能够调节t-细胞应答的杂环及其使用方法
【专利说明】能够调节T-细胞应答的杂环及其使用方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2012年6月1日提交的U. S. S. N. 61/654, 385的优先权，该文献通 过引用完整地并入。
[0003] 背景
[0004] T淋巴细胞（即T细胞）是一组在细胞-介导免疫中起主要作用的白细胞。T淋巴 细胞通过T-细胞受体（TCR)、即细胞类型特异性受体被活化。当刺激TCR时，另一种称作淋 巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK)的T细胞特异性蛋白被募集。在募集LCK后，特异 性信号级联放大被活化，最终导致细胞因子（例如免疫调节剂，例如白细胞介素和干扰素） 增殖和产生。
[0005] 存在两种主要亚型的T淋巴细胞，其区别在于存在细胞表面分子⑶4和⑶8。表达 ⑶4的T淋巴细胞被视为主要的细胞因子产生者。⑶4亚型可以进一步被分成Thl和Th2， 且它们所产生的细胞因子称作Thl-型细胞因子和Th2-型细胞因子。
[0006] 慢性免疫炎性疾病例如类风湿性关节炎和克罗恩病是与Thl响应相关的障碍。 Thl细胞因子例如干扰素 γ倾向于产生促炎应答，其负责杀伤胞内寄生虫和保存自身免疫 应答。该应答涉及募集活化的T淋巴细胞，其浸润局部组织，导致对其损害。过度的促炎响 应可以导致不受控制的组织损害，由此需要抵抗机制。
[0007] 糖皮质激素类（GCs)是作为在许多水平上抑制炎症的强力免疫抑制药起作用的 类固醇激素。GCs可以被动地通过细胞膜并且结合其关连受体，然后移入核，其中它结合 DNA并且调节特异性基因。尽管这被视为主要的作用机制，但是GC治疗还例如通过抑制 TCR-相关信号传导导致对信号分子和途径的快速作用。GC治疗导致蛋白质包括TCR、LCK 和糖皮质激素受体（GR)复合物破裂，且结果是下游信号传导受到抑制且增殖停止。这种治 疗通常导致严重的副作用。然而，导致交替信号传导途径活化的T细胞刺激的可替代方式 也可以导致不受GCs抑制的增殖。
[0008] 对治疗免疫炎性障碍的新疗法存在需求。
[0009] 概述
[0010] 本文提供了预期为T-细胞受体调节剂的化合物及其作为例如药物活性剂的用 途。因此，本公开文本的一个方面提供了如下的化合物：
[0011] 式I:
[0012]
【主权项】
1.由下式表示的杂环化合物：
其中 A1选自C3_6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、-NR'R'、-U-C3_6环烷基、-U-杂环 基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3_6 环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA1的取代基取代； A2选自C3_6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、（^_6烷基、羟基、-NR'R'、-0-(^_6烷 基、-S-Ch烷基、-U-C3_6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘 基烧基、杂环烧基和杂芳基烧基；其中C3_6环烧基、杂环基、苯基、奈基、杂芳基和ci_6烧基任 选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代； U选自-S-、-NR' 或(^_6烧基； T选自CHJR1或N; X选自CHJR1或N; V在每次出现时独立地选自0、S、NR'和CR4R4; W在每次出现时独立地选自0、S、NR'和CR5R5; R1在每次出现时独立地选自齒素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C:_6烷 基、卤代Ch烷基、羧基、-C(0) 0-C^烷基、-0C(0) 0-C^烷基、-0C(0)NR'R'、-N(R'）C(0) NR'R'、4(1?'）(：(0)0-(：1_6烷基、氰基、硝基、烷氧基、(： 3_6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基； 或两个R1取代基可以与它们所连接的原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和4-6元脂 族环或杂环； R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、 硫轻基、烧基、齒代ck烧基、幾基、氛基、硝基、烧氧基、C3_6环烧基、杂环基、苯基、奈基 和杂芳基； 或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、 亚氨基或亚硫烷基； 或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的 原子一起形成C3_6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的饱 和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环； 或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接 的原子一起形成C3_6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的 饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环； RA1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C:_6烷 基、卤代(^_6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、-OC^W-Ch烷基、-0C(0) NR'R'、-N(R'）C(0)NR'R'、烷基、氧代、C3_6环烷基、杂环基、杂芳基和苯 基； RA2在每次出现时独立地选自齒素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C:_6烷 基、卤代(^_6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、-OC^W-Ch烷基、-oc(o) NR'R'、-N(R'）C(0)NR'R'、烷基、氧代、C3_6环烷基、杂环基、杂芳基和苯 基； R'在每次出现时独立地选自氢或(^6烷基；其中Ch烷基任选地被1、2、3或更多个各 自选自RA2的取代基取代； 或两个R'可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂 原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环； 或R'取代基和R2、R3、R4或R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3 个独立地选自N、0和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂 环； n选自 0、1、2、3 和 4 ; p选自 0、1、2、3 和 4 ; m选自0、1或2 ;及 其药学上可接受的盐和立体异构体。
2. 权利要求1的杂环化合物，其中X和T是N。
3. 权利要求1的杂环化合物，其中X是CR'且T是N。
4. 权利要求1-3任一项的杂环化合物，其中A1选自C3_6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂 芳基和-NR'R'。
5. 权利要求1-4任一项的杂环化合物，其中A2选自C3_6环烷基、苯基和萘基。
6. 权利要求1-5任一项的杂环化合物，其中V是CH2。
7. 权利要求1-6任一项的杂环化合物，其中W在每次出现时独立地选自0、S、NR'、CH2 和C(0)。
8. 权利要求1-7任一项的杂环化合物，其中p选自1和2 ;且其中至少一个W是NR'。
9. 权利要求8的杂环化合物，其中一个R3取代基和W的R'取代基与它们所连接的原 子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6 元单环或10-12元双环杂环。
10. 权利要求1-8任一项的杂环化合物，其中R2和R3是氢。
11. 权利要求1-10任一项的杂环化合物，其中n选自1和2。
12. 杂环化合物，选自： 其中
A2选自C3_6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、烷基、羟基、-NR'R'、-0-C^烷 基、-S-Ch烷基、-U-C3_6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘 基烧基、杂环烧基和杂芳基烧基；其中C3_6环烧基、杂环基、苯基、奈基、杂芳基和ci_6烧基任 选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代； U选自-S-、-NR' 或(^_6烧基； V是CR4R4; W是cr5r5; R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、 硫轻基、烧基、齒代ck烧基、幾基、氛基、硝基、烧氧基、C3_6环烧基、杂环基、苯基、奈基 和杂芳基； 或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、 亚氨基或亚硫烷基； 或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的 原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的饱和、 部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环； 或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连 接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的饱 和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环； RA2在每次出现时独立地选自齒素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C:_6烷 基、卤代(^_6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、-OC^W-Ch烷基、-OC(O) NR'R'、-N(R'）C(0)NR'R'、烷基、氧代、C3_6环烷基、杂环基、杂芳基和苯 基； #选自氢或Cm烷基；其中Cm烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取 代； 或RN可以与R3或R5取代基以及它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选 自N、0和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环； R'在每次出现时独立地选自氢或(^6烷基；其中Ch烷基任选地被1、2、3或更多个各 自选自RA2的取代基取代； 或两个R'取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环； 或R'取代基和R4取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、0和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环； n选自 0、1、2、3 和