一种三氮脒的生产方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及广谱抗血液原虫药制造生产技术领域，具体地说涉及一种三氮脒的生产方法。
【背景技术】
[0002]三氮脒是一种传统使用的广谱抗血液原虫药，中文名又叫贝尼尔、血虫净、二脒那嗪等。cas号为908?54?3。其生产工艺报道的很少，仅在1980年版的《全国原料药工艺汇编》中有介绍。
[0003]其具体生产方法为:以对硝基苯甲酸为原料，在高温下与对甲苯磺酰胺发生氰化反应，生成对硝基苯腈(C7H4N202[619?72?7]。然后由对硝基苯腈加成、胺化、还原、重氮化、偶合、成盐而得三氮脒。((I)、加成、胺化，将对硝基苯腈、甲醇、甲醇钠加入反应锅，搅拌溶解，在25?30°C反应3h。加入氯化铵，在10?15°C搅拌反应5h。回收甲醇至干，加入稀盐酸煮沸，过滤，得对硝基苯脒盐酸盐溶液；((2)、还原，将上述溶液加热至50°C，加入冰醋酸，于60°C慢慢加入铁粉。加毕，升温至105°C反应5h。过滤，滤液用氢氧化钠溶液碱化至pH为12。过滤，用盐酸将滤液重新酸化至pH为I?2。浓缩，冷却结晶，过滤，得对氨基苯脒盐酸盐；((3)、重氮化、偶合，先将一半量的对氨基苯脒盐酸盐加入水中，加盐酸溶解，于?5?(TC滴加10%的亚硝酸钠溶液，用碘化钾淀粉试纸检查终点，将另一半量的对氨基苯脒盐酸盐加少量水混匀后加入，再加饱和乙酸钠，析出黄色沉淀。过滤，滤饼溶于水中，用10%氢氧化钠溶液调节pH至9?10，析出结晶。甩滤。将滤饼加入反应釜中，加400kg纯化水，搅拌，升温，于50?65°C溶解，再降至(TC，用10%氢氧化钠溶液调节pH9?10，甩滤，60°C烘干得即得1，3?双(对脒基苯)?三氮烯；(4)、成盐，将上述三氮烯、乙酰甘氨酸、甲醇搅拌0.5h后，用氨水调节至pH为7，升温回渡溶解。加活性炭，过滤，滤液冷却结晶。过滤、干燥，得三氮脒。
[0004]该工艺的缺陷是:(I)、合成对硝基苯腈的反应为高温反应，需要有较高的温度，不利于工业化生产；(2)、偶合反应结束后，需要经过将反应产物甩滤，重新加热溶解再降温步骤，时间长，工艺复杂；(3)、成盐时，甲醇的挥发较多，造成材料的浪费。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种三氮脒的生产方法，以克服现有技术的生产方法合成温度高、时间长、工艺复杂、甲醇挥发多、不利于工业化生产的缺陷。
[0006]为了实现上述目的，本发明的技术方案是:
[0007]一种三氮脒的生产方法，其工艺步骤如下:
[0008](I)制备对硝基苯腈:
[0009]A、用甲苯作溶剂溶解对硝基苯甲酰胺，制成对硝基苯甲酰胺溶液；对硝基苯甲酰胺的重量份数为70?80，甲苯的重量份数为800?900 ；
[0010]B、将对硝基苯甲酰胺溶液投入反应釜中，加入三乙胺和氯化亚砜反应，设定反应温度为100?110°C，反应时间为10?12h ;三乙胺的重量份数为4?5，氯化亚砜的重量份数为95?100 ；
[0011]C、降温至20?30°C，加水搅拌稀释，加入氢氧化钠溶液进行中和至PH值至7?8，过滤后投入到分液釜中分出水份，甲苯层升温至110°C使甲苯蒸出，在甩滤机中甩滤烘干得到对硝基苯腈滤饼；水的重量份数为500?620 ;氢氧化钠溶液的浓度为30%，氢氧化钠溶液重量份数10?20 ;
