联苯类化合物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及联苯类化合物、中间体、制备方法、药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1. 8 亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿 病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病 的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、P_细胞功 能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4 被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。
[0003]DPP-4也称⑶26,1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构 确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样 肽-I(GLP-I)和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP)。GLP-I具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑 制高血糖素的分泌、促进胰岛3细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有 促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-I和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过 竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-I和GIP的量达到促进 胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善P细胞功能，而且不会引起患者体 重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药 物。
[0004]自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的 DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西格列汀（sitagliptinphosphate, 2006 年10月，分子式1)，诺华公司研究开发的维格列汀（vildagliptin，2007年9月，分子式 2)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀（saxagliptin，2009年8月， 分子式3)，武田公司的苯甲酸阿格列汀（alogliptinbenzoate, 2010年4月，分子式4)，勃 林格殷格翰公司的利格列汀（Linagliptin，2011年5月，分子式5)，MitsubishiTanabe Pharma公司的特力利汀（Teneligliptin，2012 年 6 月，分子式 6)，LGLifeSciences公 司的吉格列汀（Gemigliptin, 2012年6月，分子式7)及SanwaKagakuKenkyusho公司的 Anagliptin(2012 年 9 月，分子式 8)。
[0005]
【主权项】
1. 一种如式I所示的联苯类化合物或其药学可接受的盐，
其中，m=0或1，n=0或1，札为C1或H，R2为H、CH3、F或Cl，R3为H或1，2, 4-三唑基， &为11、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑[4,3-&]吡嗪-7-基、咪唑基、1，2,4-三 唑基、吡唑基、N，N-二异丙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二异丁氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二 环己氨基、N，N-二丁氨基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、苯并咪唑基、N-乙基 苯氨基、2, 4-二氯苯基、4-甲基苯基或4-氟苯基。
2. 如权利要求1所述的如式I所示的联苯类化合物或其药学可接受的盐，其特征在于： 所述的如式I所示的联苯类化合物中： 111=0，11=1，1?1=1?2=(：1，1?3=11且1? 4=11、3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑[4,3-&] 吡嗪-7-基、咪唑基、1，2, 4-三唑基、卩比唑基、N，N-二异丙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二异 丁氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二环己氨基、N，N-二丁氨基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、4-甲 基哌嗪基、苯并咪唑基、N-乙基苯氨基或4-氟苯基； 或m=0,n=l，RpRfH，R4=3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四氢-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡 嗪-7-基，且R2=H、CH3 或F; 或m=0,n=0,RfRfH，R2=CH3 且R4=4-甲基苯基； 或m=0,n=0,RfRfCl，R3=H且R4=2, 4-二氯苯基； 或m=l,n=0,RfRfCl,R4=H且R3=l, 2, 4-三唑基。
