8hz，3h)。
[1107]
实施例51
[1108]
(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1109][1110]
步骤a：(r)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯
[1111][1112]
以4-(2，7-二甲基-8-氧代-4-(((2，4，6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(64mg)和(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(34mg)为原料，按照实施例34步骤f到淡黄色固体产物(26mg)。
[1113]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.57(t，j＝7.2hz，1h)，7.47(t，j＝7.2hz，1h)，7.22(t，j＝7.6hz，1h)，7.04(s，1h)，6.99(t，j＝55.2hz，1h)，6.04-6.10(m，1h)，5.78(q，j＝6.8hz，1h)，4.11(s，2h)，3.62-3.70(m，2h)，3.56(s，3h)，2.55(s，3h)，2.37-2.44(m，2h)，1.65(d，j＝6.8hz，3h)，1.49(s，9h)。
[1114]
步骤b：(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1115][1116]
以(r)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(25mg)为原料，按照实施例38步骤b得目标产物(16mg)
[1117]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.75(t，j＝7.2hz，1h)，7.53(t，j＝7.2hz，1h)，7.27-7.32
(m，2h)，6.98(t，j＝54.8hz，1h)，6.14-6.18(m，1h)，5.97(q，j＝7.2hz，1h)，3.94(s，2h)，3.61(s，3h)，3.53(t，j＝5.6hz，2h)，2.68-2.75(m，2h)，2.65(s，3h)，1.77(d，j＝7.2hz，3h)。
[1118]
实施例52
[1119]
(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1120][1121]
步骤a：(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基哌啶-1-羧酸叔丁酯
[1122][1123]
以(r)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(20mg)为原料，按照实施例50步骤a得目标产物(15mg)。
[1124]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ9.67(s，0.5h)，7.77-7.92(m，1h)，7.54-7.62(m，0.5h)，7.44-7.51(m，0.5h)，7.32-7.41(m，0.5h)，7.14-7.22(m，0.5h)，6.71-7.06(m，1.5h)，6.06-6.50(br，1h)，5.83-5.97(m，0.5h)，5.66-5.81(m，0.5h)，4.10-4.42(m，2h)，3.73(s，1.5h)，3.65(s，1.5h)，2.62-2.94(m，4.5h)，2.50(s，1.5h)，1.58-2.04(m，7h)，1.48(s，4.5h)，1.44(s，4.5h)。
[1125]
步骤b：(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1126][1127]
以(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(15mg)为原料，按照实施例38步骤b得目标产物(9mg)。
[1128]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.80(t，j＝7.2hz，1h)，7.53(t，j＝7.2hz，1h)，7.27-7.32(m，2h)，6.99(t，j＝54.8hz，1h)，6.00(q，j＝7.2hz，1h)，3.76(s，3h)，3.54-3.62(m，2h)，3.33-3.41(m，1h)，3.22-3.30(m，2h)，2.63(s，3h)，2.08-2.27(m，4h)，1.80(d，j＝7.2hz，3h)。
[1129]
实施例53
[1130]
(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(环己-1-烯-1-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1131][1132]
步骤a：6-(环己-1-烯-1-基)-4-羟基-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1133][1134]
以6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(1g)和环己烯-1-基硼酸(704mg)为原料，按照实施例49步骤a得到目标产物(87mg)。
[1135]1h nmr(400mhz，cd3od)δ6.60(s，1h)，5.95-5.98(m，1h)，3.54(s，3h)，2.45(s，3h)，2.20-2.28(m，4h)，1.69-1.84(m，4h)。
[1136]
步骤b-c：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(环己-1-烯-1-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1137][1138]
以6-(环己-1-烯-1-基)-4-羟基-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮)为原料，按照实施例34步骤e-f得到目标产物(25mg)。
[1139]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.22(s，1h)，6.97(s，2h)，6.80(s，1h)，6.02-6.06(m，1h)，5.59(q，j＝6.8hz，1h)，3.64(s，3h)，2.85(s，3h)，2.19-2.28(m，4h)，1.68-1.83(m，4h)，1.63(d，j＝6.8hz，3h)。
