用于制备卡龙酸及其衍生物的方法与流程

1.本公开涉及用于制备卡龙酸及其衍生物的方法。


背景技术：

2.卡龙酸作为基础原料，可用于制备卡龙酸酐、卡龙酰胺等药物中间体。尤其是，其中卡龙酸酐是用于生产丙肝蛋白酶抑制剂boceprevir以及新冠口服药paxlovid的主要中间体原料，具备极大的市场潜力。
3.现有技术中存在多种合成卡龙酸的方法。例如，传统地，以菊酸酯为原料，通过氧化、皂化、酸化来合成卡龙酸，但该方法存在原料价格高、操作危险(使用高锰酸钾)、环境污染以及生产成本很高的缺点。此外，专利cn104163759b中还公开了一种采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，然后对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件获得卡龙酸的新方法。这种新方法可以更经济、更安全、更环保且更低成本地实现卡龙酸的生产，但仍存在制备获得的卡龙酸纯度和收率未达到理想状态的缺点。
4.因此，非常需要对专利cn104163759b中公开的卡龙酸制备方法进行进一步优化，以提高所制备的卡龙酸的纯度和收率。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本公开提出一种新的用于制备卡龙酸及其衍生物的方法。该方法通过对专利cn104163759b中公开的卡龙酸制备方法的诸多反应参数(如氧化条件、反应温度、ph、析晶条件等等)中的一个或多个进行改进，实现了有效改进产物卡龙酸的纯度和收率。
6.根据本公开的第一方面，其提供用于制备卡龙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
7.a)使式(i)的化合物与式(ii)的化合物反应，以获得式(iii)的化合物，
[0008][0009]
其中所述r1为保护基，优选地，所述r1选自酯类保护基、烷基醚类保护基和硅醚类保护基，更优选地，所述酯类保护基选自乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述烷基醚类保护基选自苄基、三苯基甲烷基或四氢吡喃基，所述硅醚类保护基选自三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基，最优选地，所述保护基为乙酰基；
[0010]
所述r2选自下组：烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂环基和杂芳基，优选地，所述r2选自取代或未取代的烷基，更优选地，所述r2选自未取代的烷基，最优选地，所述r2为乙基；
[0011]
b)水解所述式(iii)的化合物，以获得式(iv)的化合物；以及
[0012][0013]
c)用tempo氧化体系氧化所述式(iv)的化合物，并获得卡龙酸，
[0014]
所述tempo氧化体系包含：
[0015]
tempo；
[0016]
碳酸氢盐；
[0017]
溴化物；和
[0018]
次氯酸盐。
[0019]
在一些优选实施方案中，其中:
[0020]
所述碳酸氢盐为碳酸氢钠；和/或
[0021]
所述溴化物为溴化钾；和/或
[0022]
所述次氯酸盐为次氯酸钠；和/或
[0023]
所述式(iv)的化合物、所述tempo、所述碳酸氢盐、所述溴化钾物、所述次氯酸盐的重量比为1:(0.01-0.05):(0.3-1):(0.01-0.1):(0.9-1.4)，优选1:(0.02-0.04):(0.5-0.8):(0.02-0.08):(1-1.3)，更优选1:(0.02-0.04):(0.5-0.7):(0.04-0.06):(1-1.2)，最优选1:0.03:0.62:0.052:1.08。
[0024]
在一些优选实施方案中，所述步骤a)包括：
[0025]
a1)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：
[0026]
式(i)的化合物；
[0027]
式(ii)的化合物；
[0028]
催化剂；和
[0029]
溶剂；以及
[0030]
a2)从所述步骤a1)获得的反应产物中分离获得所述式(iii)的化合物。
[0031]
在一些优选实施方案中，其中：
[0032]
所述步骤a1)中，所述式(i)的化合物、所述式(ii)的化合物、所述催化剂与所述溶剂的重量比为1:(0.5-1.0):(0.005-0.015):(1.5-2.5)，优选1:(0.6-0.8):(0.006-0.01):(1.6-2)，更优选1:(0.6-0.8):(0.007-0.009):(1.7-1.9)，最优选1:0.74:0.008:1.8；和/或
[0033]
所述步骤a1)在85-110℃，优选90-95℃下进行；和/或
[0034]
所述步骤a1)在搅拌下进行；和/或
[0035]
所述步骤a1)的反应进行8-16小时；和/或
[0036]
所述步骤a1)中的所述催化剂为铜类催化剂，优选地，所述铜类催化剂选自下组中的一种或多种：金属铜类、氯化亚铜类、溴化亚铜类、碘化亚铜类、三氟甲磺酸亚铜类、硫酸铜类、醋酸铜类、三氟甲磺酰铜类以及氯化铜类，更优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜类，最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物；和/或
[0037]
所述溶剂选自下组中的一种或多种：二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，优选地，所述溶剂为二氯乙烷。
[0038]
在一些优选实施方案中，其中：
[0039]
所述步骤a1)包括：
[0040]
a11)在反应器中，添加式(i)的化合物和催化剂；以及
[0041]
a12)向所述反应器中添加通过使所述式(ii)的化合物溶于所述溶剂获得的溶液，并使其反应；和/或
[0042]
所述步骤a2)包括：
[0043]
a21)对所述步骤a1)获得的反应产物进行减压蒸馏，收集馏分，以获得所述式(iii)的化合物。
[0044]
在一些优选实施方案中，其中:
[0045]
所述步骤a12)中，所述式(ii)的化合物与所述溶剂的质量比为1:(1.5-2.5)；和/或
[0046]
所述步骤a12)中的溶剂是二氯乙烷；和/或
[0047]
所述步骤a12)中的添加通过滴加的方式进行，优选通过在8-16小时内滴加完毕的方式进行；和/或
[0048]
所述步骤a21)中的减压蒸馏通过转釜进行；和/或
[0049]
所述收集馏分通过收集117-120度/1kpa的馏分进行。
[0050]
在一些优选实施方案中，其中所述步骤b)包括：
[0051]
b1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生水解反应，所述起始物料包含：
[0052]
式(iii)的化合物；
[0053]
无机碱；和
[0054]
溶剂；以及
[0055]
b2)从所述步骤b1)获得的反应产物中分离获得式(iv)的化合物。
[0056]
在一些优选实施方案中，其中：
[0057]
所述步骤b1)中，所述式(iii)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比是1:(0.35-0.5):(2-4)，优选1:(0.4-0.5):(3-4)，更优选1:0.44:3.43；和/或
[0058]
所述步骤b1)中，所述无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选地，所述无机碱是氢氧化钠；和/或
[0059]
所述步骤b1)中，所述溶剂选自水和/或醇，优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，更优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物并且所述水和乙醇的重量比是1:(1-2)；和/或
[0060]
所述步骤b1)在搅拌下进行；和/或
[0061]
所述步骤b1)在50-65℃下进行；和/或
[0062]
所述步骤b1)进行2-4小时。
[0063]
在一些优选实施方案中，其中：
[0064]
所述步骤b1)包括：使式(iii)的化合物、溶剂和无机碱溶液混合，以发生水解反应；和/或
[0065]
所述步骤b2)包括：从所述步骤b1)获得的反应产物中去除溶剂，以获得式(iv)的化合物。
[0066]
在一些优选实施方案中，其中：
[0067]
所述溶剂是水和醇的混合物，优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物，更优选地，所述溶剂是30-50重量％的乙醇水溶液；和/或
[0068]
所述无机碱溶液是无机碱的水溶液，优选地，所述无机碱溶液是氢氧化钠水溶液，更优选是30-40重量％的氢氧化钠水溶液。
[0069]
在一些优选实施方案中，所述步骤c)包括：
[0070]
c1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生氧化反应，所述起始物料包含：
[0071]
式(iv)的化合物；
[0072]
tempo；
[0073]
碳酸氢盐；
[0074]
溴化物；
[0075]
次氯酸盐；和
[0076]
溶剂；
[0077]
c2)向所述步骤c1)的反应产物中添加亚硫酸盐固体和/或亚氯酸盐固体和/或亚硫酸盐溶液和/或亚氯酸盐溶液；
[0078]
c3)将反应体系ph调至1-2；以及
[0079]
c4)从所述步骤c3)的产物中分离获得卡龙酸。
[0080]
在一些优选实施方案中，其中：
[0081]
所述步骤c1)中的溶剂是水；和/或
[0082]
所述步骤c1)在20-30℃下进行；和/或
[0083]
所述步骤c1)在ph 8.5-10下进行；和/或
[0084]
所述步骤c1)的氧化反应进行10-16小时；和/或
[0085]
所述步骤c2)在10-15℃下进行；和/或
[0086]
所述步骤c2)中的亚硫酸盐是亚硫酸钠；和/或
[0087]
所述步骤c2)中的亚硫酸盐溶液是亚硫酸钠水溶液；和/或
[0088]
所述步骤c2)中的亚氯酸盐是亚氯酸钠；和/或
[0089]
所述步骤c2)中的亚氯酸盐溶液是亚氯酸钠水溶液；和/或
[0090]
所述步骤c3)通过添加硫酸实现；和/或
[0091]
所述步骤c1)和/或所述步骤c2)和/或所述步骤c3)在搅拌下进行。
[0092]
在一些优选实施方案中，其中：
[0093]
所述步骤c1)包括：
[0094]
c11)提供式(iv)的化合物的溶液，并将其ph调至8.5-10，控温10-15℃；
[0095]
c12)添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，再添加次氯酸盐溶液，控温10-15℃，并保持反应体系ph为8.5-10；以及
[0096]
c13)升温20-30℃，反应10-16小时；和/或
[0097]
所述步骤c4)包括：
[0098]
c41)用萃取剂对所述步骤c3)的反应产物进行萃取，以获得萃取物；
[0099]
c42)从所述萃取物中去除萃取剂，以获得粗产品；以及
[0100]
c43)使所述粗产品在析晶溶剂中析晶并分离固体，以获得卡龙酸。
[0101]
在一些优选实施方案中，其中：
[0102]
