本发明涉及医药，特别涉及一种应激颗粒靶向降解剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、应激颗粒(sgs)是真核细胞在面对环境应激(如氧化应激、缺氧应激、热休克等)时形成的一种细胞质中的致密无膜颗粒结构，主要由未翻译的mrna、翻译起始因子、核糖体小亚基和多种rna结合蛋白(如tia1、g3bp等)组成。这些rna结合蛋白通过自聚合以及与mrna的相互作用促进应激颗粒的形成。应激颗粒通过其动态形成与解聚，调节细胞整体翻译水平以及相关信号通路，快速响应细胞内环境变化。
2、在正常生理条件下，应激颗粒通过抑制细胞的整体翻译水平，优化资源分配，抑制细胞凋亡相关信号通路，将应激对细胞造成的损伤最小化，从而保护细胞免受凋亡。然而，蛋白的病理性突变会导致应激颗粒的异常形成并抑制其解体，进而导致毒性病理性应激颗粒的积累。研究表明，异常毒性病理性应激颗粒的形成与化疗药物耐药性以及神经退行性疾病的发生发展密切相关。
3、许多抗肿瘤药物(如5-氟尿嘧啶、索拉非尼、硼替佐米等)能够通过氧化应激和内质网应激等多种机制诱导应激颗粒的形成，在这一过程中，应激颗粒作为一种细胞的适应性保护机制，有助于保护肿瘤细胞免受凋亡的影响，进而导致化疗药物耐药性的产生。在神经退行性疾病的病理过程中，突变的rna结合蛋白，如fus、hnrnpa1和tdp-43，会被持续招募到应激颗粒中，导致应激颗粒的异常病变，进一步促进了这些蛋白在细胞质中的累积，并滞留于细胞质中形成纤维化聚集物，从而引起如肌萎缩侧索硬化症(als)和额颞叶痴呆(ftd)等的持续性病变。
4、因此，应激颗粒被认为是疾病治疗中的一个重要的潜在药物靶标，发展针对应激颗粒的药物，在治疗神经退行性疾病以及克服肿瘤耐药性方面具有重大的意义和广泛的应用前景。
技术实现思路
1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的之一在于提供一种化合物；本发明的目的之二在于提供这种化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供一种应激颗粒靶向降解剂；本发明的目的之四在于提供这种应激颗粒靶向降解剂的应用。
2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
3、本发明的第一方面提供了一种化合物，其结构式如式(a)、式(b)或式(c)所示：
4、
5、其中，式(a)-式(c)中，
6、所述a-分别独立地选自甲基化阴离子、碘离子、溴离子、对甲苯磺酸根、三氟乙酸根、高氯酸根、四氟硼酸根、甲基硫酸根或三氟甲磺酸根；
7、所述r1为连接基团；所述r2为配体结构基团，所述配体分别独立地选自e3泛素连接酶配体或核糖核酸酶l配体。
8、在本发明的一些实施方式中，所述式(a)-式(c)中，所述连接基团r1分别独立地选自以下基团中的任意一种：
9、
10、其中，n分别独立地选自1，3或5。
11、在本发明的一些实施方式中，所述式(a)-式(c)中，所述配体结构基团r2分别独立地选自crbn蛋白配体结构基团vhl蛋白配体结构基团或核糖核酸酶l配体结构基团在本发明的一些实施方式中，所述化合物如式1-式6所示：
12、
13、本发明的第二方面提供了本发明第一方面所述的化合物的制备方法，当所述化合物如式(a)所示时，其制备方法包括如下步骤：
14、将式(a)化合物与配体进行反应，得到如式(a)所示的化合物，所述式(a)化合物的结构如下：
15、
16、当所述化合物如式(b)所示时，其制备方法包括以下两种方法中的任意一种：
17、方法1：将式(b)化合物与配体进行反应，得到如式(b)所示的化合物，所述式(b)化合物的结构如下：
18、
19、方法2：将式(c)化合物、配体与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)进行反应，得到如式(b)所示的化合物，所述式(c)化合物的结构如下：
20、
21、当所述化合物如式(c)所示时，其制备方法包括如下步骤：
22、将式(d)化合物与配体进行反应，得到如式(c)所示的化合物，所述式(d)化合物的结构如下：
23、
24、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(a)所示的化合物中，所述式(a)化合物是由包括如下步骤的制备方法制得：
25、1)将与溴丙炔(1-2eq)和碳酸钾(3-4eq)反应，得到
26、2)将与碘甲烷(5-6eq)于65-75℃加热反应，得到
27、3)将与(1-1.5eq)在吡啶催化下反应，得到所述的式(a)化合物。
28、在本发明的一些实施方式中，所述式(a)化合物与配体的摩尔比为1:(1-2)。
29、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(b)所示的化合物中，所述式(b)或式(c)化合物是由包括如下步骤的制备方法制得：
30、1)将与溴丙炔或溴烷酸(1.5-2eq)反应，得到
31、2)将与(1-1.2eq)在吡啶催化条件下进行反应，得到所述式(b)或式(c)化合物。
32、在本发明的一些实施方式中，所述式(b)化合物与配体的摩尔比为1:(1-2)。
33、在本发明的一些实施方式中，所述式(c)化合物、配体、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(3-4)。
34、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(c)所示的化合物中，所述式(d)化合物是由包括如下步骤的制备方法制得：