[1140]
实施例54
[1141]
(r)-6-(环己-1-烯-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1142][1143]
以6-(环己-1-烯-1-基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(60mg)和(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(44mg)为原料，按照实施例34步骤f得到产物(26mg)。
[1144]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.61(t，j＝7.2hz，1h)，7.47(t，j＝7.2hz，1h)，7.24(t，j＝7.6hz，1h)，7.19(s，1h)，6.99(t，j＝55.2hz，1h)，6.02-6.06(m，1h)，5.82(q，j＝6.8hz，1h)，3.61(s，3h)，2.71(s，3h)，2.18-2.28(m，4h)，1.69-1.84(m，4h)，1.67(d，j＝6.8hz，3h)。
[1145]
实施例55
[1146]
(r)-6-环己基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1147][1148]
以(r)-6-(环己-1-烯-1-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮(10mg)为原料，按照实施例50步骤a得目标化合物(6mg)。
[1149]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.64(t，j＝7.2hz，1h)，7.50(t，j＝7.2hz，1h)，7.36(s，1h)，7.26(t，j＝7.6hz，1h)，7.00(t，j＝54.8hz，1h)，5.86(q，j＝6.8hz，1h)，3.80(s，3h)，2.87-2.96(m，1h)，2.79(s，3h)，1.98-2.06(m，2h)，1.88-1.95(m，2h)，1.79-1.86(m，1h)，1.72(d，j＝7.2hz，3h)，1.46-1.64(m，4h)，1.30-1.41(m，1h)。
[1150]
实施例56
[1151]
(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1152][1153]
步骤a：4-羟基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1154][1155]
以6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(1g)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(850mg)为原料，按照实施例49步骤a得到产物(110mg)。
[1156]
步骤b-c：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1157][1158]
以4-羟基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮为原料，按照实施例34步骤e-f得到产物(21mg)。
[1159]1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.30(d，j＝2.8hz，1h)，7.83(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，7.14-7.33(br，1h)，6.96(s，2h)，6.91(d，j＝8.8hz，1h)，6.78(s，1h)，5.56(q，j＝7.2hz，1h)，3.96(s，3h)，3.52(s，3h)，2.71(s，3h)，1.61(d，j＝7.2hz，3h)。
[1160]
实施例57
[1161]
步骤a：(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1162][1163]
以6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，7-二甲基-8-氧代-7，8-二氢吡啶[3，4-d]嘧啶-4-基2，4，6-三异丙基苯磺酸酯(60mg)和(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(37mg)为原料，按照实施例34步骤f得到产物(5mg)。
[1164]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.32(d，j＝2.4hz，1h)，7.85(dd，j＝8.4hz，2.4hz，1h)，7.57(t，j＝7.6hz，1h)，7.47(t，j＝7.2hz，1h)，7.22(t，j＝7.6hz，1h)，7.08-7.20(m，1h)，6.98(t，j＝54.8hz，1h)，6.95(d，j＝8.4hz，1h)，5.80(q，j＝7.2hz，1h)，3.99(s，3h)，3.50(s，3h)，2.58(s，3h)，1.64(d，j＝7.2hz，3h)。
[1165]
实施例58
[1166]
(r)-4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1167][1168]
步骤a：6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲基磺酸盐
[1169][1170]
以6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(1.0g)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(527mg)为原料，按照实施例46步骤c操作，所得固体干燥后直接用于后续反应。
[1171]
步骤b-d：(r)-4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-[1172]
基)-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1173][1174]