所述步骤c11)中的式(iv)的化合物的溶液是式(iv)的化合物的水溶液，优选浓度为28-38重量％的水溶液；和/或
[0103]
所述步骤c12)中的将其ph调至8.5-10通过添加硫酸实现；和/或
[0104]
所述步骤c12)包括添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，先降温至10℃，再添加次氯酸盐溶液；和/或
[0105]
所述步骤c12)中的次氯酸盐溶液是次氯酸盐水溶液，优选浓度为8-13重量％，更优选浓度为12重量％的次氯酸盐水溶液；和/或
[0106]
所述步骤c12)中的保持ph为8.5-10通过添加液碱实现；和/或
[0107]
所述步骤c42)的萃取在30-45℃下进行；和/或
[0108]
所述步骤c43)中的所述析晶溶剂包含：
[0109]
水；和
[0110]
醇，优选甲醇；
[0111]
其中，所述水和醇的重量比为1:(0.1-0.2)。
[0112]
根据本公开的第二方面，其提供用于制备卡龙酸粗品的方法，所述方法包括以下步骤：
[0113]
i)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生反应并对反应产物进行分离，以获得含有式(i’)的化合物的有机相产物，所述起始物料包含：
[0114]
异戊烯醇；
[0115]
醋酐；和
[0116]
碳酸盐；
[0117][0118]
ii)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生反应并对反应产物进行分离，以获得含有式(ii’)的化合物的有机相产物，所述起始物料包含：
[0119]
甘氨酸乙酯盐酸盐；
[0120]
亚硝酸钠；
[0121]
催化剂；和
[0122]
溶剂；
[0123][0124]
iii)混合所述步骤i)的有机相产物和所述步骤ii)的有机相产物，使其反应并对反应产物进行分离，以获得式(iii’)的化合物，
[0125][0126]
iv)水解所述式(iii’)的化合物，以获得含有所述式(iv)的化合物的水解产物，
[0127][0128]
v)用tempo氧化体系对所述步骤iv)的水解产物进行氧化处理，以获得氧化产物，
[0129]
优选地，所述tempo氧化体系包含：
[0130]
tempo；
[0131]
碳酸氢盐；
[0132]
溴化物；和
[0133]
次氯酸盐；以及
[0134]
vi)从所述步骤v)的氧化产物中分离获得卡龙酸粗品，优选通过对所述步骤v)的氧化产物进行萃取、浓缩处理以获得卡龙酸粗品。
[0135]
在一些优选实施方案中，其中:
[0136]
所述步骤i)中，异戊烯醇、醋酐和碳酸盐的重量比为1:(1.25-1.65):(0.09-0.15)，优选为1:1.42:0.09；和/或
[0137]
所述步骤i)中的碳酸盐是碳酸钾；和/或
[0138]
所述步骤i)的反应在65℃-75℃下进行；和/或
[0139]
所述步骤i)的反应进行5-8小时，优选6-7小时；和/或
[0140]
所述步骤i)的有机相产物中，醋酸的含量小于0.6％，优选小于0.1％，优选通过用碱洗涤实现；和/或
[0141]
所述步骤ii)中，甘氨酸乙酯盐酸盐、亚硝酸钠、催化剂、溶剂的重量比为1:(0.5-0.65):(0.012-0.025):(3.1-5.0)，优选1:0.6:0.014:4.6；和/或
[0142]
所述步骤ii)中的催化剂是甲酸和/或醋酸，优选醋酸；和/或
[0143]
所述步骤ii)中的溶剂是水和/或二氯乙烷，优选地，所述溶剂为水和二氯乙烷的混合物，最优选地，所述溶剂为水和二氯乙烷的混合物且所述水与所述二氯乙烷的重量比为1:(0.3-0.8)，优选1:0.48；和/或
[0144]
所述步骤ii)的反应在5-15℃下进行；和/或
[0145]
所述步骤iii)的反应进行8-16小时；和/或
[0146]
所述步骤iii)中，所述步骤i)的有机相产物和所述步骤ii)的有机相产物的重量比为1:(2-3)，优选1:2.5；和/或
[0147]
所述步骤v)中的所述碳酸氢盐为碳酸氢钠；和/或
[0148]
所述步骤v)中的所述溴化物为溴化钾；和/或
[0149]
所述步骤v)中的所述次氯酸盐为次氯酸钠；
[0150]
所述步骤v)中的所述步骤iv)的水解产物、所述tempo、所述碳酸氢盐、所述溴化钾物、所述次氯酸盐的重量比为1:(0.005-0.015):(0.1-0.3):(0.01-0.03):(0.1-0.5)，优选为1:(0.008-0.01):(0.1-0.3):(0.01-0.03):(0.2-0.4)，更优选为1:0.009:0.19:0.016:0.33。
[0151]
在一些优选实施方案中，其中:
[0152]
所述步骤i)包括：
[0153]
i1)将异戊烯醇与碳酸盐混合；
[0154]
i2)向所述步骤i1)的混合物中添加醋酐，并使其反应；
[0155]
i3)向所述步骤i2)的反应物中加水并分出有机相，以获得所述有机相产物。
[0156]
在一些优选实施方案中，其中：
[0157]
所述步骤i1)在搅拌下进行；和/或
[0158]
所述步骤i1)在45-55℃，优选48-52℃下进行；和/或
[0159]
所述步骤i2)包括在48-75℃下滴加醋酐，并在4-8小时滴加完毕，滴加完毕后在65-75℃下搅拌2-4小时；和/或
[0160]
所述步骤i3)包括：
[0161]
i31)将反应体系冷至20-35℃，优选28-32℃，向反应体系中滴加水，1-3小时滴完后，再向体系中一次性加入水，并在20-35℃，优选28-32℃下继续搅拌0.5-2小时，优选30分钟；
[0162]
i32)静置，分出有机相，以获得所述有机相产物。
[0163]
在一些优选实施方案中，其中所述步骤ii)包括：
[0164]
ii1)使甘氨酸乙酯盐酸盐溶于溶剂中；
[0165]
ii2)向所述步骤ii1)获得的混合物中添加溶剂和催化剂；
[0166]
ii3)向所述步骤ii2)获得的混合物中添加亚硝酸钠溶液，并使其反应；以及
[0167]
ii4)从所述步骤ii3)获得的产物中，分离获得所述有机相产物。
[0168]
在一些优选实施方案中，其中：
[0169]
所述步骤ii1)中，所述甘氨酸乙酯盐酸盐与所述溶剂的重量比为1:(1-2.4)，优选1:2.1；和/或
[0170]
所述步骤ii1)中的溶剂为水；和/或
[0171]
所述步骤ii2)中，所述溶剂与所述催化剂的重量比为1:(0.0085-0.015)，优选1:0.0095；和/或
[0172]
所述步骤ii2)中的溶剂为二氯乙烷；和/或
[0173]
所述步骤ii3)中的亚硝酸钠溶液为亚硝酸钠水溶液，优选浓度为20-50重量％，优选为30-40重量％的亚硝酸钠水溶液；和/或
[0174]
所述步骤ii3)包括：滴加亚硝酸钠水溶液，控温在5-15℃，约4-8小时滴加结束后，在5-15℃再搅拌1-3小时；和/或
[0175]
所述步骤ii4)包括：使所述步骤ii3)获得的产物分相，优选用二氯乙烷，萃取水相，并合并有机相，以获得所述有机相产物。
[0176]
在一些优选实施方案中，其中所述步骤iii)包括：
[0177]
iii1)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：
[0178]
所述步骤i)的有机相产物；
[0179]
所述步骤ii)的有机相产物；和
[0180]
催化剂；以及
[0181]
iii2)从所述步骤iii1)获得的反应产物中分离获得所述式(iii’)的化合物。
[0182]
在一些优选实施方案中，其中：
[0183]
所述步骤iii1)中，所述步骤i)的有机相产物、所述步骤ii)的有机相产物、所述催化剂的重量比为1:(2-3):(0.005-0.015)，优选1:2.53:0.0081；和/或
[0184]
所述步骤iii1)在85-110℃，优选90-95℃下进行；和/或
[0185]
所述步骤iii1)在搅拌下进行；和/或
[0186]
所述步骤iii1)的反应进行8-16小时；和/或
[0187]
所述步骤iii1)中的催化剂为铜类催化剂，优选地，所述铜类催化剂选自下组中的
一种或多种：金属铜类、氯化亚铜类、溴化亚铜类、碘化亚铜类、三氟甲磺酸亚铜类、硫酸铜类、醋酸铜类、三氟甲磺酰铜类以及氯化铜类，更优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜类，最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物。
[0188]
在一些优选实施方案中，其中：
[0189]
所述步骤iii1)包括：
[0190]
iii11)在反应器中，添加所述步骤i)的有机相产物和催化剂；以及
[0191]
iii12)向所述反应器中添加所述步骤ii)的有机相产物，并使其反应；和/或
[0192]
所述步骤iii2)包括：
[0193]
iii21)对所述步骤iii1)获得的反应产物进行减压蒸馏，收集馏分，以获得所述式(iii’)的化合物。
[0194]
在一些优选实施方案中，其中:
[0195]
所述步骤iii11)中的所述步骤i)的有机相产物中，式(i’)的化合物的浓度为90-100重量％；和/或
[0196]
所述步骤iii12)中的所述步骤ii)的有机相产物中，式(ii’)的化合物的浓度为20-40重量％，优选29重量％；和/或
[0197]
所述步骤iii12)中的添加通过滴加的方式进行，优选通过在8-16小时内滴加完毕的方式进行；和/或
[0198]
所述步骤iii21)中的减压蒸馏通过转釜进行；和/或
[0199]
所述步骤iii21)中的收集馏分通过收集117-120度/1kpa的馏分进行。
[0200]
在一些优选实施方案中，其中所述步骤iv)包括：
[0201]
iv1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生水解反应，所述起始物料包含：
[0202]
式(iii’)的化合物；
[0203]
无机碱；和
[0204]
溶剂；以及
[0205]
iv2)从所述步骤iv1)获得的反应产物中获得含有所述式(iv)的化合物的水解产物。
[0206]
在一些优选实施方案中，其中：
[0207]
所述步骤iv1)中，所述式(iii’)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比是1:(0.35-0.5):(2-4)，优选1:(0.4-0.5):(3-4)，更优选1:0.44:3.43；和/或
[0208]
所述步骤iv1)中，所述无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选地，所述无机碱是氢氧化钠；和/或
[0209]
所述步骤iv1)中，所述溶剂选自水和/或醇，优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，更优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物并且所述水和乙醇的重量比是1:(1-2)；和/或
[0210]
所述步骤iv1)在搅拌下进行；和/或
[0211]
所述步骤iv1)在50-65℃下进行；和/或
[0212]
所述步骤iv1)进行2-4小时。
[0213]
在一些优选实施方案中，其中：
[0214]
所述步骤iv1)包括：使式(iii’)的化合物、溶剂和无机碱溶液混合，以发生水解反应；和/或