3. 如权利要求1或2所述的如式I所示的联苯类化合物或其药学可接受的盐，其特征 在于：所述的如式I所示的联苯类化合物的盐是指所述的如式I所示的联苯类化合物与酸 所形成的盐，所述的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸或磷酸；所述的有 机酸为乙酸或三氟乙酸。
4. 如权利要求1?3任一项所述的联苯类化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其 特征在于包括以下步骤：在溶剂中，还原体系作用下，将化合物II进行还原反应，得到化合 物I即可：
其中，m、n、&、R2、R3和R4的定义均如权利要求1或2所述。
5. 如权利要求4所述的联苯类化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于： 在制备化合物I的方法中，所述的还原体系为甲硼烷的四氢呋喃络合物、钯碳和氢气的组 合试剂、雷尼镍和氢气的组合试剂、雷尼镍和水合肼的组合试剂、雷尼镍和甲酸的组合试 齐U、雷尼镍和乙酸的组合试剂或LiAlH4 ;所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、有 机酸和水中的一种或多种；所述的还原反应的温度为-l〇°C?100°C。
6. 如权利要求5所述的联苯类化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于： 在制备化合物I的方法中，当采用甲硼烷的四氢呋喃络合物做还原体系时，采用方法1 :将 化合物II与溶剂混合，冰水浴下滴加甲硼烷的四氢呋喃络合物与溶剂形成的溶液，回流， 得到化合物I即可； 在制备化合物I的方法中，当采用LiAlH4做还原体系时，采用方法2 :将化合物II与溶 剂形成的溶液滴入LiAlH4与溶剂的混合液中，温度控制在-KTC左右，升温至室温反应，即 可； 在制备化合物I的方法中，当采用钯碳和氢气的组合试剂做还原体系时，采用方法3 : 密闭体系中，将化合物II与溶剂混合，在钯碳催化下，与氢气进行还原反应得到化合物I即 可； 在制备化合物I的方法中，当采用雷尼镍和氢气的组合试剂做还原体系时，采用方法 4 :在密闭体系中，将化合物II与氨气的醇溶液混合，在雷尼镍催化的条件下，与氢气进行 还原反应，得到化合物I即可； 在制备化合物I的方法中，当采用雷尼镍和水合肼的组合试剂做还原体系时，采用方 法5 :将化合物II与溶剂混合，在雷尼镍的催化下，滴加水合肼，进行还原反应，得到化合物 I即可； 在制备化合物I的方法中，当采用雷尼镍和甲酸的组合试剂或雷尼镍和乙酸的组合试 剂做还原体系时，采用方法6 :先将化合物II与甲酸或乙酸混合，再在雷尼镍催化下进行还 原反应，得到化合物I即可。
7. 如权利要求4所述的联苯类化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于： 在制备化合物I的方法中，所述的化合物II采用下述任一方法制备： 方法（1):将化合物III与苯基硼酸类化合物进行Suzuki偶联反应，得到化合物II;
其中，m为0,n为1，札为H或Cl，R2为H、CH3、F或Cl，X为C1或Br，R3为H，且R4为 3_三氟甲基_5, 6, 7, 8-四氢-[1，2, 4]三唑[4, 3-a]吡嗪-7-基； 方法（2):在溶剂中，将化合物IV与R4H进行取代反应，得到化合物II;
其中，111=0，11=1，￥=(：1或阶，￥=1?3=11，1?1=1? 2=(：1，1?4=咪唑基、1，2,4-三唑基、批唑基、 N，N-二异丙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二异丁氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二环己氨基、N，N-二丁氨基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、苯并咪唑基或N-乙基苯氨基；或 者m=l，n=0,V=C1 或Br，Y=H，R4=H，RfRfCl，R3=l, 2, 4-三唑基； 方法（3):在气体保护下，溶剂中，碱和催化剂作用下，将化合物IV与4-氟苯基硼酸进 行Suzuki偶联反应，得到化合物II;
其中，m=0,n=l，Y=C1 或Br，RfRfCl，V=R3=H，R4=4-氟苯基； 方法（4):在气体保护下，溶剂中，碱和催化剂作用下，将2, 4-二氯苯硼酸或者4-甲基 苯硼酸与化合物V，进行Suzuki偶联反应，得到化合物II;
其中，X=C1 或Br;当反应物为 2,4-二氯苯硼酸时，111=11=0，1?3=11，1?1=1?2=(：1，1? 4=2,4-二氯 苯基；当反应物为4-甲基苯硼酸时，R1=H，R2=CH3,R4=4-甲基苯基； 再按照权利要求4所述的方法，制得化合物I即可。
8. 如权利要求7所述的联苯类化合物或其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于： 在制备化合物II的方法（1)包括以下步骤：气体保护下，溶剂中，碱和催化剂作用下，化合 物III与苯基硼酸类化合物进行Suzuki偶联反应，得到化合物II; 在制备化合物II的方法（1)中，所述的"气体保护"中的气体为氮气、氩气和氦气中的 一种或多种；所述的溶剂为酰胺类溶剂、醇类溶剂、芳烃类溶剂和水中的一种或多种；所述 的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述的碱与所述的化合物III的 摩尔比为1 :1?3 :1 ;所述的催化剂为钯碳和/或四（三苯基