35、1)将n-boc哌嗪(1.5-2eq)、碳酸铯(3-4eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.01-0.1eq)与2-二环己膦基-2'-(n,n-二甲胺)-联苯(0.01-0.1eq)在90-100℃下进行加热反应，得到
36、2)将与碘甲烷(5-6eq)进行反应，得到
37、3)将与(1-1.5eq)在吡啶催化条件下进行反应，得到所述式(d)化合物。
38、在本发明的一些实施方式中，所述式(d)化合物与配体的摩尔比为1:(1-2)。
39、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(a)-式(c)所示的化合物中，所述配体分别独立地选自以下任意一种：
40、(n＝1，3或5)、(n＝1或2)、
41、(n＝1，3或5)、
42、(n＝1，3或5)、(n＝1，3或5)、(n＝1或2)、(n＝1或2)、
43、(n＝1或2)、
44、(n＝1或3)、
45、(n＝1或2)。
46、在本发明的一些实施方式中，所述配体(n＝1，3或5)或(n＝1或2)是由包括如下步骤的制备方法制得：
47、1)将与二溴烷烃(1-1.5eq)或二溴代聚乙二醇链(1-1.2eq)和碳酸钾(3-4eq)反应，得到
48、2)将与叠氮化钠(3-5eq)反应，得到所述配体(n＝1，3或5)或(n＝1或2)。
49、在本发明的一些实施方式中，所述配体(n＝1或3)或配体(n＝1，2或3)是由包括如下步骤的制备方法制得：
50、1)将与(1-1.5eq)、醋酸钯(0.01-0.1eq)和醋酸钾(3-4eq)反应，得到脱除boc；
51、2)将1)中脱除boc后的产物与(1-1.5eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(1-1.5eq)和n,n-二异丙基乙胺(3-4eq)进行反应，得到脱除boc；
52、3)将2)中脱除boc后的产物与(1-2eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(1-1.5eq)和n,n-二异丙基乙胺(3-4eq)反应，得到脱除boc；
53、4)将3)中脱除boc后的产物与(1-2eq)或(n＝1，2或3)(1-2eq)进行混合反应，得到所述配体(n＝1或3)或所述配体(n＝1或2)。
54、在本发明的一些实施方式中，所述配体(n＝1，3或5)、(n＝1或2)是由包括如下步骤的制备方法制得：
55、1)将与二溴烷烃(1-1.2eq)或二溴代聚乙二醇链(1-1.2eq)和碳酸钾(3-4eq)反应，得到
56、2)将与叠氮化钠(3-5eq)混合反应，得到
57、3)将与(1-1.2eq)反应，得到所述配体(n＝1，3或5)或(n＝1或2)。
58、在本发明的一些实施方式中，所述配体(n＝1，3或5)、(n＝1或2)由包括如下步骤的制备方法制得：
59、将与溴烷酸叔丁酯(1-1.2eq)或溴代聚乙二醇酸叔丁酯(1-1.2eq)和碳酸钾(3-4eq)混合反应，制得脱boc后，得到所述配体(n＝1，3或5)或(n＝1或2)。
60、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(a)所示的化合物中，所述配体选自以下任意一种：
61、(n＝1，3或5)、(n＝1或2)、(n＝1，3或5)、
62、(n＝1或2)、
63、(n＝1或3)、
64、(n＝1或2)。
65、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(b)所示的化合物中，所述配体选自以下任意一种：
66、(n＝1，3或5)、(n＝1，3或5)、(n＝1或2)、(n＝1或2)。
67、在本发明的一些实施方式中，在制备如式(c)所示的化合物中，所述配体选自以下任意一种：
68、(n＝1，3或5)、(n＝1，3或5)、
69、(n＝1或2)、
70、(n＝1或2)。
71、本发明的第三方面提供了一种应激颗粒靶向降解剂，包括本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受盐。
72、本发明的第四方面提供了本发明第三方面所述的应激颗粒靶向降解剂在制备抗肿瘤药物和/或抗神经退行性疾病药物中的应用。
73、在本发明的一些实施方式中，所述肿瘤包括胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、胶质瘤、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、非小细胞肺癌或黑色素瘤。
74、在本发明的一些实施方式中，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症(ad)、肌萎缩侧索硬化(als)、额颞叶痴呆(ftd)、亨廷顿病(hd)或帕金森病(pd)。
75、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
76、本发明提供的化合物，由应激颗粒蛋白、连接基团和e3泛素连接酶配体或核糖核酸酶l配体三部分构成；由应激颗粒蛋白、连接基团和e3泛素连接酶配体构成的三元复合物中，通过连接基团给应激颗粒蛋白打上泛素化标签，进而通过蛋白酶体26s识别泛素化的应激颗粒蛋白并将其降解；由应激颗粒蛋白、连接基团和核糖核酸酶l配体构成的三元复合物中，通过连接基团将核糖核酸酶l配体募集到应激颗粒中，激活核糖核酸酶l配体并诱导应激颗粒rna的选择性切割，从而发挥对应激颗粒的降解作用；连接不同配体的化合物均对应激颗粒具有良好的靶向性和降解效果，作为应激颗粒靶向降解剂应用于制备抗肿瘤药物和抗神经退行性疾病药物，在治疗应激颗粒诱导的肿瘤耐药以及神经退行性疾病方面具有较好应用前景。