[0215]
所述步骤iv2)包括：从所述步骤iv1)获得的反应产物中去除醇，以获得式(iv)的化合物的水溶液，即含有所述式(iv)的化合物的水解产物。
[0216]
在一些优选实施方案中，其中：
[0217]
所述溶剂是水和醇的混合物，优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物，更优选地，所述溶剂是30-50重量％的乙醇水溶液；和/或
[0218]
所述无机碱溶液是无机碱的水溶液，优选地，所述无机碱溶液是氢氧化钠水溶液，更优选是30-40重量％的氢氧化钠水溶液；和/或
[0219]
含有所述式(iv)的化合物的水解产物中醇的含量小于0.5重量％，优选小于0.2重量％。
[0220]
在一些优选实施方案中，所述步骤v)包括：
[0221]
v1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生氧化反应，所述起始物料包含：
[0222]
含有所述式(iv)的化合物的水解产物；
[0223]
tempo；
[0224]
碳酸氢盐；
[0225]
溴化物；和
[0226]
次氯酸盐；
[0227]
v2)向所述步骤v1)的反应产物中添加亚硫酸盐固体和/或亚氯酸盐固体和/或亚硫酸盐溶液和/或亚氯酸盐溶液；
[0228]
v3)将反应体系ph调至1-2；以及
[0229]
v4)从所述步骤v3)的产物中分离获得卡龙酸粗品。
[0230]
在一些优选实施方案中，其中：
[0231]
所述步骤v1)在20-30℃下进行；和/或
[0232]
所述步骤v1)在ph 8.5-10下进行；和/或
[0233]
所述步骤v1)的氧化反应进行10-16小时；和/或
[0234]
所述步骤v2)在10-15℃下进行；和/或
[0235]
所述步骤v2)中的亚硫酸盐是亚硫酸钠；和/或
[0236]
所述步骤v2)中的亚硫酸盐溶液是亚硫酸钠水溶液；和/或
[0237]
所述步骤v2)中的亚氯酸盐是亚氯酸钠；和/或
[0238]
所述步骤v2)中的亚氯酸盐溶液是亚氯酸钠水溶液；和/或
[0239]
所述步骤v3)通过添加硫酸实现；和/或
[0240]
所述步骤v1)和/或所述步骤v2)和/或所述步骤v3)在搅拌下进行。
[0241]
在一些优选实施方案中，其中：
[0242]
所述步骤v1)包括：
[0243]
v11)提供含有所述式(iv)的化合物的水解产物，并将其ph调至8.5-10，控温10-15℃；
[0244]
v12)添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，再添加次氯酸盐溶液，控温10-15℃，并保持反应体系ph为8.5-10；以及
[0245]
v13)升温20-30℃，反应10-16小时；和/或
[0246]
所述步骤v4)包括：
[0247]
v41)用萃取剂对所述步骤v3)的反应产物进行萃取，以获得萃取物；以及
[0248]
v42)从所述萃取物中去除萃取剂，以获得卡龙酸粗品。
[0249]
在一些优选实施方案中，其中：
[0250]
所述步骤v11)中的含有所述式(iv)的化合物的水解产物是式(iv)的化合物的水溶液，优选浓度为28-38重量％的水溶液；和/或
[0251]
所述步骤v12)中的将其ph调至8.5-10通过添加硫酸实现；和/或
[0252]
所述步骤v12)包括添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，先降温至10℃，再添加次氯酸盐溶液；和/或
[0253]
所述步骤v12)中的次氯酸盐溶液是次氯酸盐水溶液，优选浓度为8-13重量％，更优选浓度为12重量％的次氯酸盐水溶液；和/或
[0254]
所述步骤v12)中的保持ph为8.5-10通过添加液碱实现；和/或
[0255]
所述步骤v42)的萃取在30-45℃下进行。
[0256]
根据本公开的第三方面，其提供用于制备卡龙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
[0257]
s1)通过根据本公开的第二方面所述的方法制备获得卡龙酸粗品；以及
[0258]
s2)对所述步骤s1)获得的卡龙酸粗品进行提纯，优选使其在析晶溶剂中析晶并分离固体，以获得卡龙酸。
[0259]
在一些优选实施方案中，其中所述析晶溶剂包含：
[0260]
水；和
[0261]
醇，优选甲醇；
[0262]
其中，所述水和醇的重量比为1:(0.1-0.2)。
[0263]
根据本公开的第四方面，其提供用于制备卡龙酸酐的方法，所述方法包括以下步骤：
[0264]
s1’)通过根据本公开的第二方面所述的方法制备获得卡龙酸粗品；以及
[0265]
s2’)使所述步骤s1’)获得的卡龙酸粗品发生环合反应，并经分离后，获得卡龙酸酐。
[0266]
在一些优选实施方案中，其中所述步骤s2’)通过一锅法进行。
[0267]
在一些优选实施方案中，其中所述步骤s2’)包括以下步骤：
[0268]
s2’1)对步骤s1’)获得的卡龙酸粗品进行取样检测，以推定所述卡龙酸粗品中卡龙酸的含量；
[0269]
s2’2)向所述步骤s1’)获得的卡龙酸粗品中添加催化剂和溶剂，并使其发生环合反应，其中通过上述步骤s2’1)中推定的卡龙酸含量、所述催化剂、所述溶剂的重量比为1:(0.01-0.05):(1-3)，优选为1:0.03:2，优选地，所述环合反应通过加热回流2-5小时进行；
[0270]
s2’3)对上述步骤s2’2)获得的产物进行蒸馏，优选减压蒸馏，以分离获得卡龙酸酐。
[0271]
在一些优选实施方案中，其中：
[0272]
所述步骤s2’1)中，所述催化剂选自下组中的一种或多种：醋酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠，优选是醋酸钠；和/或
[0273]
所述步骤s2’1)中，所述溶剂是醋酐。
[0274]
根据本公开的第五方面，其提供用于制备卡龙酸衍生物的方法，其包括以下步骤：
[0275]
通过根据本公开的第一方面所述的方法或根据本公开的第三方面所述的方法制备卡龙酸；以及
[0276]
由所述卡龙酸衍生获得卡龙酸衍生物。
[0277]
在一些优选实施方案中，其中所述卡龙酸衍生物是卡龙酸酐或卡龙酰胺。
[0278]
应当理解，本部分所描述的内容并非旨在标识本公开的实施例的关键或重要特征，也不用于限制本公开的范围。本公开的其它特征将通过以下的说明书而变得容易理解。
具体实施方式
[0279]
下面将更详细地描述本发明的实施例。然而应当理解的是，本发明可以通过各种形式来实现，而且不应该被解释为限于这里阐述的实施例，相反提供这些实施例是为了更加透彻和完整地理解本发明。应当理解的是，本发明的实施例仅用于示例性作用，并非用于限制本发明的保护范围。
[0280]
除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
[0281]
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。
[0282]
当量、浓度、或其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1-2”、“1-2和4-5”、“1-3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
[0283]
此外，本文中要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨在限定单数形式。
[0284]
进一步地，在以下说明书中将提及大量的表述，这些表述被定义为具有下列含义。
[0285]“卡龙酸”是指下式的化合物(cas号为497-42-7)：
[0286][0287]“tempo”是指2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，是一种有机氮氧化物，其cas号为2564-83-2。
[0288]“催化剂”是指用于提高反应速率的物质。
[0289]“萃取”是指利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作。
[0290]“析晶”是指当物质在处于非平衡态时，会析出另外的相，该相以晶体的形式被析出。
[0291]“卡龙酸酐”是指下式的化合物(cas号为67911-21-1)：
[0292][0293]“卡龙酰胺”是指下式的化合物(cas号为194421-56-2)：
[0294]
如前文所描述，现有技术中缺乏可以进一步提高根据专利cn104163759b中公开的方法所制备的卡龙酸的纯度和收率的方法。
[0295]
用于制备卡龙酸的方法
[0296]
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第一示例实施方案提出了用于制备卡龙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
[0297]
a)使式(i)的化合物与式(ii)的化合物反应，以获得式(iii)的化合物，
[0298][0299]
其中所述r1为保护基，优选地，所述r1选自酯类保护基、烷基醚类保护基和硅醚类保护基，更优选地，所述酯类保护基选自乙酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基，所述烷基醚类保护基选自苄基、三苯基甲烷基或四氢吡喃基，所述硅醚类保护基选自三甲基硅基或二甲基叔丁基硅基，最优选地，所述保护基为乙酰基；
[0300]
所述r2选自下组：烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、杂环基和杂芳基，优选地，所述r2选自取代或未取代的烷基，更优选地，所述r2选自未取代的烷基，最优选地，所述r2为乙基；
[0301]
b)水解所述式(iii)的化合物，以获得式(iv)的化合物；以及
[0302][0303]
c)氧化所述式(iv)的化合物，并获得卡龙酸。
[0304]
优选地，所述步骤c)中的氧化用tempo氧化体系进行。
[0305]
优选地，所述tempo氧化体系包含：
[0306]
tempo；
[0307]
碳酸氢盐；
[0308]
溴化物；和
[0309]
次氯酸盐。
[0310]
关于所述碳酸氢盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。本公开预料不到地发现，通过添加碳酸氢盐，可以有效地提高氧化体系的氧化效率。
[0311]
关于所述溴化物，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述
溴化物为溴化钾。
[0312]
关于所述次氯酸盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述次氯酸盐为次氯酸钠。
[0313]
关于所述式(iv)的化合物、所述tempo、所述碳酸氢盐、所述溴化钾物、所述次氯酸盐的重量比并无特别限制，可以采用本领域中常用的比例。但优选地，为了获得更高的氧化效果，所述式(iv)的化合物、所述tempo、所述碳酸氢盐、所述溴化钾物、所述次氯酸盐的重量比为1:(0.01-0.05):(0.3-1):(0.01-0.1):(0.9-1.4)，例如可以为1:(0.01或0.02或0.03或0.04或0.05):(0.3或0.4或0.5或0.6或0.7或0.8或0.9或1):(0.01或0.02或0.03或0.04或0.05或0.06或0.07或0.08或0.09或0.1):(0.9或1.0或1.2或1.3或1.4)，或者这些比例之间的任何比例，最优选1:0.03:0.62:0.052:1.08。
