新型双环吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】新型双环吡啶衍生物
[0001] 本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，尤其涉及脂肪酸结合 蛋白（FABP)4和/或5抑制剂，更特别是用于治疗或预防例如2型糖尿病，动脉粥样硬化， 慢性肾病，非酒精性脂肪性肝炎和癌症的双FABP 4/5抑制剂。
[0002] 本发明提供式（I)的新化合物
【主权项】
1?式（I)的化合物
其中 R1是烧基，齒代烧基，环烧基，取代的环烧基，烧氧基，烧氧基烧基，烧氧基烧氧基，烧氧 基幾基，烧氧基幾基烧基，幾基，幾基烧基，齒代烧基，齒代烧氧基，齒代烧氧基烧基，环烧氧 基，取代的环烧氧基，环烧氧基烧基，取代的环烧氧基烧基，轻烧基，芳基，取代的芳基，杂环 烧基，取代的杂环烧基，杂环烧氧基，取代的杂环烧氧基，杂环烧基烧氧基，取代的杂环烧基 烷氧基，杂芳基，取代的杂芳基，氨基，取代的氨基，氨基羰基或取代的氨基羰基，其中取代 的环烷基，取代的环烷氧基，取代的环烷氧基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基，取代的杂 环烷氧基，取代的杂环烷基烷氧基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自羟基，氧代基，卤 素，烧基，环烧基，齒代烧基，烧基环烧基，环烧基烧基，烧基环烧基烧基，轻烧基，烧基横醜 基，烷基磺酰基烷基，烷氧基羰基，烷氧基和烷氧基烷基的取代基取代，并且其中取代的氨 基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至二个独立地选自烷基，环烷基，齒代烷基，烷基环烷 基，环烧基烧基，烧基环烧基烧基，轻烧基和烧氧基烧基的取代基取代； R2是-COOH，四唑-5-基，[1，3,4]噁二唑-2-酮-5-基，[1，3,4]噁二唑-2-硫 酮-5-基，[1，2,4]嗯^二唑-5-酮-3-基，[1，2,4]丨藤二唑-5-硫酮-3-基，[1，2, 3, 5]氧 杂噻二唑-2-氧化物-4-基，[1，2,4]噻二唑-5-酮-3-基，异噁唑-3-醇-5-基，5-烷基 异(唑-3-醇-4-基，5-环烷基异(唑-3-醇-4-基，呋咱-3-醇-4-基，5-烷基磺酰基 氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基，5-环烷基磺酰基氨基-[1，3，4]咽^二唑-2-基，5-烷基磺 酰基氨基-[1，2,4]三唑-3-基，5-环烷基磺酰基氨基-[1，2,4]三唑-3-基，5-烷基异噻 唑-3-醇-4-基，5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基，[1，2, 5]噻二唑-3-醇-4-基，1，4-二 氢-四唑-5-酮-1-基，四唑-5-基氨基甲酰基，四唑-5-羰基，[1，2，4]卩恶二唑烷-3，5-二 酮-2-基，[1，2,4]卩恶二唑-5-酮-3-基，2,4-二氢-[1，2,4]三唑-3-酮-5-硫烷基，[1， 2,4]三唑-3-硫烷基，[1，2,4]三唑-3-亚磺酰基，[1，2,4]三唑-3-磺酰基，4-烷基-吡 唑-1-醇-5-基，4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基，4-烷基-[1，2, 3]三唑-1-醇-5-基， 4-环烷基_[1，2,3]三唑-1-醇-5-基，5-烷基-咪唑-1-醇-2-基，5-环烷基-咪 唑-1-醇-2-基，4-烷基-咪唑-1-醇-5-基，4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基，4-烷基-1， 1-二氧代-1入 6_[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮-5-基，4,4-二烷基-1，1-二氧代-1A6-[1，2, 5] 噻二唑烷-3-酮-5-基，4-环烷基-1，1-二氧代-1A6-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮-5-基，4， 4-二环烷基-1，1-二氧代-1A6-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮-5-基，噻唑烷-2,4-二酮-5-基， 噁唑烷-2，4-二酮-5-基，3-[1-羟基-甲-(E)-亚基]-吡咯烷-2，4-二酮-1-基，3-[1-羟 基-甲-(z)-亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基，5-甲基-4-羟基呋喃-2-酮-3-基，5,5_二 烷基-4-羟基呋喃-2-酮-3-基，5-环烷基-4-羟基呋喃-2-酮-3-基，5，5-二环烷基-4-羟 基呋喃-2-酮-3-基，3-羟基环丁 -3-烯-1，2-二酮-4-基或3-羟基环丁 -3-烯-1，2-二 酮-4-氨基； R3是苯基，取代的苯基，取代的二氢吡啶基，杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基， 取代的二氢吡啶基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自羟基，氧代基，卤素，烷基，环烷 基，齒代烧基，齒代烧氧基，烧基环烧基，环烧基烧基，烧基环烧基烧基，轻烧基，轻基烧氧 基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，氨基和取代的氨基的取代基取代，所述取代的氨基在 