以6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲基磺酸盐为原料，按照实施例34步骤d-f得到产物(8mg)。
[1175]1h nmr(400mhz，cd3od)δ6.94(s，2h)，6.78(s，1h)，6.69(s，1h)，5.46-5.58(m，1h)，3.62(s，3h)，2.90-3.28(m，4h)，2.46(s，3h)，2.10-2.27(m，4h)，1.54-1.66(d，j＝6.8hz，3h)。
[1176]
实施例59
[1177]
(r)-6-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1178][1179]
将(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮(30mg)置于二氯甲烷(20ml)中，加入二异丙基乙基胺(23mg)，后加入乙酸酐(7mg)，室温搅拌1小时，减压除去溶剂，所得剩余物通过硅胶制备板(甲醇/二氯甲烷＝1∶12)纯化得到淡黄色固体产物(5mg)。
[1180]1h nmr(400mhz，cd3od)δ6.93(s，3h)，6.78(s，1h)，5.49-5.57(m，1h)，4.66-4.74(m，1h)，4.02-4.10(m，1h)，3.72(s，3h)，3.14-3.24(m，1h)，2.72-2.82(m，1h)，2.51(s，3h)，2.13(s，1.5h)，2.14(s，1.5h)，1.98-2.10(m，2h)，1.62-1.79(m，2h)，1.60(d，j＝6.8hz，3h)，1.47-1.56(m，1h)。
[1181]
实施例60
[1182]
(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-异烯丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1183][1184]
以6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(1g)和异丙烯硼酸频哪醇酯(0.9g)为原料，按照实施例49步骤a-c得到目标产物(22mg)。
[1185]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.02(s，1h)，6.86(s，1h)，6.79(s，1h)，6.03(s，1h)，5.45-5.54(m，1h)，5.33(s，2h)，5.22(s，1h)，3.87(s，1h)，3.53(s，3h)，2.61(s，3h)，2.04(s，3h)，1.61(d，j＝6.8hz，3h)。
[1186]
实施例61
[1187]
(r)-6-(8-乙酰基-2，8-二氮螺环[4.5]癸烷-2-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1188][1189]
步骤a：2-(4-羟基-2，7-二甲基-7λ
4-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯三氟甲基磺酸盐
[1190][1191]
以6-氯-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲磺酸盐(600mg)和2，8-二氮螺环[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(680mg)为原料，按照实施例46步骤c操作，所得固体干燥后直接用于后续反应。
[1192]
步骤b-d：(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(2，8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1193][1194]
以2-(4-羟基-2，7-二甲基-7λ
4-吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯三氟甲基磺酸盐(100mg)为原料，按照实施例34步骤d-f得到产物(20mg)。
[1195]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.74-7.78(m，1h)，7.49-7.54(m，1h)，7.29(t，j＝8.0hz，1h)，6.99(t，j＝55.2hz，1h)，6.06(s，1h)，5.97(q，j＝7.2hz，1h)，3.22-3.74(m，11h)，2.58(s，3h)，1.88-2.07(m，5h)，1.74-1.82(m，4h)。
[1196]
步骤e：(r)-6-(8-乙酰基-2，8-二氮螺环[4.5]癸烷-2-基)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1197][1198]
以(r)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2，7-二甲基-6-(2，8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)吡啶[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮(16mg)为原料，按照实施例59步骤a得到产物(7mg)。
[1199]1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.63(t，j＝7.2hz，1h)，7.49(t，j＝6.8hz，1h)，7.25(t，j＝7.6hz，1h)，6.99(t，j＝54.8hz，1h)，6.77-6.89(br，1h)，5.85(q，j＝7.2hz，1h)，3.66(s，3h)，3.53-3.64(m，4h)，3.40-3.47(m，2h)，3.23-3.26(m，2h)，2.66(s，3h)，2.10(s，3h)，1.94-1.99(m，2h)，1.63-1.77(m，7h)。
[1200]
实施例62
[1201]
(r)-4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)烯丙基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1202][1203]
步骤a：(r)-2-甲基-n-(3-硝基-5-(三氟甲基)苄叉基)丙烷-2-亚砜酰胺
[1204][1205]