[0314]
关于所述步骤a)，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些方式执行。但优选地，所述步骤a)包括：
[0315]
a1)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：
[0316]
式(i)的化合物；
[0317]
式(ii)的化合物；
[0318]
催化剂；和
[0319]
溶剂；以及
[0320]
a2)从所述步骤a1)获得的反应产物中分离获得所述式(iii)的化合物。
[0321]
关于所述步骤a1)中的所述式(i)的化合物、所述式(ii)的化合物、所述催化剂与所述溶剂的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a1)中，所述式(i)的化合物、所述式(ii)的化合物、所述催化剂与所述溶剂的重量比为1:(0.5-1.0):(0.005-0.015):(1.5-2.5)，例如可以为1:(0.5或0.6或0.7或0.8或0.9或1.0):(0.005或0.006或0.007或0.008或0.009或0.01或0.011或0.012或0.013或0.014或0.015):(1.5或1.6或1.7或1.8或1.9或2.0或2.1或2.2或2.3或2.4或2.5)，或者这些比例之间的任何比例，最优选1:0.74:0.008:1.8。
[0322]
关于所述步骤a1)中采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a1)在85-110℃，优选90-95℃下进行，例如采用的温度可以为85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110℃或这些数值之间的任何数值。
[0323]
优选地，所述步骤a1)在搅拌下进行。
[0324]
关于所述步骤a1)的反应时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a1)的反应进行8-16小时，例如采用的小时数可以为8、9、10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值。
[0325]
关于所述步骤a1)中的所述催化剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a1)中的所述催化剂为铜类催化剂，优选地，所述铜类催化剂选自下组中的一种或多种：金属铜类、氯化亚铜类、溴化亚铜类、碘化亚铜类、三氟甲磺酸亚铜类、硫酸铜类、醋酸铜类、三氟甲磺酰铜类以及氯化铜类，更优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜类，最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物。
[0326]
关于所述溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述溶
剂选自下组中的一种或多种：二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯，优选地，所述溶剂为二氯乙烷。
[0327]
优选地，所述步骤a1)包括：
[0328]
a11)在反应器中，添加式(i)的化合物和催化剂；以及
[0329]
a12)向所述反应器中添加通过使所述式(ii)的化合物溶于所述溶剂获得的溶液，并使其反应；和/或
[0330]
所述步骤a2)包括：
[0331]
a21)对所述步骤a1)获得的反应产物进行减压蒸馏，收集馏分，以获得所述式(iii)的化合物。
[0332]
关于所述步骤a12)中，所述式(ii)的化合物与所述溶剂的质量比并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a12)中，所述式(ii)的化合物与所述溶剂的质量比为1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6或这些数值之间的任何数值。
[0333]
关于所述步骤a12)中的溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a12)中的溶剂是二氯乙烷。
[0334]
关于所述步骤a12)中的添加方式，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a12)中的添加通过滴加的方式进行，优选通过在8-16小时内滴加完毕的方式进行。
[0335]
关于所述步骤a21)中的减压蒸馏的执行方式，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤a21)中的减压蒸馏通过转釜进行。
[0336]
关于所述步骤a21)中的收集馏分的执行条件，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述收集馏分通过收集117-120度/1kpa的馏分进行。
[0337]
关于所述步骤b)，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些方式执行。但优选地，所述步骤b)包括：
[0338]
b1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生水解反应，所述起始物料包含：
[0339]
式(iii)的化合物；
[0340]
无机碱；和
[0341]
溶剂；以及
[0342]
b2)从所述步骤b1)获得的反应产物中分离获得式(iv)的化合物。
[0343]
关于所述步骤b1)中所述式(iii)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤b1)中，所述式(iii)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比是1:(0.35-0.5):(2-4)，优选1:(0.4-0.5):(3-4)，更优选1:0.44:3.43，例如可以为1:(0.35或0.36或0.37或0.38或0.39或0.40或0.41或0.42或0.43或0.44或0.45或0.46或0.47或0.48或0.49或0.5):(2或3或4)，或这些比例之间的任何比例。
[0344]
关于所述步骤b1)中的无机碱，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，更优选地，所述无机碱是氢氧化钠；和/或
[0345]
关于所述步骤b1)中的溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述溶剂选自水和/或醇，更优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，进一步优选地，所
述溶剂是水和乙醇的混合物并且所述水和乙醇的重量比是1:(1-2)。
[0346]
优选地，所述步骤b1)在搅拌下进行。
[0347]
关于所述步骤b1)采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤b1)在50-65℃下进行，例如采用的温度可以为50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65℃或这些数值之间的任何数值。
[0348]
关于所述步骤b1)进行的时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤b1)进行2-4小时，例如可以为2、3、4小时或这些数值之间的任何数值。
[0349]
优选地，所述步骤b1)包括：使式(iii)的化合物、溶剂和无机碱溶液混合，以发生水解反应；和/或
[0350]
所述步骤b2)包括：从所述步骤b1)获得的反应产物中去除溶剂，以获得式(iv)的化合物；
[0351]
进一步优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物，更优选地，所述溶剂是30-50重量％的乙醇水溶液；和/或
[0352]
所述无机碱溶液是无机碱的水溶液，优选地，所述无机碱溶液是氢氧化钠水溶液，更优选是30-40重量％的氢氧化钠水溶液。
[0353]
关于所述步骤c)，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些方式执行。但优选地，所述步骤c)包括：
[0354]
c1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生氧化反应，所述起始物料包含：
[0355]
式(iv)的化合物；
[0356]
tempo；
[0357]
碳酸氢盐；
[0358]
溴化物；
[0359]
次氯酸盐；和
[0360]
溶剂；
[0361]
c2)向所述步骤c1)的反应产物中添加亚硫酸盐固体和/或亚氯酸盐固体和/或亚硫酸盐溶液和/或亚氯酸盐溶液；
[0362]
c3)将反应体系ph调至1-2；以及
[0363]
c4)从所述步骤c3)的产物中分离获得卡龙酸。
[0364]
关于所述步骤c1)中的溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c1)中的溶剂是水。
[0365]
关于所述步骤c1)采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c1)在20-30℃下进行，例如采用的温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃或这些数值之间的任何数值。
[0366]
关于所述步骤c1)采用的ph，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c1)在ph 8.5-10下进行，例如采用的ph可以为8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10或这些数值之间的任何数值。
[0367]
关于所述步骤c1)中氧化反应进行的时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c1)的氧化反应进行10-16小时，例如可以采用的小时数为10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值。
[0368]
关于所述步骤c2)中的采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c2)在10-15℃下进行，例如采用的温度可以为10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值。
[0369]
关于所述步骤c2)中的亚硫酸盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c2)中的亚硫酸盐是亚硫酸钠。
[0370]
