含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物、制备方法及应用

1.本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物、制备方法及应用。


背景技术：

2.咪唑是一种重要的五元芳族杂环，广泛存在于合成和天然产物中。咪唑类化合物具有良好的生物活性，是化学与制药领域重要的结构。在膳食补充剂、止痛剂、抗菌、抗真菌、抗结核、抗肥胖、抗癌等领域有巨大的开发潜力。n-芳基结构亦具有很强的生物活性，将其与咪唑结合，可改良咪唑的一些性质。
3.化合物a属于咪唑类生物碱，提取自南美植物玛咖，目前被广泛用作膳食补充剂[j.nat.prod.2021,84,3071-3079]。大量的咪唑类抗真菌药物已实现临床运用，化合物b克霉唑是一种著名的广谱抗真菌药。化合物c甲硝唑则可用于治疗多种寄生虫病。化合物d卢立康唑则是对皮肤浅部真菌感染、连珠菌病有效的新药[med.res.rev.2014,34,340-437]。化合物e具有很强的抗烟曲霉活性，具有治疗烟曲霉结核病的潜力[eur.j.med.chem.2009,44,4654-4660]。化合物f是含n-芳基的双吡啶修饰的咪唑衍生物，是一种转化生长因子-β抑制剂，可用于开发抗癌药[bioorg.med.chem.lett.2021,21,5642-5645]。抗细菌药物从曾经致命的感染中拯救了无数人的生命。含n-芳基结构的咪唑化合物g具有较高的抗菌活性，可用于开发抗细菌药物[j.pharm.sci.res.2009,1,55-60]。非洲锥虫病又称非洲睡眠病或嗜睡性脑炎，在非洲撒哈拉南部肆虐，其中有些流行区患病率高达八成，可致患者死亡。单独的咪唑化合物抗寄生虫活性通常很弱，但改性后的咪唑类化合物h具有良好的抗锥虫效果(ic
50
＝0.10mm)，与传统药物甲硝唑(ic
50
＝0.10mm)相当，且无遗传毒性，可用于研发治疗非洲锥虫病的新药。[eur.j.med.chem.2011,46,1524-1535]
[0004][0005]
芳基乙酸酯类化合物可用于药物研究。化合物l是阿西美辛，是一种含芳基乙酸酯结构的可口服的抗炎镇痛药物。化合物m是合成cck 1受体小分子拮抗剂的中间体，可用于
开发治疗胃肠动力疾病、消化不良和肠易激综合征(ibs)等胃肠道或胰腺疾病方面的药物。
[0006][0007]
综上所述，含咪唑结构单元的化合物和含芳基乙酸酯单元的化合物皆有比较强的药物活性。若对其进行组合，可能得到兼具两种结构特性，具有更好的药物活性分子，亦可能产生具有新的生物活性的分子。含芳基乙酸酯单元和咪唑单元化合物的合成路径，目前尚未有文献报导。因此，探索一条高效且经济的方法合成一种含芳基乙酸酯1,4,5-三取代咪唑类化合物具有重大意义。


技术实现要素：

[0008]
(一)解决的技术问题
[0009]
针对现有技术的不足，本发明提供一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，同时提供该含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物及其制备方法和应用，以解决上述背景技术中的问题。
[0010]
(二)技术方案
[0011]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0012]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0013][0014]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0015][0016]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0017][0018]
优选的，式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物。
[0019]
优选的，式ⅱ所示化合物中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种。
[0020]
优选的，式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物。
[0021]
优选的，式i所示化合物的制备方法所用的催化剂为t-buona,t-buok,t-buoli,naoh,lioh,koh,cu(oh)2,lioh,dbu,dabco,k2co3,na2co3中的任意一种。
[0022]
优选的，式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120。
[0023]
优选的，式i所示化合物、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物中的溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0024]
将该含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，应用于药物合成，制备新的药物组合物。
[0025]
(三)有益效果
[0026]
与现有技术相比，本发明提供的含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物、制备方法及应用，具备以下有益效果：
[0027]
1、本发明提供的一种含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物及其制备方法，其中的含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物为一系列新的含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物，所述含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物具有较好的生理活性，有望成为一类新型的药物中间体。本发明所述含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法具有以下优点：催化剂和原料易得；操作简单方便，反应条件温和；底物的普适性广，对一系列的含n-芳基结构单元的咪唑乙酸酯产物均可取得很高的产率。
具体实施方式
[0028]
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围，
[0029]
实施例一：
[0030]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0031][0032]
式i-1所示2-苯基-2-(1-(对甲苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0033]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(对甲基苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
1(26.5mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buona(2.9mg,0.03mmol)和乙酸乙酯(1.0ml)，将反应液在50℃下搅拌4h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
1黄色固体45.1mg，产率98％，
[0034]
式
ⅰ‑
12-苯基-2-(1-(对甲苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.36(s,3h),2.42(s,3h),3.71(s,3h),6.10(s,1h),6.78(abd,j＝8.4hz,2h),6.89(abd,j＝7.2hz,2h),7.05(abd,j＝8hz,2h),7.09-7.18(m,3h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.45(s,1h),7.94(abd,j＝8.4hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.51,144.11,139.99,139.23,138.28,134.62,133.40,131.99,129.63,129.59,128.92,128.10,127.97,127.20,127.18,52.53,46.23,21.59,21.10；hrms(esi):exact mass calcd for c26h24n2o4s[m+h]+:461.1530,found:461.1530，