氣原子上被一至^个独立地选自烧基，环烧基，齒代烧基，烧基环烧基，环烧基烧基，烧基环 烧基烧基，轻烧基和烧氧基烧基的取代基取代； A1 是键或CR12R13; A2是-CR14R15-，-NR16-，-0-，-S-，-S(0)-或-S(0) 2_ ; A3是-CR17R18-，-C(0)NR19-，-NR19-，-0-，-S-，-S(0)-或-S(0) 2-; R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10，R11，R14,R15,R17和R18独立地选自H，齒素，烷基，烷氧基，环烷基， 环烧基烧氧基，齒代烧氧基和齒代烧基； R12和R13独立地选自氢，烷基，环烷基和卤代烷基； R16和R19独立地选自氣，烧基，环烧基，齒代烧基和烧基幾基； n，m和p独立地选自0和1 ; 或药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基，环烷基，取代的环烷基，烷氧基，烷 氧基烧基，烧氧基烧氧基，烧氧基幾基烧基，幾基烧基，齒代烧基，齒代烧氧基，取代的芳基， 杂环烧基，取代的杂环烧基，杂环烧氧基，取代的杂环烧基烧氧基，杂芳基，取代的杂芳基， 氨基或取代的氨基，其中取代的环烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基，取代的杂环烷基烷 氧基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自卤素，烷基，卤代烷基，羟烷基，烷基磺酰基烷 基，烷氧基羰基和烷氧基烷基的取代基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被两个烷基 取代。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是环烷基，取代的环烷基，杂环烷基，取 代的杂环烷基，杂环烷基烷氧基或取代的氨基，其中取代的环烷基和取代的杂环烷基被一 个烷基或烷氧基烷基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被两个烷基取代。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R1是环戊基，取代的环戊基，四氢呋 喃基，取代的四氢呋喃基，四氢呋喃基氧基，哌啶基或取代的氨基，其中取代的环戊基和取 代的四氢呋喃基被一个烷基或烷氧基烷基取代，并且其中取代的氨基在氮原子上被两个烷 基取代。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R2是-C00H，四唑-5-基或[1，3， 4]噁二唑-2-硫酮-5-基。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R2是四唑-5-基。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R3是苯基，取代的苯基，取代的二氢 吡啶基，杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基，取代的二氢吡啶基和取代的杂芳基被一 至二个独立地选自轻基，氧代基，齒素，烧基，环烧基，齒代烧基，齒代烧氧基，轻基烧氧基， 烷氧基，烷基磺酰基和取代的氨基的取代基取代，所述取代的氨基在氮原子上被一至二个 独立地选自烧基，环烧基，齒代烧基，烧基环烧基，环烧基烧基，烧基环烧基烧基，轻烧基和 烷氧基烷基的取代基取代。
8. 根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R3是苯基，取代的苯基或取代的杂 芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被一至三个独立地选自卤素和烷基的取代基取代。
9. 根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R3是苯基，取代的苯基，取代的吡唑 基或取代的吡啶基，其中取代的苯基，取代的吡唑基和取代的吡啶基被一至三个独立地选 自卤素和烷基的取代基取代。
10. 根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R3是取代的吡唑基或取代的吡啶 基，其中取代的吡唑基和取代的吡啶基被一个烷基取代。
11. 根据权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R3是被一个烷基或卤素取代的吡 啶基。
12. 根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中A1是键。
13. 根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中A2是-CR14R15-，-NR16-，-0-和-S-。
14. 根据权利要求1至13任一项所述的化合物，其中A2是-CR14R15。
15. 根据权利要求1至14任一项所述的化合物，其中A3是-CR17R18-，-C(0)NR19或-NR19。
16. 根据权利要求1至15任一项所述的化合物，其中A3是-CR17R18-。
17. 根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中n是1。
18. 根据权利要求1至17任一项所述的化合物，其中p是0。
19. 根据权利要求1至18任一项所述的化合物，其中R4,R5,R6,R7,R8,R9,R1(l和R11是 H〇