关于所述步骤c2)中的亚硫酸盐溶液，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c2)中的亚硫酸盐溶液是亚硫酸钠水溶液。
[0371]
关于所述步骤c2)中的亚氯酸盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c2)中的亚氯酸盐是亚氯酸钠。
[0372]
关于所述步骤c2)中的亚氯酸盐溶液，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c2)中的亚氯酸盐溶液是亚氯酸钠水溶液。
[0373]
关于所述步骤c3)中的调节ph，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤c3)通过添加硫酸实现。
[0374]
优选地，所述步骤c1)和/或所述步骤c2)和/或所述步骤c3)在搅拌下进行。
[0375]
优选地，所述步骤c1)包括：
[0376]
c11)提供式(iv)的化合物的溶液，并将其ph调至8.5-10(例如可以为8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10或这些数值之间的任何数值)，控温10-15℃(例如10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值)；
[0377]
c12)添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，再添加次氯酸盐溶液，控温10-15℃(例如10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值)，并保持反应体系ph为8.5-10(例如可以为8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10或这些数值之间的任何数值)；以及
[0378]
c13)升温20-30℃(例如20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃或这些数值之间的任何数值)，反应10-16小时(例如10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值)；和/或
[0379]
所述步骤c4)包括：
[0380]
c41)用萃取剂对所述步骤c3)的反应产物进行萃取，以获得萃取物；
[0381]
c42)从所述萃取物中去除萃取剂，以获得粗产品；以及
[0382]
c43)使所述粗产品在析晶溶剂中析晶并分离固体，以获得卡龙酸。
[0383]
优选地，所述步骤c11)中的式(iv)的化合物的溶液是式(iv)的化合物的水溶液，优选浓度为28-38重量％的水溶液，例如该水溶液的浓度可以为28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38重量％或这些数值之间的任何数值；和/或
[0384]
所述步骤c12)中的将其ph调至8.5-10通过添加硫酸实现；和/或
[0385]
所述步骤c12)包括添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，先降温至10℃，再添加次氯酸盐溶液；和/或
[0386]
所述步骤c12)中的次氯酸盐溶液是次氯酸盐水溶液，优选浓度为8-13重量％，更优选浓度为12重量％的次氯酸盐水溶液，例如该次氯酸盐水溶液的浓度可以为8、9、10、11、12、13重量％或这些数值之间的任何数值；和/或
[0387]
所述步骤c12)中的保持ph为8.5-10通过添加液碱实现；和/或
[0388]
所述步骤c42)的萃取在30-45℃下进行，例如该温度可以为30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45℃或这些数值之间的任何数值；和/或
[0389]
所述步骤c43)中的所述析晶溶剂包含：
[0390]
水；和
[0391]
醇，优选甲醇；
[0392]
其中，所述水和醇的重量比为1:(0.1-0.2)。
[0393]
用于制备卡龙酸粗品的方法
[0394]
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第二示例实施方案提出了用于制备卡龙酸粗品的方法，所述方法包括以下步骤：
[0395]
i)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生反应并对反应产物进行分离，以获得含有式(i’)的化合物的有机相产物，所述起始物料包含：
[0396]
异戊烯醇；
[0397]
醋酐；和
[0398]
碳酸盐；
[0399][0400]
ii)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生反应并对反应产物进行分离，以获得含有式(ii’)的化合物的有机相产物，所述起始物料包含：
[0401]
甘氨酸乙酯盐酸盐；
[0402]
亚硝酸钠；
[0403]
催化剂；和
[0404]
溶剂；
[0405][0406]
iii)混合所述步骤i)的有机相产物和所述步骤ii)的有机相产物，使其反应并对反应产物进行分离，以获得式(iii’)的化合物，
[0407][0408]
iv)水解所述式(iii’)的化合物，以获得含有所述式(iv)的化合物的水解产物，
[0409][0410]
v)对所述步骤iv)的水解产物进行氧化处理，以获得氧化产物，
[0411]
优选地，用tempo氧化体系进行所述氧化处理，更优选地，所述tempo氧化体系包含：
[0412]
tempo；
[0413]
碳酸氢盐；
[0414]
溴化物；和
[0415]
次氯酸盐；以及
[0416]
vi)从所述步骤v)的氧化产物中分离获得卡龙酸粗品，优选通过对所述步骤v)的氧化产物进行萃取、浓缩处理以获得卡龙酸粗品。
[0417]
关于所述步骤i)中异戊烯醇、醋酐和碳酸盐的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤i)中，异戊烯醇、醋酐和碳酸盐的重量比为1:(1.25-1.65):(0.09-0.15)，优选为1:1.42:0.09，例如异戊烯醇、醋酐和碳酸盐的重量比可以为1:(1.25或1.35或1.45或1.55或1.65):(0.09或0.1或0.11或0.12或0.13或0.14或0.15)，或者这些比例之间的任何比例。
[0418]
关于所述步骤i)中的碳酸盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤i)中的碳酸盐是碳酸钾。
[0419]
关于所述步骤i)的反应温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤i)的反应在65℃-75℃下进行，例如采用的温度可以为65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75℃或这些数值之间的任何数值。
[0420]
关于所述步骤i)的反应时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤i)的反应进行5-8小时，优选6-7小时，例如可以为5、6、7、8小时或这些数值之间的任何数值。
[0421]
优选地，所述步骤i)的有机相产物中，醋酸的含量小于0.6％，优选小于0.1％，优选通过用碱洗涤实现，例如可以将醋酸的含量控制为小于0.6％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、小于0.1％或更小。通过将醋酸的含量控制在较低的范围内，可以有效降低对催化剂的毒性作用，有利于提高反应程度。
[0422]
关于所述步骤ii)中甘氨酸乙酯盐酸盐、亚硝酸钠、催化剂、溶剂的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii)中，甘氨酸乙酯盐酸盐、亚硝酸钠、催化剂、溶剂的重量比为1:(0.5-0.65):(0.012-0.025):(3.1-5.0)，优选1:0.6:0.015:4.6，例如该重量比可以为1:(0.5或0.51或0.52或0.53或0.54或0.55或0.56或0.57或0.58或0.59或0.6或0.61或0.62或0.63或0.64或0.65):(0.012或0.013或0.014或0.015或0.016或0.017或0.018或0.019或0.020或0.021或0.022或0.023或0.024或0.025):(3.1或3.2或3.3或3.4或3.5或3.6或3.7或3.8或3.9或4.0或4.1或4.2或4.3或4.4或4.5或4.6或4.7或4.8或4.9或5.0)，或者这些比例之间的任何比例。
[0423]
关于所述步骤ii)中的催化剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些，例如硫酸、甲酸或醋酸。但优选地，所述步骤ii)中的催化剂是甲酸和/或醋酸，优选醋酸。
[0424]
关于所述步骤ii)中的溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii)中的溶剂是水和/或二氯乙烷，进一步优选地，所述溶剂为水和二氯乙烷的混合物，最优选地，所述溶剂为水和二氯乙烷的混合物且所述水与所述二氯乙烷的重量比为1:(0.3-0.8)，优选1:0.48，例如该重量比可以为1:0.3、1:0.4、1:0.48、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8或这些比例之间的任何比例。
[0425]
关于所述步骤ii)的反应温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii)的反应在5-15℃下进行。例如，采用的温度可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值。
[0426]
关于所述步骤iii)的反应时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii)的反应进行8-16小时，例如反应时间可以为8、9、10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值。
[0427]
关于所述步骤iii)中，所述步骤i)的有机相产物和所述步骤ii)的有机相产物的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii)中，所述步骤i)的有机相产物和所述步骤ii)的有机相产物的重量比为1:(2-3)，优选1:2.5。
[0428]
关于所述步骤v)中的所述碳酸氢盐，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v)中的所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
[0429]
关于所述步骤v)中的所述溴化物，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v)中的所述溴化物为溴化钾。
[0430]