[0035]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0036]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0037]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻
卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0038]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0039]
s3中式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0040]
实施例二：
[0041]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0042][0043]
式
ⅰ‑
2所示2-苯基-2-(1-(邻甲苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0044][0045]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(邻甲基苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
2(26.5mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buok(3.4mg,0.03mmol)和乙酸乙酯(1.0ml)，将反应液在100℃下搅拌2h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
2黄色固体13.1mg，产率28％，
[0046]
式
ⅰ‑
22-苯基-2-(1-(邻甲苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.25(s,1h),1.35(s,3h),2.44(s,5h),3.70(s,1h),3.76(s,3h),5.40(s,0.4h),6.16(s,1h),6.79(d,j＝7.6hz,2h),6.98-7.04(m,4h),7.11-7.23(m,5h),7.33-7.36(m,6h),7.97-8.00(m,3h),13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.26,144.21,138.93,138.35,136.82,133.57,133.20,131.33,130.89,130.38,129.70,129.57,129.40,129.35,128.63,128.39,128.25,128.03,127.96,127.31,126.88,126.51,52.63,46.20,21.67,16.66；hrms(esi):exact mass calcd for c26h24n2o4s[m+h]+:461.1530,found:461.1536，
[0047]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学
上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0048]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0049]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0050]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0051]
s3中式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0052]
实施例三：
[0053]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0054][0055]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0056]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0057]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0058]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0059][0060]
式
ⅰ‑
3所示2-苯基-2-(1-(邻溴苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0061][0062]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(邻溴苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
3(33.0mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(29.3mg,0.15mmol)、催化剂t-buona(1.93mg,0.02mmol)和二氯甲烷(1.0ml)，将反应液在60℃下搅拌7h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
2黄色固体17.6mg，产率34％，
[0063]
式
ⅰ‑
32-苯基-2-(1-(邻溴苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.43(s,1h),2.44(s,3h),3.69(s,1h),3.78(s,3h),5.73(s,0.3h),6.27(s,1h),6.75(d,j＝7.2hz,2h),6.99-7.05(m,3h),7.08-7.12(m 1h),7.19-7.23(m,1h),7.31-7.38(m,5h),7.40(s,1h),7.43-7.45(m,1h),7.51(s,0.3h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.57,144.26,139.36,138.34,134.08,133.25,132.95,132.66,131.50,131.40,130.50,129.73,129.58,129.15,129.04,128.37,128.19,128.14,127.89,127.81,127.25,123.25,52.70,46.54,21.67；hrms(esi):exact mass calcd for c25h21brn2o4s[m+h]+:525.0478,found:525.0472，
[0064]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选
实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0065]
实验例四：
[0066]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0067][0068]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0069]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0070]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0071]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0072]
式
ⅰ‑
4所示2-苯基-2-(1-(邻异丙基苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0073][0074]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(邻异丙基苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
