一种从火麻仁中提取分离二酮哌嗪类吲哚生物碱的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种从火麻仁中提取分离二酮哌嗪类吲哚生物碱的方法，具体涉及 一种从药用植物火麻仁中提取化合物NeoechinulinA的方法及其基于SIRTl调节的防治 神经退行性疾病方面的应用，属于药物技术领域。
【背景技术】
[0002] Neoechinulin类化合物含三个特征结构区域：卩引噪、二酮哌嘆、2-甲基-3 丁稀-2-取代基，属于二酮哌嘆类剛噪生物碱。文献报道NeoechinulinA具有很 好的抗阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease，AD)等神经退行性疾病的潜力，具体 表现在：1)捕获活性氮自由基Peroxynitrite(ONOCT)而发挥神经细胞保护作用。 ONOCT在阿尔茨海默症、帕金森病等神经退行性疾病的病理过程中发挥重要的角色（J Antibiot, 2007, 60(10) : 614 - 621)。2)抑制淀粉样肽A0 42诱导的小胶质细胞的激活而调 节AD相关的神经炎症过程。淀粉样肽沉积是阿尔茨海默症的主要病理标志之一，淀粉样肽 可激活小胶质细胞介导的神经炎症和紊乱（NeuroToxicology, 2013, 35:30 - 40)。
[0003] 目前的文献报道表明，NeoechinulinA主要从多种不同来源的真菌代谢产物及 少数药用植物中分离获得，真菌代谢产物如曲霉菌Aspergillussp.(ChemPharmBull 2004,52:375 - 376)，炭角菌Xylariaeuglossa(JAntibiot, 2005, 58:268 - 270)，海洋 真菌Eurotiumrubrum(Synlett，2006, 5:677 - 680)，海藻内生菌Chaetomiumglobosum(J NatProd, 2006, 69:1622 - 1625)，消1 苔共生真菌一赌叶散囊菌Eurotiumherbariorum(中 国海洋药物，2013, 32(1) :37-45),豆科植物锦鸡儿（CaraganachamlaguHam)根的内生 真菌HB-I(天然产物研宄与开发，2007,19 :48-50)。药用植物如朝鲜白头翁Pulsatilla cernua(中草药，2013,44 (23) :3264_3269)，贯众Cyrtomiumfortunei(NatProdRes， 27:2066-2068)，旋覆花Inulahupehensis(天然产物研宄与开发，2012, 24 (4) : 427-431)， 仙人掌Opuntiadillenii(中国药物化学杂志，2013, 23 (2) : 120-126);草乌Aconitum carmichaeli(专利申请号 201410031796. 7)。
[0004] 在检索的诸多报道中，未见有以火麻仁作为来源提取化合物NeoechinulinA的报 道。药用植物火麻仁（FructusCannabis)是桑科一年生草本植物火麻（Cannabissativa L)的干燥成熟果实，资源广泛，是世界长寿之乡广西巴马经常食用的"长寿汤"的主要 食材，《神农本草经》列为上品，本草纲目称其"补中益气，久服肥健不老"。其是中药治疗 老年痴呆的基本方中的常用中药之一（闫敬来.中医药治疗老年痴呆相关文献的用药规 律研宄，武汉：湖北中医学院，硕士学位论文，2007)。现代研宄表明火麻仁提取物能改 善D-半乳糖致衰老小鼠的学习记忆能力（北京师范大学学报（自然科学版），2003, 39: 386-389)，可预防化学药物如东莨菪碱等所致小鼠记忆学习能力损伤（ActaPharma Sinica, 2003, 24(11) : 1137-1142)，给予动物火麻仁饮食，可抵制A0 42毒性，具备阿尔茨 海默症防治潜力（Molecularsandcells，2011，31:337-342)，但文献缺乏其活性物质依 据。
[0005] 新近研宄表明：III类组蛋白去乙酰化酶Sirtuin成员之一SIRT1，与衰老、代 谢综合征、神经退行性疾病、肿瘤的发生相关，成为热门的药物设计祀标（Neur〇degener Dis，2012, 9:1 - 10)。研宄表明激活SIRTl活性或上调SIRTl表达可发挥多靶点AD防 治作用（LancetNeurol，2011，10:275-279;Cur;rOpinPsychiatr, 2012, 25:226 - 230; Frontagingneurosci, 2013,5:53)，SIRTl对AD多个病理通路具有调节作用：SIRT1 可 减少0-淀粉样肽和老年斑的产生（Cell, 2010, 142:320-332)，可降低神经元的神经缠结 (Neuron, 2010, 67:953-966)，降低ROS水平，延缓神经退化（Nature, 2009, 460:87-591)， 可抑制A0对小胶质细胞的激活，从而降低NF-kB信号介导炎症与神经毒性（JBio Chem，2005, 280:40364 - 40374)等，发现并发展SIRTl调节药物为AD的新疗法打开了大门 (TrendsPharmacolSci，2014, 35 (3):146-54)〇
[0006] 但在检索的诸多现有技术中，未见火麻仁或NeoechinulinA调节SIRTl作用报 道，仍属于研宄的空白，不利于药用植物进一步的研宄和应用，因此，研宄NeoechinulinA 与SIRTl调节之间的相关性，进而开发SIRTl调节药物用于AD的治疗，是目前亟待解决的 问题。
【发明内容】
[0007] 针对上述现有技术中存在的不足，本发明的目的之一是提供一种从药用植物火麻 仁中提取分离二酮哌嗪类吲哚生物碱的方法。该方法首次从药用植物火麻仁中提取分离得 到了二酮哌嘆类卩引噪生物碱（化合物NeoechinulinA)，拓宽了化合物NeoechinulinA作 为药用活性成分的来源。
[0008] 本发明还提供了二酮哌嗪类吲哚生物碱在制备基于SIRTl调节的防治神经退行 性疾病的药物中的应用。
[0009] 本发明的另一目的是提供一种防治神经退行性疾病的药物组合物，该药物组合物 以含有药学有效量的二酮哌嗪类吲哚生物碱（化合物NeoechinulinA)为有效成分。
[0010] 该药物组合物可以与药用辅料混合，以常规方法制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂 或注射剂；给药形式为口服给药或注射给药。
[0011] 所述的药用辅料为甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、聚乙二醇或注射用 溶剂中的一种或几种；
[0012] 所述纤维素衍生物为结晶纤维素、羟丙基纤