向3-硝基-5-三氟甲基苯甲醛(2.2g)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入碳酸铯(3.26g)和(r)-叔丁基亚磺酰胺(1.21g)为原料，后于室温下搅拌2小时候后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到按照实施例46步骤c操作，所得固体干燥后得到粗品(2.8g)，直接用于下一步反应。
[1206]
步骤b：(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[1207][1208]-78℃下，向(r)-2-甲基-n-(3-硝基-5-(三氟甲基)苄叉基)丙烷-2-亚砜酰胺(1.4g)的四氢呋喃溶液(20ml)中用注射器缓慢滴加入乙烯基溴化镁(1mol/l，5.2ml)，后搅拌0.5小时，自然升至室温，后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩后柱色谱分离(pe/ea＝3/1)得到产品(0.3g)。
[1209]1h nmr(400mhz，cdcl3)，8.42(s，2h)，7.95(s，1h)，5.89-5.98(m，1h)，5.45(d，j＝17.2hz，1h)，5.39(d，j＝10.0hz，1h)，5.14(dd，j＝7.2hz，4.0hz，1h)，3.61(d，j＝4.0hz，1h)，1.26(s，9h)。
[1210]
步骤c：(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-烯-1-胺盐酸盐
[1211][1212]
向(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.3g)的四氢呋喃溶液(5ml)中加入氯化氢1.4-二氧六环(4mol/l，3ml)，后于室温搅拌2小时，加入石油醚(15ml)，生成的沉淀过滤后干燥得目标产物(256mg)。
[1213]
步骤d：(r)-3-(1-氨基烯丙基)-5-(三氟甲基)苯胺
[1214][1215]
向(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-烯-1-胺盐酸盐(0.25g)的甲醇溶液(10ml)中加入饱和氯化铵溶液(1ml)和铁粉(0.28g)，后于60℃搅拌4小时，冷至室温过滤，滤液浓缩后加入饱和碳酸钠溶液，后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后加压浓缩，得到目标产物(140mg)。
[1216]1h nmr(400mhz，cdcl3)，6.96(s，1h)，6.83(s，1h)，6.77(s，1h)，5.91-5.99(m，1h)，5.25(d，j＝17.2hz，1h)，5.13(d，j＝10.0hz，1h)，4.47(d，j＝6.0hz，1h)，3.78-3.87(brs，2h)。
[1217]
步骤e-g：(r)-4-(1-(3-氨基-5-三氟甲基苯基)烯丙基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，7-[1218]
二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1219][1220]
以6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲基磺酸盐为原料，按照实施例34步骤d-f得到产物(28mg)。
[1221]1h nmr(400mhz，cd3od)，6.90-6.94(m，2h)，6.81(s，1h)，6.67(s，1h)，6.10-6.22(m，2h)，5.26-5.30(m，2h)，3.64(s，3h)，2.82-3.40(m，4h)，2.48(s，3h)，2.12-2.28(m，4h)。
[1222]
实施例63
[1223]
(r)-4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)烯丙基)氨基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1224][1225]
步骤a：1-溴-3-二氟甲基-2-氟苯
[1226][1227]
向3-溴-2-氟苯甲醛(2.1g)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入二乙胺基三氟化硫(4.5g)，后于室温下搅拌2小时候后，将反应液加入到饱和的碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得固体干燥后得到粗品(1.8g)，直接用于下一步反应。
[1228]1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.67(t，j＝7.2hz，1h)，7.54(t，j＝7.2hz，1h)，7.14(t，j＝8.0hz，1h)，6.88(t，j＝54.4hz，1h)。
[1229]
步骤b：3-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛
[1230][1231]-78℃，向1-溴-3-二氟甲基-2-氟苯(1.5g)的四氢呋喃溶液(20ml)中缓慢加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/l，4ml)，后反应2小时，随后加入dmf(0.98g)，反应过夜。加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得固体干燥后得到粗品(1.2g)，直接用于下一步反应。
[1232]
步骤c：(r)-n-(3-(二氟甲基)-2-氟苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺
[1233][1234]
向3-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(1.2g)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入碳酸铯(4.5g)和(r)-叔丁基亚磺酰胺(1.21g)为原料，后于室温下搅拌2小时候后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，后柱色谱(pe/ea＝5/1)分离得产品(0.7g)，直接用于下一步反应。
[1235]