4(29.3mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(19.5mg,0.10mmol)、催化剂t-buona(2.9mg,0.03mmol)和乙酸乙酯(1.0ml)，将反应液在40℃下搅拌10h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
4黄色固体24.6mg，产率50％，
[0075]
式
ⅰ‑
42-苯基-2-(1-(邻异丙基苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ0.49(d,j＝6.8hz,2h),0.82(d,j＝6.8hz,3h),0.97(d,j＝6.8hz 2h),1.03(d,j＝6.8hz,3h),2.07(p,j＝6.8hz,0.8h),2.24(p,j＝6.8hz,1h),2.44(s,5h),3.75(s,2h),3.76(s,3h),5.20(s,0.64h),5.50(s,1h),6.92-6.95(m,3h),6.99(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.02-7.05(m,1h),7.11-7.13(m,1h),7.15-7.16(m,2h),7.17-7.21(m,4h),7.31-7.38(m,6h),7.45-7.49(m,3h),7.98(d,j＝8.4hz,2h),8.02(d,j＝8.0hz,1h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.12,170.02,147.08,146.73,144.16,144.15,138.92,138.83,138.25,138.22,138.04,137.97,134.10,134.05,133.61,133.40,131.75,131.48,130.93,130.75,129.59,129.54,129.52,129.34,128.50,128.40,128.38,128.21,128.16,127.56,127.48,127.26,126.99,126.68,126.43,52.86,52.70,47.32,46.84,27.71,27.49,25.80,25.51,21.64,21.39；hrms(esi):exact mass calcd for c28h28n2o4s[m+h]+:489.1843,found:489.1836；s3中式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0076]
实验例五：
[0077]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0078][0079]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0080]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0081]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0082]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0083]
式
ⅰ‑
5所示2-苯基-2-(1-(邻三氟甲苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0084][0085]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(邻三氟甲基苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
5(31.9mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buoli(2.4mg,0.03mmol)和甲醇(2.0ml)，将反应液在50℃下搅拌8h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
5黄色固体35.1mg，产率68％，
[0086]
式
ⅰ‑
52-苯基-2-(1-(邻三氟甲苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.44(s,1h),2.45(s,3h),3.69(s,1h),3.77(s,3h),5.73(s,0.3h),5.93(s,1h),6.74(d,j＝7.6hz 2h),7.01-7.05(m,3h),7.09-7.12(m,1h),7.16-7.20(m,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.44(s,1h),7.46-7.51(m,1h),7.53-7.61(m,3h),7.94-8.00(m,3h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.45,169.30,144.30,139.48,139.29,138.89,138.59,138.18,137.90,134.31,133.47,132.95,132.47,131.82,131.26,130.65,130.59,130.57,129.69,129.58,129.22,128.91,128.32,128.19,128.07,127.92,127.70,127.59,127.39,127.33,127.28,52.79,52.66,47.06,46.17,
21.66；hrms(esi):exact mass calcd for c26h21f3n2o4s[m+h]+:515.1247,found:515.1237；
[0087]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0088]
实验例六：
[0089]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0090][0091]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0092]
s2：式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0093]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0094]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0095]
式
ⅰ‑
6所示2-苯基-2-(1-(对甲氧苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0096][0097]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(对甲氧基苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
6(28.1mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buona(2.9mg,0.03mmol)和四氢呋喃(1.0ml)，将反应液在50℃下搅拌3h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
6黄色固体24.1mg，产率51％，
[0098]
式
ⅰ‑
62-苯基-2-(1-(对甲氧苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.43(s,3h),3.72(s,3h),3.80(s,3h),6.13(s,1h),6.73(abd,j＝8.8hz,2h),6.80(abd,j＝8.4hz,2h),6.88(abd,j＝6.8hz,2h),7.10-7.18(m,3h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.44(s,1h),7.94(d,j＝8.0hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.04,160.29,144.19,139.51,138.17,138.13,134.59,133.58,129.64,128.86,128.74,128.17,127.95,127.23,127.10,114.08,55.56,52.61,46.21,21.64；hrms(esi):exact mass calcd for c26h24n2o5s[m+h]+:477.1479,found:477.1431；