20. 根据权利要求1至19任一项所述的化合物，其中R14和R15独立地选自H，卤素和烷 基。
21. 根据权利要求1至20任一项所述的化合物，其中R17和R18独立地选自H和烷基。
22. 根据权利要求1至21任一项所述的化合物，其中R16是卤代烷基或烷基羰基。
23. 根据权利要求1至22任一项所述的化合物，其中R19是烷基或烷基羰基。
24. 根据权利要求1至23任一项所述的化合物，所述化合物选自 2_异丙基_6,8-二甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 8-乙酰基-2-异丙基-6-甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 8-乙基-2-异丙基-6-甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 4_(3_氯苯基）-2_环己基-8-乙基-5,6,7,8-四氢_1，8_萘啶-3-甲酸； 2-环己基-8-乙基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 2-环戊基-8-乙基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 2-环戊基-8-乙基-6-甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 2-环戊基-6,8-二甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-1，8-萘啶-3-甲酸； 2_异丙基-6-甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 6-乙基-2-异丙基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 2_异丙基_6,6-二甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢-喹啉-3-甲酸； 2-环戊基-4- (6-甲氧基吡啶-2-基）-6, 7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[b]吡啶-3-甲 酸； 2-环戊基-4- (6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基）-6, 7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[b] 吡啶-3-甲酸； 4-苯基-2-(哌啶-1-基）-6, 7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[b]吡啶-3-甲酸； 2-(2-甲基吡咯烷-1-基）-4-苯基-6, 7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[b]吡啶-3-甲 酸； 6-甲基-4-苯基-2-(哌啶-1-基）-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 2-(二乙基氨基）-4-苯基-6, 7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[b]吡啶-3-甲酸； 6-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-1-基）-4-苯基-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 2-(二乙基氨基）-6-甲基-4-苯基-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 4_ (3-氯苯基）-6-甲基-2-(吡咯烷-1-基）-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 4- 苯基-2-(哌啶-1-基）-6,7_二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲酸； 2-(二乙基氨基）-4-苯基-6, 7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲酸； 4_ (3-氯苯基）-6-甲基-2-(哌啶-1-基）-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-甲酸； 5- (6-甲基-4-苯基-2-(哌啶-1-基）-5,6, 7,8-四氢喹啉-3-基）-1，3,4-噁二 唑-2(3H)_硫酮； 6- 甲基-4-苯基-2-(哌啶-1-基）-3-(2H-四唑-5-基）-5,6, 7,8-四氢喹啉； N，N-二乙基-6-甲基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基）-5,6, 7,8-四氢喹啉-2-胺； 4-苯基-2-(哌啶-1-基）-3- (2H-四唑-5-基）-6-(三氟甲基）-5,6, 7,8-四氢喹啉；N，N-二乙基-4-苯基-3-(2H-四唑-5-基）-6-(三氟甲基）-5,6,7,8_四氢喹 啉-2-胺； 6-甲基-4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-2-(哌啶-1-基）-3-(2H-四唑-5-基）-5,6， 7.8- 四氢喹啉； 4-苯基-2-(哌啶-1-基）-3- (2H-四唑-5-基）-6, 7,8,9-四氢-5H-环庚二烯并[b] 吡啶