关于所述步骤v)中的所述次氯酸盐，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v)中的所述次氯酸盐为次氯酸钠。
[0431]
所述步骤v)中的所述步骤iv)的水解产物、所述tempo、所述碳酸氢盐、所述溴化钾物、所述次氯酸盐的重量比为1:(0.005-0.015):(0.1-0.3):(0.01-0.03):(0.1-0.5)，优选为1:(0.008-0.01):(0.1-0.3):(0.01-0.03):(0.2-0.4)，更优选为1:0.009:0.19:0.016:0.33。
[0432]
优选地，所述步骤i)包括：
[0433]
i1)将异戊烯醇与碳酸盐混合；
[0434]
i2)向所述步骤i1)的混合物中添加醋酐，并使其反应；
[0435]
i3)向所述步骤i2)的反应物中加水并分出有机相，以获得所述有机相产物。
[0436]
优选地，所述步骤i1)在搅拌下进行。
[0437]
关于所述步骤i1)采用的温度，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤i1)在45-55℃，优选48-52℃下进行。例如，采用的温度可以为45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55℃或这些数值之间的任何数值。
[0438]
优选地，所述步骤i2)包括在48-75℃(例如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75℃或这些温度之间的任何温度)下滴加醋酐，并在4-8小时(例如4、5、6、7、8小时或这些数值之间的任何数值)滴加完毕，滴加完毕后在65-75℃(65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75℃或这些温度之间的任何温度)下搅拌2-4小时(例如2、3、4小时或这些数值之间的任何数值)。
[0439]
优选地，所述步骤i3)包括：
[0440]
i31)将反应体系冷至20-35℃(例如20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35℃或这些温度之间的任何温度)，优选28-32℃，向反应体系中滴加水，1-3小时(例如1、2、3小时或这些数值之间的任何数值)滴完后，再向体系中一次性加入水，并在20-35℃(例如20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35℃或这些温度之间的任何温度)，优选28-32℃下继续搅拌0.5-2小时(例如0.5、1、2小时或这些数值之间的任何数值)，优选30分钟；
[0441]
i32)静置，分出有机相，以获得所述有机相产物。
[0442]
优选地，所述步骤ii)包括：
[0443]
ii1)使甘氨酸乙酯盐酸盐溶于溶剂中；
[0444]
ii2)向所述步骤ii1)获得的混合物中添加溶剂和催化剂；
[0445]
ii3)向所述步骤ii2)获得的混合物中添加亚硝酸钠溶液，并使其反应；以及
[0446]
ii4)从所述步骤ii3)获得的产物中，分离获得所述有机相产物。
[0447]
关于所述步骤ii1)中所述甘氨酸乙酯盐酸盐与所述溶剂的重量比，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii1)中，所述甘氨酸乙酯盐酸盐与所述溶剂的重量比为1:(1-2.4)，优选1:2.1。例如，该重量比可以为1:1、1:1.1、1:2、1:1.3、1:4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1或这些比例之间的任何比例。
[0448]
关于所述步骤ii1)中的溶剂，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii1)中的溶剂为水。
[0449]
关于所述步骤ii2)中所述溶剂与所述催化剂的重量比，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii2)中，所述溶剂与所述催化剂的重量比为1:(0.0085-0.015)，优选1:0.0095。例如，可以采用的重量比为1:0.0085、1:0.0090、1:0.0095、1:0.01、1:0.015或这些数值之间的任何数值。
[0450]
关于所述步骤ii2)中的溶剂，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii2)中的溶剂为二氯乙烷。
[0451]
关于所述步骤ii3)中的亚硝酸钠溶液，无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤ii3)中的亚硝酸钠溶液为亚硝酸钠水溶液，优选浓度为20-50重量％的亚硝酸钠水溶液。例如，亚硝酸钠水溶液的浓度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50重量％或这些数值之间的任何数值。
[0452]
优选地，所述步骤ii3)包括：滴加亚硝酸钠水溶液，控温在5-15℃(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15℃或这些温度之间的任何温度)，约4-8小时(例如4、5、6、7、8小时或这些数值之间的任何数值)滴加结束后，在5-15℃(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15℃或这些温度之间的任何温度)再搅拌1-3小时(例如1、2、3小时或这些温度之间的任何温度)；和/或
[0453]
所述步骤ii4)包括：使所述步骤ii3)获得的产物分相，优选用二氯乙烷，萃取水相，并合并有机相，以获得所述有机相产物。
[0454]
优选地，所述步骤iii)包括：
[0455]
iii1)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：
[0456]
所述步骤i)的有机相产物；
[0457]
所述步骤ii)的有机相产物；和
[0458]
催化剂；以及
[0459]
iii2)从所述步骤iii1)获得的反应产物中分离获得所述式(iii’)的化合物。
[0460]
关于所述步骤iii1)中所述步骤i)的有机相产物、所述步骤ii)的有机相产物、所述催化剂的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii1)中，所述步骤i)的有机相产物、所述步骤ii)的有机相产物、所述催化剂的重量比为1:(2-3):(0.005-0.015)，优选1:2.53:0.0081。例如，该重量比可以为1:(2或3):(0.005或0.006或0.007或0.008或0.009或0.01或0.011或0.012或0.013或0.014或0.015)或这些比例之间的任何比例。
[0461]
关于所述步骤iii1)中采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii1)在85-110℃，优选90-95℃下进行，例如采用的温度可以为85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110℃或这些数值之间的任何数值。
[0462]
优选地，所述步骤iii1)在搅拌下进行。
[0463]
关于所述步骤iii1)的反应时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii1)的反应进行8-16小时，例如采用的小时数可以为8、9、10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值。
[0464]
关于所述步骤iii1)中的所述催化剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii1)中的所述催化剂为铜类催化剂，优选地，所述铜类催化剂选自下组中的一种或多种：金属铜类、氯化亚铜类、溴化亚铜类、碘化亚铜类、三氟甲磺酸亚铜类、硫酸铜类、醋酸铜类、三氟甲磺酰铜类以及氯化铜类，更优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜类，最优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物。
[0465]
优选地，所述步骤iii1)包括：
[0466]
iii11)在反应器中，添加所述步骤i)的有机相产物和催化剂；以及
[0467]
iii12)向所述反应器中添加所述步骤ii)的有机相产物，并使其反应；和/或
[0468]
所述步骤iii2)包括：
[0469]
iii21)对所述步骤iii1)获得的反应产物进行减压蒸馏，收集馏分，以获得所述式(iii’)的化合物。
[0470]
关于所述步骤iii11)中的所述步骤i)的有机相产物中，式(i’)的化合物的浓度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，浓度为90-100重量％。例如，该浓度可以为90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100重量％或这些数值之间的任何数值。
[0471]
关于所述步骤iii12)中的所述步骤ii)的有机相产物中，式(ii’)的化合物的浓度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii12)中的所述步骤ii)的有机相产物的浓度为20-40重量％，优选29重量％。例如，该浓度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40重量％或这些数值之间的任何数值。
[0472]
关于所述步骤iii 12)中的添加方式，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii 12)中的添加通过滴加的方式进行，优选通过在8-16小时内滴加完毕的方式进行。
[0473]
关于所述步骤iii 21)中的减压蒸馏的执行方式，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iii 21)中的减压蒸馏通过转釜进行。
[0474]
关于所述步骤iii 21)中的收集馏分的执行条件，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述收集馏分通过收集117-120度/1kpa的馏分进行。
[0475]
关于所述步骤iv)，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些方式执行。但优选地，所述步骤iv)包括：
[0476]
iv1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生水解反应，所述起始物料包含：
[0477]
式(iii’)的化合物；
[0478]
无机碱；和
[0479]
溶剂；以及
[0480]
iv2)从所述步骤iv1)获得的反应产物中获得含有所述式(iv)的化合物的水解产物。
[0481]