[0099]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0100]
实验例七：
[0101]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0102][0103]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0104]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0105]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0106]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0107]
式
ⅰ‑
7所示2-苯基-2-(1-(对氟苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0108][0109]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(对氟苯亚胺基)丙烯酸甲酯，
ⅱ‑
7(26.9mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(46.8mg,0.24mmol)、催化剂na2co3(3.2mg,0.03mmol)和乙酸乙酯(2.0ml)，将反应液在50℃下搅拌4h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
7棕色固体30.5mg，产率66％，
[0110]
式
ⅰ‑
72-苯基-2-(1-(对氟苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.43(s,3h),3.74(s,3h),6.31(s,1h),6.80(abd,j＝7.2hz 2h),6.83-6.91(m,4h),7.07-7.15(m,3h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.42(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.04,164.07,161.58,144.29,139.42,138.77,138.22,134.41,133.36,130.72,130.69,129.69,129.59,128.56,128.28,127.93,127.30,115.97,115.75,52.62,46.25,21.62；hrms(esi):exact mass calcd for c25h21fn2o4s[m+h]+:465.1279,found:465.1272；
[0111]
s3中式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和
叔丁醇中的至少一种。
[0112]
实验例八：
[0113]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0114][0115]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0116]
s2：式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0117]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0118]
s3：式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0119]
式
ⅰ‑
8所示2-苯基-2-(1-(对氯苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0120][0121]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(对氯苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
8(28.6mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buona
(5.8mg,0.06mmol)和乙酸乙酯(1.0ml)，将反应液在-10℃下搅拌24h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
8黄色固体35.1mg，产率73％，
[0122]
式
ⅰ‑
82-苯基-2-(1-(对氯苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.43(s,3h),3.74(s,3h),6.3(s,1h),6.80-6.82(m,4h),7.08-7.18(m,5h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.41(s,1h),7.95(d,j＝8.4hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.02,144.31,139.23,138.89,138.18,135.81,134.36,133.26,133.22,129.70,129.04,128.97,128.58,128.30,127.93,127.34,52.64,46.27,21.62；hrms(esi):exact mass calcd for c25h21cln2o4s[m+h]+:481.0983,found:481.0972；
[0123]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0124]
实验例九：
[0125]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0126][0127]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0128]
s2：式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0129]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0130]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶
剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0131]
式
ⅰ‑
9所示2-苯基-2-(1-(间氯苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的合成：
[0132][0133]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(间氯苯亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
9(28.6mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buona(2.9mg,0.03mmol)和乙腈(1.0ml)，将反应液在50℃下搅拌4h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
9黄色固体44.5mg，产率92％，
[0134]
式
ⅰ‑
