本发明属于医药化学，具体涉及一种制备瑞美吉泮中间体的方法。
背景技术：
1、瑞美吉泮(rimegepant，下式结构，cas号为1289023-67-1)是一种由biohavenpharmaceutical ireland dac公司(辉瑞2021年收购)研发的降钙素基因相关肽(cgrp)受体拮抗剂，适用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗、成人发作性偏头痛的预防性治疗。该品于2020.02.27被fda批准上市，2022.04.25在欧洲批准上市，2022.09.06在中国申报上市。
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3、式ii化合物是合成瑞美吉泮的关键中间体，目前报道的合成式ii化合物的方法主要是先合成式i化合物，然后进一步拆分得到式ii化合物。比如wo2009126530、organicletters(2012),14(18),4938-4941中披露制备式ii化合物需要用酶催化还原或者过渡贵金属催化还原。在酶催化还原的过程中，式i化合物的两个羰基存在过度还原或还原位置不对的情况，得到如下式iii或式iv所示的杂质；而过渡金属催化的不对称氢化需要采用贵金属铑以及一个在市场上没有销售并且合成过程复杂、合成条件非常苛刻的配体binapine。以上原因导致该方法难以实现工业化生产。
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5、专利申请cn113717103a公布了一种利用noyori系列催化剂在供氢体试剂/碱的存在下对式i化合物进行手性还原反应从而得到式ii化合物的方法。但是，该方法需要使用额外的还原剂以及大量的碱，并且催化剂的用量基本不低于式i化合物质量分数的1％，经济性差。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种制备瑞美吉泮中间体(即式ii化合物)的方法。该方法利用结构简单并且已经大批量市售的手性膦配体在过渡金属配合下对式i化合物进行手性氢化，直接高收率得到满足工业使用的高光学纯度目标产物：式ii化合物，ee值可达99％以上，同时催化剂用量极低，可在低至式i化合物万分之一质量分数的用量下将反应进行完全。
2、本发明提供了一种制备式ii化合物的方法，它包括以下步骤：将式i化合物、催化剂和溶剂混合，在h2氛围下反应，得到式ii化合物；
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4、所述催化剂如式a或式b所示：
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6、其中，表示二配位膦配体，所述二配位膦配体为以下配体之一：
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8、进一步地，所述式i化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.0001-0.020)，优选为1：(0.0005-0.012)，更优选为1：(0.0012-0.005)。
9、上述催化剂可以提前制备好，也可以在反应中原位生成。
10、提前制备时，上述催化剂的制备方法包括以下步骤：将二配位膦配体、金属络合物和溶剂混合，反应，得到催化剂。所述二配位膦配体、金属络合物的摩尔比为(1.1-2.2)：1或(0.99-1.50):1，优选为(1.02-1.15):1。所述金属络合物如式c或式d所示：
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12、在反应中原位生成时，本发明还提供了另一种制备式ii化合物的方法，它包括以下步骤：将式i化合物、二配位膦配体、金属络合物和溶剂混合，在h2氛围下反应，得到式ii化合物；
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14、所述金属络合物如式c或式d所示：
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16、所述二配位膦配体为以下配体之一：
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18、进一步地，所述二配位膦配体和金属络合物的摩尔比为(0.99-1.50):(0.5-1)；优选地，所述二配位膦配体和金属络合物c的摩尔比为(0.99-1.50):0.5，优选为(1.02-1.15):0.5，所述二配位膦配体和金属络合物d的摩尔比为(0.99-1.50):1，优选为(1.02-1.15):1；
19、所述式i化合物与金属络合物的摩尔比为1:(0.0001-0.020)，优选为1：(0.0005-0.012)，更优选为1：(0.0012-0.005)。
20、进一步地，所述h2的压力为0.5-100个标准大气压，优选为1-10个大气压，更优选为1-5个大气压；
21、所述反应的时间为5-72小时，优选为10-24小时；
22、所述反应的温度为0-140℃，优选为10-65℃，更优选为30-40℃。
23、进一步地，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂优选为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种或两种以上的混合物；
24、所述式i化合物与溶剂的质量体积比为1：(1-20)g/ml，优选为1：(3-10)g/ml。
25、进一步地，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷，醇类溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种的混合物，酯类溶剂为乙酸乙酯，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃中的一种或两种以上的混合物，芳烃类溶剂为甲苯。
26、进一步地，所述反应结束后，还包括以下步骤：将反应液浓缩。
27、进一步地，将反应液浓缩后，还包括以下后处理操作中的一种或两种以上：脱色，吸附，洗涤，结晶，重结晶，柱层析纯化。
28、进一步地，所述柱层析纯化采用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
29、进一步地，所述石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1。
30、进一步地，本发明还提供了催化剂在催化式i化合物于h2氛围下反应制备式ii化合物中的用途，所述催化剂如式a或式b所示：
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32、其中，表示二配位膦配体，所述二配位膦配体为以下配体之一：
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34、利用本发明的方法，在反应结束后，直接将反应混合物进行真空浓缩除掉溶剂即可得到具有高化学纯度和光学纯度的式ii化合物粗品，可不经后处理直接用于后续应用中。或者，也可以经过后处理得到更高化学纯度及光学纯度的式ii化合物。将反应液浓缩得到的式ii化合物粗品已满足后续应用，最高时，化学纯度可达98％以上，光学纯度可达ee值99％以上。为进一步提高式ii化合物的纯度，可采用任何适宜的或可提高目标产物纯度的方法，包括而不限于脱色，吸附，洗涤，结晶，重结晶等。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液浓缩得到式ii化合物粗品，然后将粗品进行柱层析纯化或重结晶，以得到更高化学纯度和光学纯度的式ii化合物。
35、在一些实施方式中，前述的制备式ii化合物的方法，所得式ii化合物ee值不低于95％。在一些实施方式中，前述的制备式ii化合物的方法，所得式ii化合物ee值不低于97％。在一些实施方式中，前述的制备式ii化合物的方法，所得式ii化合物ee值不低于98％。在一些实施方式中，前述的制备式ii化合物的方法，所得式ii化合物ee值不低于99％。
36、本发明提供的方法用极低量的催化剂在有机溶剂中对式i化合物进行不对称氢化直接得到了高纯度、高ee值的式ii化合物。反应不需要额外的助剂，比如大量的碱，手性拆分助剂等，原子经济好，符合绿色化学高效、低排的特征并且易于放大，是工业化制备式ii化合物的理想方法。
37、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
38、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。