关于所述步骤iv1)中，所述式(iii’)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iv1)中，所述式(iii’)的化合物、所述无机碱与所述溶剂的重量比是1:(0.35-0.5):(2-4)，优选1:(0.4-0.5):(3-4)，，更优选1:0.44:3.43，例如可以为1:(0.35或0.36或0.37或0.38或0.39或0.40或0.41或0.42或0.43或0.44或0.45或0.46或0.47或0.48或0.49或0.5):(2或3或4)，或这些比例之间的任何比例。
[0482]
关于所述步骤iv1)中的无机碱，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述无机碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，更优选地，所述无机碱是氢氧化钠；和/或
[0483]
关于所述步骤iv1)中的溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述溶剂选自水和/或醇，更优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，进一步优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物并且所述水和乙醇的重量比是1:(1-2)。
[0484]
优选地，所述步骤iv1)在搅拌下进行。
[0485]
关于所述步骤iv1)采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iv1)在50-65℃下进行，例如采用的温度可以为50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65℃或这些数值之间的任何数值。
[0486]
关于所述步骤iv1)进行的时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤iv1)进行2-4小时，例如可以为2、3、4小时或这些数值之间的任何数值。
[0487]
优选地，所述步骤iv1)包括：使式(iii’)的化合物、溶剂和无机碱溶液混合，以发生水解反应；和/或
[0488]
所述步骤iv2)包括：从所述步骤iv1)获得的反应产物中去除醇，以获得式(iv)的化合物的水溶液，即含有所述式(iv)的化合物的水解产物。
[0489]
进一步优选地，所述溶剂是水和醇的混合物，优选地，所述溶剂是水和乙醇的混合物，更优选地，所述溶剂是30-50重量％的乙醇水溶液；和/或
[0490]
所述无机碱溶液是无机碱的水溶液，优选地，所述无机碱溶液是氢氧化钠水溶液，更优选是30-40重量％的氢氧化钠水溶液；和/或
[0491]
含有所述式(iv)的化合物的水解产物中醇的含量小于0.5重量％，优选小于0.2重量％，例如可以为小于0.5重量％、小于0.4重量％、小于0.3重量％、小于0.2重量％或更小。
[0492]
优选地，所述步骤v)包括：
[0493]
v1)使通过混合起始物料制备的反应混合物发生氧化反应，所述起始物料包含：
[0494]
含有所述式(iv)的化合物的水解产物；
[0495]
tempo；
[0496]
碳酸氢盐；
[0497]
溴化物；和
[0498]
次氯酸盐；
[0499]
v2)向所述步骤v1)的反应产物中添加亚硫酸盐固体和/或亚氯酸盐固体和/或亚
硫酸盐溶液和/或亚氯酸盐溶液；
[0500]
v3)将反应体系ph调至1-2；以及
[0501]
v4)从所述步骤v3)的产物中分离获得卡龙酸粗品。
[0502]
关于所述步骤v1)采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v1)在20-30℃下进行，例如采用的温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃或这些数值之间的任何数值。
[0503]
关于所述步骤v1)采用的ph，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v1)在ph 8.5-10下进行，例如采用的ph可以为8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10或这些数值之间的任何数值。
[0504]
关于所述步骤v1)中氧化反应进行的时间，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v1)的氧化反应进行10-16小时，例如可以采用的小时数为10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值。
[0505]
关于所述步骤v2)中的采用的温度，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v2)在10-15℃下进行，例如采用的温度可以为10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值。
[0506]
关于所述步骤v2)中的亚硫酸盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v2)中的亚硫酸盐是亚硫酸钠。
[0507]
关于所述步骤v2)中的亚硫酸盐溶液，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v2)中的亚硫酸盐溶液是亚硫酸钠水溶液。
[0508]
关于所述步骤v2)中的亚氯酸盐，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v2)中的亚氯酸盐是亚氯酸钠。
[0509]
关于所述步骤v2)中的亚氯酸盐溶液，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v2)中的亚氯酸盐溶液是亚氯酸钠水溶液。
[0510]
关于所述步骤v3)中的调节ph，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但优选地，所述步骤v3)通过添加硫酸实现。
[0511]
优选地，所述步骤v1)和/或所述步骤v2)和/或所述步骤v3)在搅拌下进行。
[0512]
优选地，所述步骤v1)包括：
[0513]
v11)提供含有所述式(iv)的化合物的水解产物，并将其ph调至8.5-10(例如可以为8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10或这些数值之间的任何数值)，控温10-15℃(例如10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值)；
[0514]
v12)添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，再添加次氯酸盐溶液，控温10-15℃(例如10、11、12、13、14、15℃或这些数值之间的任何数值)，并保持反应体系ph为8.5-10(例如可以为8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10或这些数值之间的任何数值)；以及
[0515]
v13)升温20-30℃(例如20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30℃或这些数值之间的任何数值)，反应10-16小时(例如10、11、12、13、14、15、16小时或这些数值之间的任何数值)；和/或
[0516]
所述步骤v4)包括：
[0517]
v41)用萃取剂对所述步骤v3)的反应产物进行萃取，以获得萃取物；以及
[0518]
v42)从所述萃取物中去除萃取剂，以获得卡龙酸粗品。
[0519]
优选地，所述步骤v11)中的含有所述式(iv)的化合物的水解产物是式(iv)的化合物的水溶液，优选浓度为28-38重量％的水溶液，例如该水溶液的浓度可以为28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38重量％或这些数值之间的任何数值；和/或
[0520]
所述步骤v12)中的将其ph调至8.5-10通过添加硫酸实现；和/或
[0521]
所述步骤v12)包括添加tempo、碳酸氢盐、溴化物后，先降温至10℃，再添加次氯酸盐溶液；和/或
[0522]
所述步骤v12)中的次氯酸盐溶液是次氯酸盐水溶液，优选浓度为8-13重量％，更优选浓度为12重量％的次氯酸盐水溶液，例如该次氯酸盐水溶液的浓度可以为8、9、10、11、12、13重量％或这些数值之间的任何数值；和/或
[0523]
所述步骤v12)中的保持ph为8.5-10通过添加液碱实现；和/或
[0524]
所述步骤v42)的萃取在30-45℃下进行，例如该温度可以为30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45℃或这些数值之间的任何数值。
[0525]
用于制备卡龙酸的方法
[0526]
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第三示例实施方案提出了用于制备卡龙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
[0527]
s1)通过本公开的第二示例实施方案所述的方法制备获得卡龙酸粗品；以及
[0528]
s2)对所述步骤s1)获得的卡龙酸粗品进行提纯，优选使其在析晶溶剂中析晶并分离固体，以获得卡龙酸。
[0529]
关于所述析晶溶剂，并无特别限制，可以采用本领域中常用的那些。但为了获得更好的析晶效果，优选地，所述析晶溶剂包含：
[0530]
水；和
[0531]
醇，优选甲醇；
[0532]
其中，所述水和醇的重量比为1:(0.1-0.2)。
[0533]
用于制备卡龙酸酐的方法
[0534]
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第四示例实施方案提出了用于制备卡龙酸酐的方法，所述方法包括以下步骤：
[0535]
s1’)通过本公开的第二示例实施方案所述的方法制备获得卡龙酸粗品；以及
[0536]
s2’)使所述步骤s1’)获得的卡龙酸粗品发生环合反应，并经分离后，获得卡龙酸酐。
[0537]
关于所述步骤s2’)，其优选地通过一锅法进行。
[0538]
关于所述步骤s2’)，优选地，所述步骤s2’)包括以下步骤：
[0539]
s2’1)对步骤s1’)获得的卡龙酸粗品进行取样检测，以推定所述卡龙酸粗品中卡龙酸的含量；
[0540]
s2’2)向所述步骤s1’)获得的卡龙酸粗品中添加催化剂和溶剂，并使其发生环合反应，其中通过上述步骤s2’1)中推定的卡龙酸含量、所述催化剂、所述溶剂的重量比为1:(0.01-0.05):(1-3)，优选为1:0.03:2，优选地，所述环合反应通过加热回流2-5小时进行；
[0541]
s2’3)对上述步骤s2’2)获得的产物进行蒸馏，优选减压蒸馏，以分离获得卡龙酸酐。
[0542]
优选地，所述步骤s2’1)中，所述催化剂选自下组中的一种或多种：醋酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠，优选是醋酸钠；和/或
[0543]
所述步骤s2’1)中，所述溶剂是醋酐。
[0544]
用于制备卡龙酸衍生物的方法
[0545]
