本发明属于医药中间体合成，具体地说，涉及一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法。
背景技术：
1、2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(2-amino-3,5-dibro-mobenzaldenhyde，分子式：c7h5br2no，分子量：278.9，熔点：136-139℃)为类白色或浅黄色固体粉末，是一种重要的医药中间体，其化学结构如下：
2、
3、2-氨基-3,5-二溴苯甲醛在药物合成中具有广泛的应用，它的一种主要用途是作为合成氨溴索(ambroxol)的重要中间体，所述的氨溴索由德国boehringerlnglhei公司于1984年首先开发上市，现在已经成为世界许多国家批准使用的一种良好的祛痰药物。同时，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛作为医药中间体，也是席夫碱的重要的合成原料药，席夫碱类药物具有抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒等生物学性能；且除了生物学性能以外，席夫碱配体及其配合物还具有电催化、防腐蚀、生物学传导等方面的应用。因此，关于2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成是目前重要的研究方向。
4、现有技术中报道的医药中间体2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的合成方式有以下几种：
5、(1)以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，溴代反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯，然后与水合肼反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲酰肼，再经k3fe(cn)6氧化得到目标产物；由于该方案反应步骤较为复杂，原料药获取难度较高，反应条件较为苛刻，且通过水合肼生成的2-氨基-3,5-二溴苯甲酰肼危险性较高，不适用于工业化大规模生产。
6、(2)以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，以三溴化-n-甲基-n-正丁基咪唑为溴化剂，溴化反应得2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯；然后加入nabh3进行还原反应得目标产物；该方案使用的溴化剂较昂贵，用nabh3进行还原反应的控制难度大，容易生成苯甲醇，杂质多产率低。
7、(3)以sba-15负载的1-甲基-3-(丙基三氧基硅烷)咪唑-febr4离子液体(fesil)为催化剂，nh4br/h2o2原位生成溴，溴化2-氨基苯甲醛制备目标产物；该方案使用昂贵复杂的催化剂，生产成本高，不适合工业化生产。
8、(4)以邻硝基苯甲醛为起始原料，经硝基还原生成邻氨基苯甲醛，再通过溴化剂溴化得到目标产物；相比于前三种方案，该方案实验操作简单，原料药易于获得，反应条件较为温和，生成的产物纯度较高，可用于工业化大规模生产；该方案的还原反应有fe/盐酸体系、pd/c加氢体系等，各有优缺点；溴代剂有nbs、溴素、溴素加kbr、以及双氧水氧化氢溴酸原位生成溴素等；其中，nbs做溴化剂有成本高、后处理困难的问题，溴素的危险性大、对设备腐蚀性大、收率低、难以实现绿色环保安全性生产，现阶段，双氧水氧化氢溴酸原位生成溴素是其中最优的方案，具有成本低、产率高、纯度高等优点。
9、然而，在研究中进一步发现，上述双氧水氧化氢溴酸原位生成溴素的方案还存在以下问题：(1)该方案在溴代反应中先将邻氨基苯甲醛与氢溴酸混合，然后滴加双氧水，反应体系为水相；实际操作发现，因双氧水是较强的氧化剂，其与邻氨基苯甲醛直接接触会氧化该原料，引入大量杂质；(2)该方案使用的双氧水质量浓度为10％～25％，该浓度较高，不但容易氧化反应原料和产物，而且在后处理时不利于安全生产；(3)该方案在还原反应中使用钯碳做催化剂，在高压下加入氢气进行反应，存在催化剂昂贵，对生产设备要求较高，使用氢气有安全隐患等问题。
10、有鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，可以保护反应中间体邻氨基苯甲醛以及目标产物不被氧化剂氧化破坏，从而保证产品纯度，提高产率。
2、为解决上述技术问题，本发明采用技术方案的基本构思是：
3、一种2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)硫化钠溶解于酸水溶液中，再向其中滴加含邻硝基苯甲醛的有机溶液，滴加完毕后加热进行还原反应；反应结束后，调节ph值为5～8，抽滤保留滤液；
