本发明属于光敏药物与光动力疗法领域，特别涉及一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物及其在医药领域的应用。
背景技术：
1、光动力疗法是指处于基态的光敏剂接受相应波长的光源照射时，吸收光子能量，从基态变成单重激发态。处于单重激发态的光敏剂很不稳定，会迅速经过物理退激或化学退激释放能量而返回基态，产生活性氧自由基杀死肿瘤细胞（ j. photoch. photobio. b., 1990, 6, 343）并破坏照射区域血管，阻断肿瘤细胞营养和氧供给（ jpn. j. cancer res. 2000, 91, 560）。
2、光敏剂是影响光动力治疗效能最为关键的因素。光敏素ⅱ为第一个上市的光敏剂，已获多国政府的药监部门批准应用于临床，疗效显著，它是由多种血卟啉衍生物组成的混合物, 在体内滞留的时间长，避光时间需4周以上，限制了临床应用。维替泊芬为苯并卟吩单酸衍生物，最大吸收波长较为689 nm，穿透组织的能力约为光敏素ⅱ的两倍，但其含有同分异构体，难以制备与分离纯化，影响其在光动力疗法中的应用。替莫泊芬属于二氢卟吩类衍生物，最大吸收波长为652 nm, 但其结构不稳定，需要在-20 oc保存。艾拉（5-氨基酮戊酸盐酸盐）在细胞内可以转化为原卟啉（ix）而起到光敏作用，但艾拉容易吸潮，不易存储。本团队研制的血卟啉单甲醚（海姆泊芬）是一对异构体的混合物，光敏周期短，但化合物不够稳定，在600-800 nm吸收弱，需要进一步改善。由于目前上市光敏药物尚存在一些缺点，因此需开发结构单一、稳定性好、不易自聚集（自组装）、在600-800 nm范围有较强吸收、溶解性较好、光动力活性高的光敏新药。
3、neya等合成了卟吩(化合物a)，其主要吸收波长在450-500 nm，作为光敏剂需要进一步改善（ j. heterocyclic chem., 1993, 30, 549）。vicente等合成了四苯并卟吩（化合物b），其结构特征是在卟吩的四个吡咯的β位并入四个苯环，该化合物在630-700 nm有较强的吸收光谱，与卟吩相比发生了明显红移，但因其结构规整，容易发生自聚集（自组装），溶解性差（ tetrahedron lett., 1997, 38, 3639）；vinogradov等制备了5,10,15,20-四苯基四苯并卟吩（化合物c）, 只对其进行了简单的光学测试，并未进行进一步的光动力作用研究（us 6362175）。florian等制备了5,10,15,20-四[4-羧基苯基]四苯并卟吩(化合物d)，该化合物仅被作为中间体用于合成含有氨基的产物，并未对该化合物d进行光动力性能的评价( bioorg. med. chem. 2009, 17, 7647)。ruppel等制备了5,10,15,20-四[4-取代基苯基]四苯并卟吩(化合物e)，将其用于材料领域研究，该化合物含有酚羟基，结构不稳定( chem. eur. j. 2020, 26, 3287)。giraud等制备了5-[(4-羧基)苯基]-10,15,20-三苯基四苯并卟吩 (化合物f)，未对其光动力性能进行评价 ( heterocycles 2003, 61, 417)。
4、
5、基于此，我们对化合物d、e和f进行了研究，发现d化合物极性太大、亲水性太强、光动力抗肿瘤活性低；化合物e结构不稳定；化合物f光动力抗肿瘤活性低。为克服化合物d、e和f的缺点，我们分别以化合物d、e和f为先导化合物，对其进行了结构修饰与改造，制备了三个系列新的中介位苯环上含取代基的四苯并卟吩衍生物（i、ii、iii）。
6、研究表明：经改造后的新的系列i化合物对人食管癌细胞均有光动力抑制作用，且显著优于对照化合物d；新的系列ii化合物稳定性好，对人食管癌细胞均有光动力抑制作用且显著优于对照化合物e；新的系列iii化合物对人食管癌细胞均有光动力抑制作用，且显著优于对照化合物f。新化合物的皮肤光毒性低于光敏素ii处理组和对照化合物d、e和f处理组。与上市药物相比，新化合物结构单一且稳定、制备工艺较为简便，在450-760 nm之间有显著的多波长吸收，可用于不同体积或不同深度的肿瘤的治疗，从而实现治疗的个性化与精准化。因此，新研制的化合物具有发展为肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力药物前景。
技术实现思路
1、为克服现有光敏药物或光敏剂中存在的不同缺点，如组成复杂、结构不够稳定、制备困难、成本较高、在红光区吸收弱、有皮肤光毒作用等，本发明分别以化合物d、e和f为先导化合物，对其进行了结构修饰与改造，制备了三个系列新的中介位苯环上含取代基的四苯并卟吩衍生物（化合物系列 i、系列ii、系列iii）。研究表明这些新化合物结构单一且稳定、制备工艺较为简便、溶解性好、在450-750 nm之间有显著多波长吸收、光动力活性高、皮肤光毒作用弱。
