1.一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述具有式(i)的化合物是式1a:
3.如权利要求1或权利要求2所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r1是:
4.如权利要求1、2或3中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r1选自:
5.如权利要求1至4中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r1选自:
6.如权利要求1至5中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r1选自:
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r2是以下部分:
8.如权利要求1至7中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r2是以下部分:
9.如权利要求1至8中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述部分:
10.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述部分:
11.如权利要求1至10中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中x是0或1。
12.如权利要求1至11中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r3是未被取代或被1、2或3个独立地选自卤代和oh的取代基取代的(c1-c2)烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r3是ch3。
14.如权利要求1至13中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中y是n并且y是通过单键连接的y。
15.如权利要求1至14中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中k是通过单键连接的k,k是-ch2-,j是n,并且a是选自-c(o)-、-s(o)-、-s(o)2-和的接头。
16.如权利要求1至15中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中a是-c(o)-接头。
17.如权利要求1至16中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r5独立地选自:
18.如权利要求1至17中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r5独立地选自:
19.如权利要求1至18中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r5独立地选自:
20.如权利要求1至19中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述具有式(i)的化合物包括以下部分:
21.如权利要求1至20中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中y是0、1或2。
22.如权利要求1至21中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r4选自:
23.如权利要求1至22中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r4选自:
24.如权利要求1至23中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r4选自:
25.如权利要求1至24中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r4选自:
26.如权利要求1至25中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r4选自:
27.如权利要求1至26中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中r4选自:
28.如权利要求1至27中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述具有式(i)的化合物具有式(i’)所示的立体化学:
29.如权利要求1至28中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中具有式i’的化合物具有式i”’:
30.如权利要求1至29中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中式(i)是式1g、1g’、1g*或1g**:
31.如权利要求1至30中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中式(i)是式1h或1h’:
32.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:
33.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-6-((r)-4-(5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺、或其药学上可接受的盐
34.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-6-((1s,6s)-5-(5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺、或其药学上可接受的盐
35.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-6-((r)-4-(5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺:
36.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-6-((1s,6s)-5-(5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺:
37.如权利要求1至36中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-6-((r)-4-(5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺,呈结晶形式。
38.如权利要求1至36中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物是(7r,9r)-n-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-6-((1s,6s)-5-(5-羟基-6-甲基嘧啶-4-羰基)-2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-基)-7-甲基-5-氧代-5,7,8,9-四氢吡咯并[1,2-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-9-甲酰胺,呈结晶形式。
39.如实施例1-36中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物呈无定形形式。
40.如实施例1-39中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物是钠盐。
41.一种组合,其包含如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种另外的治疗活性剂。
42.如权利要求41所述的组合,其中另外的治疗活性剂是抗癌剂。
43.如权利要求41所述的组合,其中另外的治疗活性抗癌剂是化疗剂。
44.如权利要求43所述的组合,其中另外的治疗活性剂是选自以下的化疗剂:阿那曲唑比卡鲁胺硫酸博莱霉素白消安白消安注射液卡培他滨n4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂卡莫司汀苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨环磷酰胺(或)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷阿糖胞苷脂质体注射液达卡巴嗪更生霉素(放线菌素d、cosmegan)、盐酸柔红霉素柠檬酸柔红霉素脂质体注射液地塞米松、多西他赛盐酸多柔比星依托泊苷磷酸氟达拉滨5-氟尿嘧啶氟他胺替扎他滨、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲伊达比星异环磷酰胺伊立替康l-天冬酰胺酶甲酰四氢叶酸钙、美法仑6-巯基嘌呤甲氨蝶呤米托蒽醌吉妥单抗、紫杉醇phoenix(钇90/mx-dtpa)、喷司他丁、聚苯丙生20共卡莫司汀植入物柠檬酸它莫西芬替尼泊苷6-硫鸟嘌呤、噻替派、替拉扎明注射用盐酸拓扑替康长春花碱长春新碱和长春瑞滨特别是伊立替康。
45.如权利要求41所述的组合,其中另外的治疗活性剂是pd-1抑制剂。
46.如权利要求41所述的组合,其中另外的治疗活性剂是抗pd-1抗体分子。
47.如权利要求45所述的组合,其中另外的治疗活性剂是选自以下的pd-1抑制剂:pdr001(诺华股份有限公司)、纳武单抗(百时美施贵宝公司)、派姆单抗(默克公司)、匹地利珠单抗(curetech公司)、medi0680(英商梅迪缪斯公司)、西米普利单抗(regn2810,再生元公司)、多塔利单抗(tsr-042,泰萨罗公司)、pf-06801591(辉瑞公司)、替雷利珠单抗(bgb-a317,百济神州公司)、bgb-108(百济神州公司)、incshr1210(因赛特公司)、巴替利单抗(agen2035,艾吉纳斯公司)、信迪利单抗(信达公司)、特瑞普利单抗(上海君实生物科学公司)、卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药股份有限公司)、以及amp-224(amplimmune公司),特别是pdr001或替雷利珠单抗。
48.一种药物组合物,其包含如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体。
49.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于作为药物使用。
50.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于如权利要求49所述使用,其中所述使用是用于治疗通过wrn抑制而治疗的疾病。
51.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于如权利要求49或50所述使用,其中所述使用是用于治疗癌症。
52.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于如权利要求51所述使用,其中所述癌症的特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)。
53.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于如权利要求52所述使用,其中所述特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的癌症选自结肠直肠癌、胃癌和子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、子宫癌、宫颈癌、食道癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌和卵巢癌。
54.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于如权利要求53所述使用,其中所述特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的癌症选自结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌和子宫内膜癌。
55.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,用于如权利要求52所述使用,其中所述特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的癌症选自前列腺癌、子宫体子宫内膜癌、结肠腺癌、胃腺癌、直肠腺癌、肾上腺皮质癌、子宫癌肉瘤、宫颈鳞状细胞癌、宫颈管腺癌、食道癌、乳腺癌、肾透明细胞癌和卵巢浆液性囊腺癌。
56.一种调节受试者的wrn活性的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
57.一种抑制受试者的wrn的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
58.一种治疗受试者中可通过wrn抑制而治疗的障碍或疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
59.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
60.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括施用如权利要求1-40所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述癌症的特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)。
61.如权利要求60所述的方法,其中所述特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的癌症选自结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、子宫癌、宫颈癌、食道癌、乳腺癌、肾癌和卵巢癌。
62.如权利要求61所述的方法,其中所述特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的癌症选自结肠直肠癌、胃癌和子宫内膜癌。
63.如权利要求60所述的方法,其中所述特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)的癌症选自前列腺癌、子宫体子宫内膜癌、结肠腺癌、胃腺癌、直肠腺癌、肾上腺皮质癌、子宫癌肉瘤、宫颈鳞状细胞癌、宫颈管腺癌、食道癌、乳腺癌、肾透明细胞癌和卵巢浆液性囊腺癌。
64.如权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
65.如权利要求64所述的如权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其中所述癌症的特征为高微卫星不稳定性(msi-h)或错配修复缺陷(dmmr)。
66.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其盐,用于作为研究型化学物质、例如工具化合物或化学探针使用。
67.如权利要求1至40中任一项所述的具有式(i)的化合物或其盐作为研究型化学物质、例如工具化合物或化学探针的用途。
68.一种制备如权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
69.一种如本文所述的中间体化合物。