92-苯基-2-(1-(间氯苯基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.43(s,3h),3.75(s,3h),6.33(s,1h),6.74(s,1h),6.79(d,j＝3.6hz,1h),6.86(d,j＝7.6hz,1h),7.09(t,j＝6.8hz,2h),7.14-7.19(m,2h),7.32-7.36(m,3h),7.42(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.98,144.38,139.10,138.76,138.06,135.63,134.04,133.19,129.90,129.83,129.72,127.69,128.52,128.26,128.00,127.89,127.45,125.97,52.69,46.25,21.63；hrms(esi):exact mass calcd for c25h21cln2o4s[m+h]+:481.0983,found:481.0972；
[0135]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0136]
实验例十：
[0137]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0138][0139]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0140]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0141]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0142]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0143]
式
ⅰ‑
10所示2-(1-(萘基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)-2-苯乙酸甲酯的合成：
[0144][0145]
氮气保护下，在10ml反应瓶中依次加入2-苯基-3-(萘-1-亚胺基)丙烯酸甲酯
ⅱ‑
10(30.1mg,0.1mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈
ⅲ‑
1(23.4mg,0.12mmol)、催化剂t-buona(2.9mg,0.03mmol)和甲苯(1.0ml)，将反应液在50℃下搅拌4h后，tlc检测原料基本已反应完，停止反应，反应后柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得产品
ⅰ‑
10黄色固体20.6mg，产率42％，
[0146]
式
ⅰ‑
102-(1-(萘基)-4-对甲苯磺酰基-1h-咪唑-5-基)-2-苯乙酸甲酯的分析数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.45(s,1h),3.77(s,3h),5.82(s,0.36h),6.06(s,1h),6.62-6.72(m,6h),6.82(d,j＝7.6hz,1h),6.98-7.05(m,2h),7.13(t,j＝6.8hz,0.45h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.29-7.35(m,2h),7.38-7.49(m,6h),7.51(s,1h),7.59(s,0.46h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.88(d,j＝8.4hz,0.46h),7.92-7.97(m,2h),8.04(d,j＝8.0hz,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.25,169.39,144.27,144.23,139.86,139.82,138.33,138.12,134.74,134.41,133.76,133.51,133.20,130.82,130.77,130.14,129.73,129.61,129.10,128.79,128.20,128.10,128.04,128.00,127.73,127.65,127.56,127.32,127.04,126.79,
126.69,126.63,126.24,124.79,124.52,122.29,121.66,52.64,52.35,46.53,22.66,21.68；hrms(esi):exact mass calcd for c29h24n2o4s[m+h]+:497.1530,found:497.1522；
[0147]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种。
[0148]
实验例十一：
[0149]
一种含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物，其化学结构通式如式ⅰ所示：
[0150][0151]
式ⅰ中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；或式ⅰ所示化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药和溶剂合物；s1中式i所示化合物的制备方法为，将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，并在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物；
[0152]
式ⅰ所示化合物选自以下结构式中的一种：
[0153]
s2中r选自对烷基、对芳基、对卤基、对氧芳基、对氰基、间烷基、间卤基、间芳基、邻烷基、邻卤基、邻芳基、并苯中的任意一种；
[0154]
式ⅰ所示化合物的制备方法为：将催化剂、式ⅱ所示化合物、式ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在-50～120℃下搅拌至反应完成，分离得式ⅰ所示化合物：
[0155][0156]
式ⅲ所示化合物的物质的量为式ⅱ所示化合物的物质的量的y倍，y＝0.1～120，
s3中的溶剂为作为本发明含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法的优选实施方式，溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、丙酮、甲酸乙酯、乙腈、dmf、硝基甲烷、乙醇、甲醇和叔丁醇中的至少一种；含n-芳基结构单元的咪唑化合物的体外抗锥虫活性测试：鉴于本发明合成的含芳基乙酸酯的咪唑类化合物含有两个药物开发的重要基团，对上述发明实施例合成的化合物进行体外抗锥虫实验，上述背景中介绍了甲硝唑(metronidazole)是治疗锥虫病的药物，且与本发明合成的化合物有一定相似性。
[0157]
本实验以甲硝唑为参照，测试了下表1中化合物的抗锥虫活性，具体实施法如下：采用体外培养法，向培养孔板中加入含厄尔盐的50μl基本培养基，2-巯基乙醇0.2mm，丙酮酸钠1mm，次黄嘌呤0.5mm和15％热灭活马血清，用dmso分别溶解实施例1～10中的化合物(
ⅰ‑
1～9)，配制浓度为10mg/ml溶液，以此分别制备了7个3倍稀释步骤的系列药物稀释剂，加入培养孔板中，其浓度范围为90～0.123μg/ml，在每孔中加入3
×
104/ml的罗氏锥虫(stib900)的50μl培养液，在37℃的5％二氧化碳中孵育70h，在每孔中加入10μl的活性标记物alamar blue(12.5mg刃天青溶解在100ml磷酸盐缓冲盐水中)，再孵育2-4h以测定细胞活力，在酶标仪上读取激发波长536nm和发射波长588nm的荧光，用softmax pro软件计算s形抑制曲线的ic50。
[0158]
测试结果如下表：
[0159]
[0160][0161]
本发明上述实施例提供的含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的制备方法为一种简单、高效合成含n-芳基、咪唑结构单元的芳基乙酸酯化合物的方法，该方法的原料易得、条件温和、底物的普适性广。
[0162]
本发明上述实施例提供的含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物的制备方法具有反应条件温和，操作简单方便；原料和催化剂便宜易得；底物的普适性广，对一系列的含芳基乙酸酯的1,4,5-三取代咪唑类化合物均可取得较高的产率等优点。
[0163]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。