[0012](2)加成、胺化:
[0013]D、将对硝基苯腈滤饼投入反应釜中，加入甲醇、甲醇钠溶液搅拌溶解反应，反应时设定温度为26?30°C，反应时间为3?5h ;甲醇的重量份数为380?400 ;甲醇钠溶液浓度彡30.0%，重量份数为38?40 ;
[0014]E、加入氯化铵继续反应，反应时设定的温度为26?30°C，反应时间为4?6h，回收甲醇至干；氯化铵的重量份数为35?45 ;
[0015]F、加入稀盐酸，煮沸后过滤，得到对硝基苯脒盐酸盐溶液；稀盐酸的浓度为8?12%，重量份数为100?110 ;
[0016](3)还原:
[0017]G、将对硝基苯脒盐酸盐溶液加热至55?60°C，加入冰醋酸，再加入铁粉，升温至99?101 °C，反应4?6h，过滤；冰醋酸的重量份数为25?35 ;铁粉的重量份数为45?55 ；
[0018]H、加入氢氧化钠溶液碱化至pH为12，过滤，再加入盐酸液酸化至pH为I?2，浓缩，冷却结晶，过滤，得到对氨基苯甲脒二盐酸盐；氢氧化钠溶液的浓度为30%，重量份数为30?50 ;盐酸的浓度为36?37%，重量份数为110?130 ；
[0019](4)重氮化、偶合:
[0020]1、取50 %的对氨基苯甲脒二盐酸盐，加入水，再加浓盐酸溶解，最后加入亚硝酸钠溶液，进行低温重氮化反应，反应结束后，加入尿素中和稍过量的亚硝酸钠，用淀粉碘化钾试纸测定试纸不变色即停止加尿素；水的重量份数为100?110 ;浓盐酸的浓度为36?37%，重量份数为110?120 ;亚硝酸钠溶液的浓度为10?20%，重量份数为7?9 ;重氮化反应温度O?5°C ;反应时间0.5?Ih ;
[0021 ] J、取50 %的对氨基苯甲脒二盐酸盐，加水溶解，加入步骤I所得的反应液中，然后加入已冷冻的饱和乙酸钠溶液经偶合反应后得到黄色沉淀物；水的重量份数为10?20 ;冷冻的饱和乙酸钠溶液温度8?10°C，浓度为30?50%，重量份数为160?240 ;偶合反应的设定温度为5?10°C，反应时间为I?3h ;
[0022]K、对步骤J的黄色沉淀物补水搅拌，加入氢氧化钠溶液至pH为9?10，析出结晶产物；水的重量份数为100?200 ;搅拌时间为0.5?Ih ;氢氧化钠溶液的浓度为8?10%，重量份数为50-80 ；
[0023]L、将结晶产物甩滤，滤饼经水和甲醇的混合液洗涤得到1，3?双(对脒基苯)?三氮烯；洗涤时设定的温度为O?5°C ;水的重量份数为15?20，甲醇的重量份数为15?20 ；
[0024](5)成盐:
[0025]用水和甲醇的混合液做溶剂，将1，3?双(对脒基苯)?三氮烯、乙酰甘氨酸加入到反应釜中反应，反应结束后用氨水调节PH为7，升温至回流溶解。加活性炭，热过滤，冷却结晶；再过滤干燥，得三氮脒；水的重量份数为220?440 ;甲醇的重量份数为220?440 ；氨水的浓度15?30%，重量份数为3?5 ;活性碳的重量份数为1.5?2 ;升温至回流设定的温度为60?65°C ;热过滤时设定的温度为60?70°C ;干燥时设定的温度为70?80°C。
[0026]作为对上述技术方案的改进，在步骤C中，加水搅拌的时间为20?30min。
[0027]作为对上述技术方案的改进，在步骤C中，甩滤时采用两次甩滤法。