2、本发明概述如下：
3、一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物，其特征在于所述光敏剂5,10,15,20-四（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (i) 、 (ii) 和5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (iii)：
4、
5、其中：
6、m为2h、ni、cu、zn、pd、pt；
7、x、y和z相同或不同且独立地为ch2、c=o、o、nh、c(ch3)2；
8、r1为极性基团，r3和r4相同或不同且至少有一个含有极性基团, 极性基团如：羧基、羟基或氨基、烷基羧酸、烷基醇、含n或o原子的烷基醇或烷基羧酸、含羰基的烷基醇或烷基羧酸、含酰胺键的烷基醇或烷基羧酸，或同时含有羰基和酰胺键的烷基羧酸；
9、非极性基团为：氢、烷基、含n或o原子的烷基、含羰基的烷基、或含酰胺键的烷基；
10、r2为h、(ch2)nme、o(ch2)nme、f、cl、br、i、cf3、n = 0- 6；
11、r5为h、(ch2)nme、o(ch2)nme、f、cl、br、i、cf3、n = 0- 6。
12、式(i - iii)中：
13、极性基团为：-(ch2)mcooh, -(ch2)mch(ch3)cooh, -(ch2)moh, -(ch2)mch(ch3)oh,-(ch2)m(och2ch2)poh, -(ch2)mc6h4oh, -(ch2)mn[(ch2)ncooh]2, -(ch2)mn[(ch2)qoh]2, -(ch2)mo(ch2)ncooh, -(ch2)mo(ch2)qoh, -(ch2)mco(ch2)ncooh, -(ch2)mco(ch2)noh或氨基酸衍生物, m = 1 - 7, n = 1 - 7, p = 1 - 5, q = 2 – 7；
14、氨基酸衍生物为：-(ch2)mconh(ch2)ncooh, -(ch2)mconhch(ch3)cooh, -(ch2)mconh(ch2)nco(ch2)pcooh, -(ch2)mconhch[ch(ch3)2]cooh, -(ch2)mconhch[ch2ch(ch3)2]cooh, -(ch2)mconhch[ch(ch3)ch2ch3]cooh, -(ch2)mconhch(ch2c6h5)cooh, -(ch2)mcon[(ch2)ncooh]2, -(ch2)mconhch(cooh)ch2cooh, m = 1 - 7, n = 1 = 7, p = 1 - 4；
15、非极性基团为：-h, -(ch2)mch3, -(ch2)mch(ch3)2, -(ch2)mc(ch3)3, -(ch2)mn[(ch2)nch3]2, -(ch2)mo(ch2)nch3, -(ch2)mo(ch2)nch(ch3)2, -(ch2)mo(ch2)nc(ch3)3, -(ch2)m(och2ch2)pch3, -(ch2)mco(ch2)nch3, -(ch2)mco(ch2)nch(ch3)2, -(ch2)mco(ch2)nc(ch3)3, -(ch2)mconh(ch2)qch3, -(ch2)mconh(ch2)qch(ch3)2或-(ch2)mconh(ch2)qc(ch3)3,m = 0 - 7, n = 0 - 7, p = 1 - 5, q =0 -7。
16、所述的一类中介四苯基取代四苯并卟吩衍生物(i) 和 (ii)，其特征在于该类化合物中包括如下代表性化合物：
17、5,10,15,20-四[(4-羧甲基)苯基]四苯并卟吩 (i1)；
18、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (i2)；
19、5,10,15,20-四[(4-羧丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i3)；
20、5,10,15,20-四[(4-羧丁氧基)苯基]四苯并卟吩 (i4)；
21、5,10,15,20-四[(4-羧戊氧基)苯基]四苯并卟吩 (i5)；
22、5,10,15,20-四[(4-羧己氧基)苯基]四苯并卟吩 (i6)；
23、5,10,15,20-四[(3-羧甲基)苯基]四苯并卟吩 (i7)；
24、5,10,15,20-四[(3-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (i8)；
25、5,10,15,20-四[(3-羧丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i9)；