5、所述滤液经水蒸气蒸馏，收集蒸出组分冷凝，再用有机溶剂萃取，并保留有机相；所述有机相经蒸馏除去有机溶剂后，得到中间体邻氨基苯甲醛；
6、(2)将步骤(1)得到的邻氨基苯甲醛溶解于与水不相溶的有机溶剂中，与双氧水混合均匀，再向其中滴加溴化钾的氢溴酸溶液，滴加完毕后加热进行溴代反应；
7、向反应液中加入淬灭剂溶液淬灭反应，调节反应液的ph值为5～8，抽滤保留滤液，然后分液保留有机层；
8、所述有机层经蒸馏除去有机溶剂得粗产品，再加入甲醇或乙醇并加热溶解粗产品，之后冷却结晶即得固态的目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲醛。
9、本发明中，采用邻硝基苯甲醛为基本原料，首先通过硫化钠还原体系将邻硝基苯甲醛还原为邻氨基苯甲醛，然后采用双氧水氧化氢溴酸原位生成溴素的溴化反应合成出目标产物。该路线具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、产率高、产品纯度高等优点，在安全性、稳定性、有效性上都有保障。
10、还原反应中，使用硫化钠做还原剂，比钯碳加氢还原的成本更低，对设备要求也更低。溴代反应中，采用与水不互溶的有机溶剂溶解邻氨基苯甲醛，在反应体系中通过有机层和水层形成两相，将存在于有机层中的邻氨基苯甲醛和目标产物与水层中的双氧水等氧化剂分隔开，保护邻氨基苯甲醛和目标产物不被氧化剂氧化产生杂质，有助于实现产品的高纯度，也提高了产率；采用溴化钾作为催化剂，促进双氧水将br-氧化为br2，一方面有利于耗尽体系中的双氧水，另一方面也加快了溴代反应的进行，加快了反应速度。
11、因此，本发明的方案简化了工艺流程，节约了成本，更有利于大规模工业化生产。
12、进一步地，步骤(1)中，所述硫化钠与邻硝基苯甲醛的摩尔比为1.0～2.5:1，所述酸溶液与含邻硝基苯甲醛的有机溶液的体积比为1:1～3；
13、优选地，所述硫化钠与邻硝基苯甲醛的摩尔比为1.5～2.5:1；
14、优选地，所述酸溶液为乙酸水溶液、盐酸或者稀硫酸中的一种；
15、更优地，所述酸溶液的浓度为0.5～2.0mol/l；
16、优选地，所述硫化钠溶解于酸溶液中，硫化钠的浓度为1.0～3.0mol/l；
17、优选地，所述含邻硝基苯甲醛的有机溶液中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者四氢呋喃中的一种。
18、进一步的方案，步骤(1)中，硫化钠充分溶解于酸溶液后，保持混合溶液温度为10℃，向其中缓慢滴加含邻硝基苯甲醛的有机溶液。
19、作为一种具体实施方式，硫化钠与酸溶液混合后，可加热助溶。
20、进一步地，步骤(1)中，还原反应过程中，反应液的ph值维持在11～12；反应结束后，向反应液中加入稀硫酸调节ph值至5～8；
21、优选地，所述稀硫酸的浓度为1～5mol/l。
22、作为一种具体实施方式，步骤(1)中，含邻硝基苯甲醛的有机溶液滴加完毕后，反应液升温至回流，在搅拌条件下进行还原反应，反应过程用tlc监测。
23、作为一种具体实施方式，还原反应结束加入稀硫酸调节ph值后，趁热抽滤，将滤液用水蒸气蒸馏提纯后，用有机溶剂萃取，萃取过程用tlc监测，最后旋蒸或减压蒸馏除去萃取所用的有机溶剂。
24、其中，萃取所用的有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷。
25、在上述方案中，使用硫化钠还原邻硝基苯甲醛得到邻氨基苯甲醛，通过控制反应的投料配比、反应体系ph值，再配合反应结束后的抽滤、水蒸气蒸馏提纯、萃取、旋蒸或减压蒸馏的后处理方案，所制得的邻氨基苯甲醛的纯度稳定在98％以上，有利于保证后续通过邻氨基苯甲醛合成2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的产物纯度。
26、进一步地，步骤(2)中，所述双氧水的质量浓度为2.0％～9.5％。
27、与现有技术中使用10％～25％质量浓度双氧水的方案相比，本发明降低了双氧水浓度，从而进一步减少了中间体邻氨基苯甲醛和目标产物被氧化的可能性，同时，还提高了后处理的安全性，满足大规模工业化生产的安全需求。
28、进一步地，步骤(2)中，所述邻氨基苯甲醛和与水不相溶的有机溶剂的比例为1g：5～30ml；
29、优选地，所述与水不相溶的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙醚中的一种。
30、进一步地，步骤(2)中，邻氨基苯甲醛，氢溴酸中的溴化氢，双氧水中的过氧化氢，以及溴化钾的摩尔比为1:2～8:1～4:0.5～2。
31、进一步地，步骤(2)中，所述氢溴酸的质量浓度为20％～48％，优选为25％～35％。
32、在上述方案中，通过控制溴代反应阶段的投料配比，有利于保证目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的产率和纯度。