步骤d：(r)-n-((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1236][1237]-78℃下，向(r)-n-(3-(二氟甲基)-2-氟苄基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺(0.5g)的四氢呋喃(15ml)溶液中滴加乙烯基溴化镁(1mol/l，2.4ml)，后搅拌6小时，自然升至室温，后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩后柱
色谱分离(pe/ea＝3/1)得到产品(0.1g)。
[1238]1h nmr(400mhz，cdcl3)，7.49-7.56(m，2h)，7.23-7.27(m，1h)，6.89(t，j＝54.8hz，1h)，5.90-5.98(m，1h)，5.25-5.37(m，3h)，3.53(d，j＝4.4hz，1h)，1.24(s，9h)。
[1239]
步骤e：(r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-烯-1-胺盐酸盐
[1240][1241]
向(r)-n-((r)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.1g)
[1242]
的四氢呋喃溶液(3ml)中加入氯化氢1.4-二氧六环(4mol/l，1ml)，后于室温搅拌2小时，加入石油醚(5ml)，生成的沉淀过滤后干燥得目标产物(56mg)。
[1243]1h nmr(400mhz，cd3od)，7.71(t，j＝7.2hz，1h)，7.65(t，j＝7.6hz，1h)，7.43(t，j＝7.6hz，1h)，7.03(t，j＝54.8hz，1h)，6.12-6.21(m，1h)，5.52(dd，j＝10.6hz，1.2hz，1h)，5.46(d，j＝16.8hz，1h)，5.27(d，j＝7.2hz，1h)
[1244]
步骤f-h：(r)-4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)烯丙基)氨基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-[1245]
基)-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(7h)-酮
[1246][1247]
以6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-羟基-2，7-二甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓三氟甲基磺酸盐为原料，按照实施例34步骤d-f得到产物(7mg)。
[1248]1h nmr(400mhz，cd3od)，7.59(t，j＝7.2hz，1h)，7.51(t，j＝7.2hz，1h)，7.25(t，j＝7.2hz，1h)，6.99(t，j＝54.8hz，1h)，6.70(s，1h)，6.36(d，j＝6.0hz，1h)，6.20-6.39(m，1h)，5.30(d，j＝10.6hz，1h)，5.21(d，j＝16.8hz，1h)，3.64(s，3h)，2.83-3.32(m，4h)，2.44(s，3h)，2.13-2.28(m，4h)。
[1249]
生物活性试验
[1250]
1.化合物抑制pan-kras：：sos1蛋白相互作用的活性测定
[1251]
本专利中化合物的酶学活性测定采用均相时间分辨荧光法(homogeneous time-resolved fluorescence，htrf)进行，具体方法如下：将化合物从1mm开始用100％dmso进行5倍的梯度稀释(共7个浓度)，每个浓度取2μl的化合物加入到98μl的反应缓冲液(5mm hepes，ph 7.5，150mm nacl，10mm edta，1mm dtt，0.05％bsa，0.0025％np40，100mm kf)中
进行稀释混匀。取5μl最终稀释后的化合物加入到黑色384孔板中(optiplate-384，货号6007270，购自perkinelmer)，然后加入2.5μl的biotin-krasg12d(终浓度为2nm)和2.5μl的gst-sos1cat(终浓度为5nm)。将384孔板放于孵育箱中23℃反应2小时后，每孔加入5μl mab anti gst-eu cryptate(货号61gstkla，购自perkinelmer，1∶100稀释)和5μlstreptavidin-xl665(货号610saxla，购自perkinelmer，1∶100稀释)，23℃孵育箱中继续反应2小时后，利用bmg clariostar microplate reader读取620nm和665nm荧光值。计算620nm/665nm信号值比例，使用graphpad prism软件计算得到该化合物对krasg12d与sos1蛋白相互作用抑制的ic50值。经测定，本专利中化合物具备抑制pan-kras：：sos1蛋白相互作用的活性。
[1252]
以下例举部分化合物的测试结果，如表1所示。
[1253]
表1：化合物抑制pan-kras：：sos1蛋白相互作用的活性结果
[1254][1255]
2.sos1化合物抑制细胞增殖活性检测测定
[1256]
本专利中sos1化合物抑制细胞增殖的活性采用人结直肠癌细胞系dld-1(含有kras
g13d
突变)细胞在3d培养条件下测定。dld-1细胞使用dmem培养基加10％的胎牛血清(fbs，购自biological industries，bi)和1％青霉素/链霉素(p/s，购自thermo fisher scientific)进行培养，培养条件为37℃，5％co2。将dld-1细胞以1000个细胞/195μl/孔的浓度铺于悬浮球96孔板(#4520，购自corning)中。24小时后将化合物从10mm开始用100％dmso进行3倍的梯度稀释混匀(共10个浓度)，然后每个浓度取4μl的化合物加入到96μl不含血清的dmem培养基中进行稀释混匀。稀释后的化合物每个浓度取5μl加入铺好的细胞悬液
中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育7天。之后加入35μl的3d cell-titer(g9683，购自promega)试剂，摇床混匀5分钟，室温静置30分钟。在bmg clario star上读取化学发光值，数据使用graphpad prism软件进行处理，计算得到该化合物对细胞增殖抑制的ic
50
值。
[1257]
上述部分化合物的测试结果如表2所示。
[1258]
表2：sos1化合物抑制细胞增殖活性结果
[1259]