26、5,10,15,20-四[(3-羧丁氧基)苯基]四苯并卟吩 (i10)；
27、5,10,15,20-四[(3-羧戊氧基)苯基]四苯并卟吩 (i11)；
28、5,10,15,20-四[(3-羧己氧基)苯基]四苯并卟吩 (i12)；
29、5,10,15,20-四[(2-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (i13)；
30、5,10,15,20-四[(2-羧丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i14)；
31、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩铜 (i15)；
32、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩镍 (i16)；
33、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩锌 (i17)；
34、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩钯 (i18)；
35、5,10,15,20-四[(4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩铂 (i19)；
36、5,10,15,20-四[4-(2-氧代-2-羧甲氨基)乙基苯基]四苯并卟吩 (i20)；
37、5,10,15,20-四[4-[2-氧代-2-(2-氧代-4-羧基)丁氨基]乙基苯基]四苯并卟吩(i21)；
38、5,10,15,20-四[4-[2-氧代-2-(n,n-二羧甲基)亚氨基]乙基苯基]四苯并卟吩(i22)；
39、5,10,15,20-四[4-[2-氧代-2-(n,n-二羧乙基)亚氨基]乙基苯基]四苯并卟吩(i23)；
40、5,10,15,20-四[4-[2-氧代-2-(2-氧代-4-羧基)丁氨基]乙氧基苯基]四苯并卟吩(i24)；
41、5,10,15,20-四[4-[2-氧代-2-(2-氧代-4-羧基)丁氨基]丁氧基苯基]四苯并卟吩(i25)；
42、5,10,15,20-四[3-(2-氧代-2-羧甲氨基)乙基苯基]四苯并卟吩 (i26)；
43、5,10,15,20-四[3-[2-氧代-2-(2-氧代-4-羧基)丁氨基]乙基苯基]四苯并卟吩(i27)；
44、5,10,15,20-四[3-[2-氧代-2-(n,n-二羧甲基)亚氨基]乙基苯基]四苯并卟吩(i28)；
45、5,10,15,20-四[3-[2-氧代-2-(n,n-二羧乙基)亚氨基]乙基苯基]四苯并卟吩(i29)；
46、5,10,15,20-四[3-[2-氧代-2-(2-氧代-4-羧基)丁氨基]乙氧基苯基]四苯并卟吩(i30)；
47、5,10,15,20-四[3-[2-氧代-2-(2-氧代-4-羧基)丁氨基]丁氧基苯基]四苯并卟吩(i31)；
48、5,10,15,20-四[(4-羟乙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i32)；
49、5,10,15,20-四[(4-羟丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i33)；
50、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羧甲氧基)苯]四苯并卟吩 (i34)；
51、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羧丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i35)；
52、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羧丁氧基)苯基]四苯并卟吩 (i36)；
53、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羧戊氧基)苯基]四苯并卟吩 (i37)；
54、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羧己氧基)苯基]四苯并卟吩 (i38)；
55、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羟乙氧基)苯]四苯并卟吩 (i39)；
56、5,10,15,20-四[(3,5-二氟-4-羟丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i40)；