33、进一步地，步骤(2)中，所述溴化钾的氢溴酸溶液在-5～10℃下滴加至反应体系中；滴加完毕后，加热至5～35℃，在搅拌条件下进行溴代反应；
34、优选地，所述溴代反应的反应时长大于等于2小时，然后加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应。
35、作为一种具体实施方式，在-5～10℃、搅拌条件下，向反应体系中缓慢滴加溴化钾的氢溴酸溶液。
36、进一步地，步骤(2)中，所述淬灭剂溶液为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠或者硫代硫酸钠其中一种的水溶液，反应淬灭后，向反应液中加入碳酸钠水溶液调节ph值至5～8；
37、优选地，所述淬灭剂溶液中溶质的质量浓度为5％～20％；
38、优选地，所述碳酸钠水溶液的质量浓度为10％～30％。
39、作为一种具体实施方式，在溴化钾的氢溴酸溶液滴加完毕后，反应液升温至5～35℃，搅拌2小时以上，然后加入质量浓度10～30％的淬灭剂溶液，搅拌30分钟淬灭反应。
40、作为一种具体实施方式，淬灭剂溶液与溶解邻氨基苯甲醛所用有机溶剂的体积比为1:1。
41、进一步地，步骤(2)中，粗产品与甲醇或乙醇加入量的比例为1g：5～20ml。
42、作为一种具体实施方式，所得粗产品加入甲醇后，升温至回流令粗产品溶解，然后室温冷却结晶，得淡黄色固体，即为目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲醛。
43、在上述方案中，与水不互溶的有机溶剂可保护邻氨基苯甲醛和目标产物不被氧化二产生杂质，配合低浓度双氧水的使用进一步降低了邻氨基苯甲醛和目标产物被氧化的可能性，再结合合适的投料配比，以及粗产品通过甲醇溶解后重结晶的提纯处理，所获得的目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲醛纯度可达99％以上，满足作为医药中间体的使用要求。
44、作为一种具体实施方式，本发明采用如下制备方法进行2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备：
45、(1)三口烧瓶中加入硫化钠和酸溶液，必要时可加热助溶，在硫化钠充分溶解后，保持混合溶液温度为10℃，向其中缓慢滴加含邻硝基苯甲醛的有机溶液；其中，硫化钠与邻硝基苯甲醛的摩尔比为1.0～2.5:1，酸溶液与含邻硝基苯甲醛的有机溶液的体积比为1:1～3；滴加完毕后，反应液升温至回流，搅拌下进行反应3～6小时，通过tlc监测邻硝基苯甲醛的消耗量；反应结束后，加入1～5m稀硫酸调节ph值至7，趁热抽滤；
46、通过抽滤得到的滤液经水蒸气蒸馏蒸出产物，冷凝后用有机溶剂萃取出产物，萃取过程用tlc监测，然后减压蒸馏或旋蒸除去有机溶剂，得淡黄色油状的中间体邻氨基苯甲醛；
47、(2)将步骤(1)得到的邻氨基苯甲醛按照1g：5～30ml的比例溶解于与水不相溶的有机溶剂中，溶解后的溶液加入三口烧瓶，再加入质量浓度为2.0％～9.5％的双氧水，充分搅拌均匀；取质量浓度20％～48％的氢溴酸，加入溴化钾溶解，在-5～10℃、搅拌条件下向反应体系中缓慢滴加溴化钾的氢溴酸溶液；其中，邻氨基苯甲醛，氢溴酸中的溴化氢，双氧水中的过氧化氢，以及溴化钾的摩尔比为1:2～8:1～4:0.5～2；滴加完毕后，反应液升温至5～35℃，搅拌反应2小时以上；
48、向反应液中加入质量浓度5％～20％的淬灭剂溶液，搅拌30分钟淬灭反应，再加入质量浓度10％～30％的碳酸钠水溶液调节ph值至7；反应液抽滤后保留滤液，再分液保留有机层；
49、所述有机层经减压蒸馏除去有机溶剂得粗产品，再按照每1g粗产品添加5～20ml甲醇或乙醇的比例加入甲醇或乙醇，升温至回流溶解粗产品，然后冷却结晶得淡黄色固体，即为目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲醛。
50、采用上述技术方案后，本发明与现有技术相比具有以下有益效果。
51、1、本发明提供的2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的制备方法，在将邻硝基苯甲醛还原为邻氨基苯甲醛的反应阶段，采用硫化钠作为还原剂，相比于现有技术中的钯碳加氢还原成本更低，对设备要求也更低；溴代反应阶段，通过使用与水不互溶的有机溶剂，降低双氧水的浓度，添加溴化钾作为催化剂等手段，有效保护了中间体邻氨基苯甲醛和目标产物不被氧化剂氧化破坏而产生杂质，不带保证了产品纯度，也提高了产率，加快了反应速度。
52、2、本发明的制备方法简化了工艺流程，节约了成本，更有利于大规模工业化生产；所制得的目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲醛纯度可以达到99％以上，满足作为医药中间体的使用要求。
53、下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。