[0028]作为对上述技术方案的改进，在步骤C中，烘干时的烘干温度为60?80°C。
[0029]作为对上述技术方案的改进，在步骤I中,加入亚硝酸钠溶液的时间为0.5?lh。
[0030]作为对上述技术方案的改进，在步骤I中，尿素的重量份数20?80。
[0031]与现有技术相比，本发明具有如下优点:
[0032]1、以对硝基苯甲酰胺为原料合成对硝基苯甲腈，避免了高温反应，利于工业化生产；
[0033]2、1，3?双(对脒基苯)?三氮烯合成中，尿素的加入有利于提高该步的产率；
[0034]3、偶合反应结束后，不需要将反应产物甩滤，重新加热溶解再降温步骤，而是补加水后直接调节PH值，简化了反应步骤节省了反应时间；
[0035]4、成盐时，以水和甲醇作溶剂，减少了甲醇的挥发，而且三氮脒的晶型明显改善。
【具体实施方式】
[0036]下面结合具体的实施例对本发明作进一步地说明。
[0037]实施例1:
[0038](I)制备对硝基苯腈:
[0039]A、用甲苯作溶剂溶解对硝基苯甲酰胺，制成对硝基苯甲酰胺溶液；对硝基苯甲酰胺的重量份数为70，甲苯的重量份数为800 ；
[0040]B、将对硝基苯甲酰胺溶液投入反应釜中，加入三乙胺和氯化亚砜反应，设定反应温度为100°c，反应时间为1h ;三乙胺的重量份数为4 ;氯化亚砜的重量份数为95 ；
[0041]C、降温至20°C，加500重量份数的水搅拌20分钟稀释，加入浓度为30%氢氧化钠溶液进行中和至PH值至7，过滤后投入到分液釜中分出水份，甲苯层升温至110°C使甲苯蒸出，在甩滤机中采用两次甩滤法甩滤，60°C烘干得到对硝基苯腈滤饼；氢氧化钠溶液重量份数10 ；
[0042](2)加成、胺化:
[0043]D、将对硝基苯腈滤饼投入反应釜中，加入甲醇、甲醇钠溶液搅拌溶解反应，反应时设定温度为26°C，反应时间为3h ;甲醇的重量份数为380 ;甲醇钠溶液浓度彡30.0%，重量份数为38 ；
[0044]E、加入氯化铵继续反应，反应时设定的温度为26°C，反应时间为4h，回收甲醇至干；氯化铵的重量份数为35 ；
[0045]F、加入稀盐酸，煮沸后过滤，得到对硝基苯脒盐酸盐溶液；稀盐酸的浓度为8 %、重量份数为100 ；
[0046](3)还原:
[0047]G、将对硝基苯脒盐酸盐溶液加热至55°C，加入冰醋酸，再加入铁粉，升温至99°C，反应4h,过滤；冰醋酸的重量份数为25 ;铁粉的重量份数为45 ；
[0048]H、加入氢氧化钠溶液碱化至pH为12，过滤，再加入盐酸液酸化至pH为I?2，浓缩，冷却结晶，过滤，得到对氨基苯甲脒二盐酸盐；氢氧化钠溶液的浓度为30%，重量份数为30 ;盐酸的浓度为36%,重量份数为110 ；
[0049](4)重氮化、偶合:
[0050]1、取50%的对氨基苯甲脒二盐酸盐，加入水，再加浓盐酸溶解，最后加入亚硝酸钠溶液，约I小时内加完，低温重氮化反应一段时间，反应结束后，加入尿素中和稍过量的亚硝酸钠，用淀粉碘化钾试纸测定试纸不变色即停止加尿素；水的重量份数为100 ;浓盐酸的浓度为36%,重量份数为110 ;亚硝酸钠溶液的浓度为20%,重量份数为7 ;重氮化反应温度0°C ;反应时间0.5h ;尿素的重量份数20 ；
[0051 ] J、取50%的对氨基苯甲脒二盐酸盐，加水溶解，加入步骤I所得的反应液中，然后