吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用图
【专利说明】吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄相关的黄斑 变性、糖尿病性视网膜病变和相关的眼疾病的患者中抑制补体旁路途径并且特别是抑制因 子D。
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天免疫系统的至关重要的组分，并且包括一组通常处于非活化状 态的蛋白质。这些蛋白质以三种活化途径组织起来：经典途径、凝集素途径和旁路途径 (V.M.Holers, Clinical Immunology:Principles and Practice(临床免疫学：原理和实 践），R.R. Rich编辑，Mosby Press ; 1996, 363-391)。来自微生物、抗体或细胞组分的分子 可以活化这些途径，导致称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合体的形成。经典途径 是钙/镁-依赖性级联，其通常通过抗原-抗体复合体的形成被活化。经典途径也可以通 过与配体复合的C-反应性蛋白质的结合和通过许多病原体（包括革兰氏阴性细菌）以不 依赖于抗体的方式被活化。旁路途径是镁-依赖性级联，其通过某些易感表面（例如酵母 和细菌的细胞壁多糖，及某些生物高分子材料）上C3的沉积和活化被活化。
[0004] 因为因子D在人体血浆中的浓度非常低（约1.8yg/mL)，并且已显示其是补 体旁路途径活化的限速酶（Ρ· H. Lesavre 和 H. J. Miiller-Eberhard. J. Exp. Med.，1978 ; 148:1498-1510 J.E. Volanakis等人，New Eng. J. Med.，1985 ;312:395-401)，所以因子D可 以是抑制补体途径的这种放大效应的适合的靶点。
[0005] 黄斑变性是用于描述一族疾病的临床术语，其特征是中央视觉的进行性损失，这 种损失与布鲁赫膜（Bruch' s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异 常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3至l/2cm。由于具有更高的视锥细胞密度，并且 由于神经节细胞相对于感光细胞的比例高，黄斑可产生精细视觉，特别是在黄斑中心（中 心凹）。血管、神经节细胞、内核层及细胞和丛状层都被移位至侧面（而非停留在感光细胞 之上），因此使光线更直接地到达视锥。视网膜下面是作为葡萄膜一部分的脉络膜以及视网 膜色素上皮（RPE)(其位于神经视网膜和脉络膜之间）。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提 供营养。
[0006] 年龄相关的黄斑变性（AMD)是最常见的黄斑变性形式，这类疾病与视野中心部的 视敏度的进行性损失、色觉的变化及异常的暗适应和敏感性相关。AMD的两种主要的临床表 现已被描述为有干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。所述干性形式与中央视网 膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中央视网膜或黄斑是例如阅读、驾车或脸部识别等活动 中使用的精细视觉所需要的。这些AMD患者中约有10-20%发展为AMD的第二种形式，其称 为新生血管性AMD (也称为湿性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD的特征为黄斑下血管的异常生长及血管渗漏，导致视网膜异位、 出血和瘢痕形成。这在数周至数年导致视力衰退。新生血管性AMD病例源自中期或晚期干 性AMD。归因于AMD的法定盲病例的85%都是新生血管性形式引起。在新生血管性AMD中， 由于异常的血管液体及血液渗漏，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，并且被称为脉络膜新血管形成 (CNV)。虽然对新的脉络膜血管的发病机制了解很少，但认为例如炎症、缺血及血管生成因 子的局部生成的因素是重要的。已发表的研究表明在小鼠激光模型中CNV由补体活化引起 (Bora P. S.，J. Immunol. 2005 ; 174 ;491_497)。
[0009] 人类遗传学证据提示，在年龄相关的黄斑变性（AMD)的发病机制中涉及补体系 统、特别是旁路途径。已发现AMD和以下各项之间有明显的联系：补体因子H(CFH)中的 多态现象(Edwards AO 等人，Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration (补体因子H的多态现象与年龄相关的黄斑变性）· Science. 2005年 4 月 15 日；308(5720) :421-4 ;Hageman GS 等人，Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H(HFl/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration(补体调节基因因子H(HF1/CFH)中的一种常见的单元型使个体易患年龄 相关的黄斑变性）.Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 年 5 月 17 日；102(20) :7227-32; Haines JL 等人，Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration(补体因子H变体增加年龄相关的黄斑变性的风险）.Science. 2005 年4 月 15 日；308(5720) :419-21 ;Klein RJ等人，Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration (年龄相关的黄斑变性中的补体因子H的多态现 象）.Science. 2005 年4月 15 日；308(5720): 385-9 ;Lau LI 等人，Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients (在中国患者中补体因子 H 基因中的 Y402H 多态现象与新生血管性年龄相关的黄斑变性的联系）.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 年8 月；47(8):3242-6 ;Simonelli F等人，Polymorphism ρ·402Υ>Η in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population(在补体因子H蛋白质中的多态现象p. 402Y>H是意大利种群中年 龄相关的黄斑变性的风险因素 ）.Br J 0phthalm〇1.2006年9月；90(9):1142-5;以及 Zareparsi S等人，Strong association of the Y402H variant in complement factor H at lq32with susceptibility to age-related macular degeneration (补体因子 H 中在 lq32的Y402H变体与对年龄相关的黄斑变性的易感性的强大联系）.Am J Hum Genet. 2005 年7 月；77 (I) :149-53.)，补体因子 B (CFB)和补体 C2 (Gold B等人，Variation in factor B (BF) and complement component 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration (补体因子B(CFB)和补体组分2 (C2)基因中的变异与年龄相关的黄斑变性 有关）· Nat Genet. 2006年4 月；38 (4) :458-62和 Jakobsdottir J 等人，C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and L0C387715genes(年 龄相关的黄斑病变中的C2和CFB基因及与CFH和L0C387715基因的联合作用）.PL 〇S One. 2008年 5 月 21 日；3(5): e2199)，和新近发现的补体C3 (Despriet DD等人，Complement component C3and risk of age-related macular degeneration(补体组分 C3 和年龄 相关的黄斑变性的风险）.Ophthalmology. 2009 年 3 月；116 (3) : 474-480. e2 ;Maller JB 等人，Variation in complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration(补体因子3中的变异与年龄相关的黄斑变性的风险相关）.Nat Genet. 2〇〇7 年 10 月；39 (10) :12〇0_1 和 Park KH 等人，Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration(补体组分3(C3) 单元型与晚期年龄相关的黄斑变性的风险）.Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月； 50 (7) : 3386-93.电子版2009年2月21日）。总之，在旁路途径组分CFH、CFB和C3中的遗 传变异可以预测近80 %的病例中的临床结果。
[0010] 目前没有用于干性AMD的被证明有效的医学治疗，而且许多新生血管性AMD患者 变成法定盲，虽然目前有使用抗VEGF剂、例如Lucentis的治疗。因而，需要提供用于治疗 或预防补体介导的疾病并且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概沭
[0012] 本发明提供了调节并且优选抑制旁路补体途径的活化的化合物。在一些实施方案 中，本发明提供了调节并且优选抑制因子D活性和/或因子D介导的补体途径活化的化合 物。所述因子D调节剂优选为抑制补体因子D、例如灵长类动物因子D并且特别是人因子D 的催化活性的高亲和性因子D抑制剂。
[0013] 本发明的化合物抑制或遏制由C3活化引起的补体系统的放大，而不论活化的起 始机制如何（包括例如经典途径、凝集素途径或ficolin途径的活化）。
[0014] 本文描述了本发明的多个实施方案。应当理解的是，各实施方案中具体说明的特 征可以与其它的具体说明的特征组合以提供进一步的实施方案。
[0015] 在一些方面，本文提供的因子D调节剂为式I化合物及其盐：
[0016]
【主权项】
1.式（I)化合物或其盐 其中
A是选自下列的基团： 其中
m是0至2p+4之间的整数；p是 0、1、2 或 3 ; Z1 是C?1)或N