57、5,10,15,20-四[(3,5-二氯-4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (i41)；
58、5,10,15,20-四[(3,5-二氯-4-羟乙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i42)；
59、5,10,15,20-四[(3,5-二溴-4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (i43)；
60、5,10,15,20-四[(3,5-二溴-4-羟乙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i44)；
61、5,10,15,20-四[(3,5-二甲氧基-4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (i45)；
62、5,10,15,20-四[(3,5-二甲氧基-4-羟乙氧基)苯基]四苯并卟吩 (i46)；
63、5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羟基)苯基]四苯并卟吩 (ii1)；
64、5,10,15,20-四[(3-硝基-4-羟基)苯基]四苯并卟吩 (ii2)；
65、5,10,15,20-四[(3-氟-4-羟基)苯基]四苯并卟吩 (ii3)；
66、5,10,15,20-四[(3-氯-4-羟基)苯基]四苯并卟吩 (ii4)；
67、5,10,15,20-四[(3-溴-4-羟基)苯基]四苯并卟吩 (ii5)；
68、5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧甲氧基)苯基]四苯并卟吩 (ii6)；
69、5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羧丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (ii7)；
70、5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羟乙氧基)苯基]四苯并卟吩 (ii8)；
71、5,10,15,20-四[(3-甲氧基-4-羟丙氧基)苯基]四苯并卟吩 (ii9)；
72、5,10,15,20-四[(4-甲氧基-3-羟基)苯基]四苯并卟吩 (ii10)。
73、所述的一类5-（取代）苯基-10,15,20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (iii)，其特征在于该类化合物中包括如下代表性化合物：
74、5-[(4-羧甲氧基)苯基]-10,15,20-三苯基四苯并卟吩 (iii1)；
75、5-[(4-羧丙氧基)苯基)]-10,15,20-三苯基四苯并卟吩 (iii2)；
76、5-[(4-羧丁氧基)苯基)]-10,15,20-三苯基四苯并卟吩 (iii3)；
77、5-[(4-羧戊氧基)苯基]-10,15,20-三苯基四苯并卟吩 (iii4)；
78、5-[4-羧苯基]-10,15,20-三[4-氯苯基]四苯并卟吩 (iii5)；
79、5-[4-羧苯基]-10,15,20-三[4-三氟甲基苯基]四苯并卟吩 (iii6)；
80、5-[4-羧苯基]-10,15,20-三[4-氟苯基]四苯并卟吩 (iii7)；
81、5-[4-羧苯基]-10,15,20-三[4-甲氧基苯基]四苯并卟吩 (iii8)；
82、5-[4-羧苯基]-10,15,20-三[4-甲基苯基]四苯并卟吩 (iii9)；
83、5-[(3,5-二氟-4-羧甲氧基)苯基]-10,15,20-三[4-甲氧基苯基]四苯并卟吩(iii10)；
84、5-[(3,5-二氟-4-羧甲氧基)苯基]-10,15,20-三[4-三氟甲基苯基]四苯并卟吩(iii11)；
85、5-[(3,5-二甲氧基-4-(n,n-二羧乙基)氨基甲酰氧基)苯基]-10,15,20-三[4-三氟甲基苯基]四苯并卟吩 (iii12)。
86、所述的一类5, 10, 15, 20-（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (i) 和 (ii)和5-（取代）苯基-10, 15, 20-三（取代）苯基四苯并卟吩衍生物 (iii) ，具有显著的光动力活性，可作为治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力药物，以及作为光电材料与试剂。