为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的第五示例实施方案提出了用于制备卡龙酸衍生物的方法，其包括以下步骤：
[0546]
通过上述第一示例实施方案所述的方法或上述第三示例实施方案所述的方法制备卡龙酸；以及
[0547]
由所述卡龙酸衍生获得卡龙酸衍生物。
[0548]
关于所述卡龙酸衍生物，并无特别限制，可以是本领域中常见的那些，例如可以是卡龙酸酐或卡龙酰胺。
[0549]
优选实施例
[0550]
下面进一步对本发明的优选实施例进行详细描述，以下的描述为示例性的，并非对本发明的限制，任何的其他类似情形也都落入本发明的保护范围之中。
[0551]
原料
[0552]
异戊烯醇购自中触媒华邦，牌号为zcmhb211107。
[0553]
碳酸钾购自浙江大洋，牌号为20211228。
[0554]
醋酐购自宁波王龙科技有限公司，牌号为072204111。
[0555]
甘氨酸乙酯盐酸盐购自江苏优普科技有限公司，牌号为d20220204019。
[0556]
二氯乙烷购自上海氯碱化工有限公司，牌号为20211204。
[0557]
亚硝酸钠购自石家庄凤山化工有限公司，牌号为12202181。
[0558]
催化剂：三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物，购自雅本化学股份有限公司，牌号为2202010。
[0559]
氢氧化钠购自浙江巨化股份有限公司，牌号为20220039。
[0560]
硫酸购自安徽华尔泰化工股份有限公司，牌号为ls2202192。
[0561]
tempo购自南京晖康生物科技有限公司，牌号为liskon20220108。
[0562]
小苏打购自河南中源化学股份有限公司，牌号为20211203。
[0563]
溴化钾购自山东天信化工有限公司，牌号为20211206。
[0564]
次氯酸钠购自乐平市永立化工有限公司，牌号为2022030311。
[0565]
亚硫酸钠购自江苏亚中化工有限公司，牌号为20211015。
[0566]
甲醇购自沙特工业有限公司，牌号为202111015。
[0567]
醋酸钠购自潍坊前线默克化学有限公司，牌号为012201004。
[0568]
反应路径
[0569]
按照以下路径制备卡龙酸和卡龙酸酐：
[0570][0571]
实施例1
[0572]
一、制备5056-sm-y1(含式(i’)的化合物的产物)
[0573]
1.加入异戊烯醇650kg，碳酸钾57.2kg，搅拌下升温至48℃；
[0574]
2.将醋酐924kg的醋酐抽入高位槽中，在此温度下滴加入反应体系，控制温度在48℃，约4h滴加完毕；
[0575]
3.滴加完毕后在65℃下搅拌2h，取样送检(异戊烯醇《0.5％)；
[0576]
4.反应体系冷至28℃，向反应体系中慢慢滴加水300kg，1h滴完；
[0577]
5.再向体系中一次性加入水600kg；
[0578]
6.在28℃下继续搅拌30分钟；
[0579]
7.静置，分出有机相，获得有机相产物，称重910kg(其中，式(i’)的化合物含量为约100重量％)。
[0580]
二、制备5056-sm-y2(含式(ii’)的化合物的产物)
[0581]
1.甘氨酸乙酯盐酸盐(800kg)溶于1700kg水中；
[0582]
2.加入二氯乙烷1200kg,11.4kg的醋酸；
[0583]
3.内温冷至8℃；
[0584]
4.滴加用480kg的亚硝酸钠和800kg的水配制的溶液，抽至高位；
[0585]
5.滴加亚硝酸钠水溶液，控制内温在10℃，约4h滴加结束；
[0586]
6.滴完后在10℃搅拌1h；
[0587]
7.分层，油层转出反应釜，保温5℃；水相用400kg的二氯乙烷萃取1次，合并有机相，获得有机相产物，称重2254kg(其中式(ii’)的化合物为654kg)。
[0588]
三、制备5056-sm-y3(式(iii’)的化合物)
[0589]
1.反应釜中加入上述步骤一的有机相产物(889kg)，催化剂(7.2kg，三氟甲磺酸亚铜与苯腈1：1的络合物)。升温至90℃；
[0590]
2.向体系中滴加2254kg上述步骤二的有机相产物(由654kg 5056-y2，1600kg二氯乙烷组成)，反应过程中有大量氮气放出，约8-10h滴加完毕；
[0591]
3.滴完后继续搅拌30min；
[0592]
4.转釜减压蒸馏，回收二氯乙烷、过度馏分、产品收集117-120度/1kpa的馏分获得
式(iii’)的化合物，产出约737kg。
[0593]
四、制备5056-sm-y4(含式(iv)的化合物的水解产物)
[0594]
1.上述步骤三制备的5056-y3(即式(iii’)的化合物)920kg，50％的乙醇2208kg，30％的氢氧化钠水溶液1363kg；
[0595]
2.搅拌升温至65℃，保温2h，取样检测；
[0596]
3.减压蒸出乙醇，蒸出体积约2200l，检测乙醇残留量，取反应体系样品5ml,加入20ml的乙酸乙酯萃取，检测乙醇残留量；若样品中乙醇《0.2％，进行下一步；若乙醇≥0.2％，继续加水带乙醇；
[0597]
4.到全部转化为水解物,获得含式(iv)的化合物的水解产物，约为2040kg水溶液(其中式(iv)的化合物619kg，醋酸钠352kg，水1069kg)。
[0598]
五、制备5056-sm-y5(卡龙酸)
[0599]
1.将上述步骤四获得的含式(iv)的化合物的水解产物(1020kg)降温到15℃，加入50％硫酸调节ph到9，使用硫酸约50kg，温度在10℃；
[0600]
2.加入9.21kg tempo、192kg小苏打、16.10kg溴化钾，搅拌1h，降温至10℃；
[0601]
3.开始滴加12％的次氯酸钠的水溶液，约使用2800kg，控温10℃，用液碱保持体系ph值为9；
[0602]
4.滴完后，回温至20℃，搅拌1h，送样检测，若原料反应完全，延长反应时间(原料和过渡态之和≤3.0％)；
[0603]
5.降温到10℃，加入115kg亚硫酸钠调节，ki淀粉试纸不显色；
[0604]
6.再加50％硫酸(约30g)将ph调至1；
[0605]
7.温度升到40℃，用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量700kg，合并有机相。水相用700kg乙酸乙酯再萃取一次，有机相用做下一批萃取液；
[0606]
8.浓缩至干，以获得卡龙酸粗品；
[0607]
9.向所述卡龙酸粗品中加入500kg水，50kg甲醇，加热至60℃溶解，冷却至0℃析晶，离心，烘干出固体卡龙酸258kg。
[0608]
六、制备5056-sm(卡龙酸酐)
[0609]
1、往反应釜加入1000kg卡龙酸，30kg醋酸钠和2000kg醋酐；
[0610]
2、加热回流3小时，减压除去多余的醋酐后，通过减压蒸馏得到卡龙酸酐(收率62％)。
[0611]
实施例2
[0612]
采用与实施例1基本相同的步骤，区别仅在于步骤五和六采用一锅法制备，具体如下：
[0613]
一至四(同实施例1)
[0614]
五、制备含5056-sm-y5(卡龙酸)的反应产物
[0615]
1.将上述步骤四获得的含式(iv)的化合物的水解产物(1020kg)降温到15℃，加入50％硫酸调节ph到9，使用硫酸约50kg，温度在10℃；
[0616]
2.加入9.21kg tempo、192kg小苏打、16.10kg溴化钾，搅拌1h，降温至10℃；
[0617]
3.开始滴加12％的次氯酸钠的水溶液，约使用2800kg，控温10℃，用液碱保持体系ph值为9；
[0618]
4.滴完后，回温至20℃，搅拌1h，送样检测，若原料反应完全，延长反应时间(原料和过渡态之和≤3.0％)；
[0619]
5.降温到10℃，加入115kg亚硫酸钠调节，ki淀粉试纸不显色；
[0620]
6.再加50％硫酸(约30g)将ph调至1；
[0621]
7.温度升到40℃，用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量700kg，合并有机相。水相用700kg乙酸乙酯再萃取一次，有机相用做下一批萃取液；
[0622]
8.浓缩至干，以获得卡龙酸粗品；
[0623]
9.对卡龙酸粗品进行取样检测，以推定其中的卡龙酸含量。
[0624]
六、制备5056-sm(卡龙酸酐)
[0625]
1、往上述步骤五中第8步获得的卡龙酸粗品中加入0.03m质量醋酸钠和2m醋酐(m为根据分析检测的含量折算下来卡龙酸的质量，即添加的醋酸、醋酐、检测获得的卡龙酸的重量比为0.03:2:1)；
[0626]
2、加热回流3小时，减压除去多余的醋酐后，通过减压蒸馏得到卡龙酸酐(收率65％)。
[0627]
实施例2中，通过采用一锅法，无需卡龙酸提纯处理，减少了溶剂用量和含甲醇的废水，无需离心、烘干步骤，缩短了生产周期(在一个生产周期中至少节约三天时间)，减少了人工(至少三个人工的工作量)和设备投入，且产率与实施例1相当，工业化价值更高。
[0628]
对比例1(制备5056-sm-y2条件筛选)
[0629]
采用与实施例1基本相同的步骤，区别仅在于对制备5056-sm-y2步骤中催化剂的选择做优化筛选，结果如下表1所示：
[0630]
表1
[0631]
批次催化剂催化剂用量(kg)目标产物纯度目标产物收率1硫酸48.4574.3％72.33％2甲酸48.4586.7％91.17％3甲酸28.590.2％95.1％4甲酸11.496.58％95％6醋酸11.4(同实施例1)98.6％约100％7无催化剂097.19％33％
[0632]
从上表1可知，制备5056-sm-y2的反应过程对催化剂具有相当的选择性，尽管采用硫酸、甲酸、醋酸均能制备目标产物，但甲酸、醋酸的催化效果明显优于硫酸，且醋酸效果最佳。此外，反应体系中催化剂的含量也对催化效果有一定影响，在特定比例的窄范围内，催化效果达到最佳状态。
[0633]
对比例2(制备5056-sm-y3条件筛选)
[0634]
采用与实施例1基本相同的步骤，区别仅在于对制备5056-sm-y3步骤中的反应温度做优化筛选，结果如下表2所示：
[0635]
表2
[0636][0637][0638]
对比例3(制备5056-sm-y5条件筛选)
[0639]
采用与实施例1基本相同的步骤，区别仅在于对制备5056-sm-y5步骤中的反应条件(氧化条件和析晶条件)做优化筛选，结果如下表3、4所示：
[0640]
表3
[0641][0642]
从上表3可以看出，氧化条件对于原料残余率和产物收率均有较大影响，其中采用
实施例1的技术方案时可以在原料残余率和粗产物收率方面取得明显更好的技术效果。
[0643]
表4
[0644][0645]
从上表4可以看出，析晶溶剂对于产物收率和纯度均有较大影响，其中采用实施例1的技术方案时可以取得收率、纯度均处于理想状态的最佳技术效果。
[0646]
前述的示例仅是说明性的，用于解释本公开的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求并不被说明本技术的特征的示例的选择限制。如在权利要求中使用的，术语“包括”和其语意上的变体在逻辑上也包括不同和变化的用语，例如但不限于“基本组成为”或“组成为”。当需要时，提供了一些数值范围，而这些范围也包括了在其之间的子范围。这些范围中的变化也对于本领域技术人员也是自明的，且不应被认为被捐献给公众，而这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。