本公开涉及结合溶血磷脂酸(lpa)受体(诸如lpar1)并充当其拮抗剂的化合物。本公开还涉及化合物用于治疗和/或预防与一种或多种lpa受体相关的疾病和/或病症(例如lpar1相关的疾病或病症)的用途。
背景技术：
1、溶血磷脂酸(单酰基-甘油-3-磷酸酯，lpa)是可例如通过酶自分泌运动因子由溶血磷脂酰胆碱(lpc)制得的一类生物活性磷脂。典型的lpa具有甘油、在sn-1位置处的酯键连接的脂肪酸以及在sn-3位置处的磷酸酯头部基团。已经鉴定出具有各种脂肪酸的lpa，包括棕榈酰lpa(16∶0)、硬脂酰lpa(18∶0)、油酰基lpa(18∶1)、亚油酰基lpa(18∶2)和花生四烯酰基lpa(20∶4)。lpa通过视紫红质样g蛋白偶联受体(gpcr)家族施加广泛的细胞应答，诸如增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵入和形态发生。已经对六种lpa受体进行了表征，并且发现它们的组织分布和下游信号传导通路不同。这六种lpa受体通常可互换地称为lpar1-6(基因)或lpa1-6(蛋白质)。已经显示lpa受体介导的信号传导影响许多生物过程，诸如伤口愈合、免疫、致癌、血管新生和神经形成。
2、涉及lpa受体缺陷型小鼠或某些工具化合物的体内研究已经表明lpa受体在多种疾病(包括癌症、纤维化、炎症、疼痛和心血管疾病)中作为可能的药物靶标的潜能。最近，已经在临床上结合纤维化疾病状态(诸如特发性肺纤维化(ipf)和全身性硬化症)研究了lpar1拮抗剂。
3、但仍然需要具有期望的选择性、效力、代谢稳定性或减少的有害作用的lpa拮抗剂。
技术实现思路
1、本公开提供了可用作溶血磷脂酸受体1(lpar1)的抑制剂的化合物。本公开还涉及化合物用于通过所述化合物结合lpar1来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
2、在一个实施方案中，本文提供了式(i)的化合物，
3、
4、或其药学上可接受的盐，
5、其中：
6、r1为r1a1、-o-r1a1、-os(o)2r1a1、-n(r1a2)s(o)2r1a1、-n(r1a2)c(o)r1a1或-c(o)n(r1a1)(r1a2)，
7、其中r1a1为氢，c1-6烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c3-10环烷基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元杂环基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至4个r1b取代，该r1b可相同或不同，其中每个r1b独立地选自卤素，氰基，硝基，氧代基，c1-4烷基，c3-10环烷基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元杂环基，具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元至10元芳基、5元至10元杂芳基，-n(r1c1)(r1c2)，-o-r1c1，-s-r1c1，-c(o)n(r1c1)(r1c2)，-nr1c1c(o)r1c2，-nr1c1c(o)n(r1c2)(r1c3)，-s(o)0-2r1c1，-s(o)2n(r1c1)(r1c2)和-nr1c1s(o)2r1c2，其中每个r1c1、r1c2和r1c3独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基，
8、其中每个r1b烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1至4个r1d取代，这些r1d可相同或不同，并且其中每个r1d独立地为c1-4烷基、卤素、氰基、-o-r1e1或-n(r1e1)(r1e2)，其中每个r1e1和r1e2独立地为氢或c1-6烷基，并且
9、其中每个r1c1、r1c2和r1c3烷基以及每个r1c1、r1c2和r1c3环烷基任选地被1至3个卤素取代；或者
10、r1a1为-o-r1f1或-n(r1f1)(r1f2)，其中每个r1f1和r1f2独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基，其中每个c1-6烷基或c3-6环烷基任选地被1至4个r1g取代，这些r1g可以相同或不同，其中每个r1g独立地选自卤素，氰基，羟基，氧代基，c1-4烷基，c3-10环烷基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元杂环基，具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元至10元芳基、5元至10元杂芳基，-o-r1h1，-n(r1h1)(r1h2)，-c(o)n(r1h1)(r1h2)，-nr1h1c(o)r1h2，-s(o)0-2r1h1，-s(o)2n(r1h1)(r1h2)和-nr1h1s(o)2r1h2，其中每个r1h1和r1h2独立地为氢或c1-6烷基，其中每个r1g烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至3个r1i取代，它们可以相同或不同，并且其中每个r1i独立地为c1-4烷基、c1-4烷氧基、羟基、卤素或氰基；
11、r1a2为氢或任选地被1至3个取代基取代的c1-6烷基，该取代基可相同或不同，独立地选自卤素、氰基、c1-4烷氧基和c3-10环烷基；或者
12、r1a2为任选地被1至3个取代基取代的c3-6环烷基，该取代基可相同或不同，独立地选自卤素、氰基、c1-4烷氧基和c1-6烷基；
13、每个r2独立地选自氘、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、-o-r2a1和-n(r2a1)(r2a2)，其中c1-6烷基任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，独立地选自c1-4烷氧基和卤素，并且其中每个r2a1和r2a2独立地为氢或任选地被1至3个卤素取代的c1-3烷基，该卤素可相同或不同；或者
14、r2和r1a1与居间原子一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至8元杂环基，其中该杂环基任选地被1至4个r2b取代，其中每个r2b独立地选自氘、氰基、羟基、卤素、c1-6烷基、c3-10环烷基或c1-3烷氧基，其中每个c1-6烷基和c3-10环烷基任选地被1至3个卤素取代；
15、n为0、1或2；
16、r3为任选地被1至3个取代基取代的c1-6烷基，该取代基可相同或不同，独立地选自卤素、氰基、c1-4烷氧基、-c(o)n(r3a1)和-n(r3a1)(r3a2)，其中每个r3a1和r3a2独立地为氢、c1-6烷基或c3-10环烷基；或者
17、r3为c3-6环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至6元杂环基，其中该环烷基或杂环基任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，独立地选自卤素、氰基、c1-4烷基和c1-4烷氧基；
18、每个x1和x2独立地选自ch、c(r2)和n；
19、每个y1和y2独立地为氢、氘或任选地被1至3个取代基取代的c1-6烷基，该取代基可相同或不同，独立地选自氘、卤素、氰基、c2-3炔基、c1-4烷氧基和-c(o)nh-(c1-4h3-9)；并且
20、z为c1-8烷基，c1-6烷氧基，c3-6环烷基，c6-12芳基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至12元杂环基，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至12元杂芳基，其中该烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，独立地选自卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和c3-6环烷基，其中c1-4烷基任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，选自c1-4烷氧基和卤素；或者
21、y1和z与它们所连接的碳一起形成c3-6环烷基，c6-12芳基，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至12元杂环基，或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至12元杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，独立地选自氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c6-10芳基和卤素，其中c1-4烷基任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，独立地选自c1-4烷氧基和卤素，并且其中c6-10芳基任选地被1至3个取代基取代，该取代基可相同或不同，独立地选自c1-4烷基、c1-4烷氧基和卤素，并且y2为氢或氘。
22、在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
23、在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
24、在一些实施方案中，本公开提供了抑制有需要的受试者的lpar1活性的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如式(i)、(ia)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iii)、(iij)、(iik)或(iil)的化合物)或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
25、在一些实施方案中，本公开提供了治疗患有lpar1介导的病症的患者的方法，这些方法包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如式(i)、(ia)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iii)、(iij)、(iik)或(iil)的化合物)或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。