一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐、药物组合物及其应用
【专利说明】一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐、药物组合物及其 应用
[0001] 本申请为以2014年3月14日提交的中国专利申请（申请号为CN201410096363.X， 名称为一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物）为母案而提出的分案申请。 该母案基于2013年3月15日提交的在先的PCT国际申请（申请号为PCT/CN2013/072771)， 并要求其优先权。
技术领域
[0002] 本发明主要涉及到医药及制药领域，尤其是一种多肽以及该多肽的衍生物、可药 用盐及药物组合物。
【背景技术】
[0003] 全世界有3亿多人患有糖尿病（DM)并忍受由此带来的痛苦。主要的糖尿病类型 分为一型糖尿病（T1D)和二型糖尿病（T2D)两种。一型糖尿病是由于机体无法产生胰岛素 从而病人需要每天给予胰岛素进行治疗；二型糖尿病的发病则是由于胰岛素抵抗，即机体 细胞无法恰当的利用胰岛素。目前对于二型糖尿病已经有多种被证实确切有效的非胰岛素 治疗方式，然而随着疾病的发展，有相当大比例的晚期二型糖尿病病人胰岛0细胞的功能 丧失从而需要给予胰岛素治疗。
[0004] 糖尿病的发展与胰腺中胰岛的大量丧失有关。在被诊断出糖尿病之初，一型糖尿 病病人90%以上的胰岛、二型糖尿病病人50%左右的胰岛已经丧失。胰岛新生被公认是治 疗一型和二型糖尿病的最优方案，人们为寻找刺激胰岛新生的方法也做出了很多尝试和努 力。
[0005]目前，研究者发现胰岛新生相关蛋白（INGAP)、人促胰岛肽（HIP)、胰高血糖素样 肽-1 (GLP-1)、胰岛内分泌血管活性肠肽（VIP)、表皮生长因子和胃泌素等都具有引发非 内分泌胰腺母细胞分化成功能完善的胰岛的功能，且已经在多种动物模型中得到证实。 在所有的这些化合物中，INGAP蛋白序列中104- 118区域15个氨基酸的INGAP多肽 (INGAP-PP)可诱发胰岛新生，并且已经在逆转STZ诱发的小鼠糖尿病、增加一型糖尿病病 人C-肽的释放、改善二型糖尿病病人的血糖控制等多种实验结果中得到证实。除此之外， 另外有报道表明INGAP-PP还具有其他一些生物学效应，比如剂量依赖性的刺激胰岛尽细 胞数目的增加、增加胰岛素的分泌以及0细胞的大小。在人体开展的临床验证研究表明， 其具有改善血糖平衡的功效，二型糖尿病病人给药90天HbAlc指标的改善以及一型糖尿病 病人C-肽的释放明显增加等均进一步证实了上述INGAP-PP的功效。然而，INGAP-PP的血 浆半衰期较短并且需要给予较高的剂量等特点使得该多肽的临床应用受到限制。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中INGAP-PP的血浆半衰期较短的问 题，提供一种多肽。
[0007] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
[0008]提供一种多肽，具有如下序列：Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-〇H (序列编号：12)、 Ac-IGLHDPSHGTLPAGS-NH2 (序列编号：29)或 Ac-IGLHDPSHGTLPAGSC-OH (序列编号：43)。
[0009] 同时，本发明还提供了基于上述多肽的多肽衍生物，该多肽衍生物为上述多肽的 修饰产物。
[0010] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物的可药用盐，所述可药用盐为 醋酸盐和盐酸盐。
[0011] 进一步的，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物由上述多肽或多肽 衍生物与药用载体按配方制造而成。
[0012] 进一步的，本发明还提供了一种促进胰岛细胞增殖的方法，包括采用上述多肽或 多肽衍生物与胰岛细胞接触。
[0013] 进一步的，本发明还提供了一种产生胰岛细胞簇的方法，包括采用上述多肽或多 肽衍生物与胰腺导管细胞接触。
[0014] 进一步的，本发明还提供了一种促进肝细胞再生的方法，包括采用上述多肽或多 肽衍生物与肝细胞接触。
[0015] 进一步的，本发明还提供了一种促进神经细胞再生的方法，包括采用上述多肽或 多肽衍生物与神经细胞接触。
[0016] 进一步的，本发明还提供了一种促进神经保护的方法，包括采用上述多肽或多肽 衍生物与神经细胞接触。
[0017] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备治疗有胰腺功能受损的 人类患者的药物中的应用。
[0018] 进一步的，所述有胰腺功能受损的人类患者有选自如下的疾病或状态：一型糖尿 病，二型糖尿病，隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA)，空腹血糖受损，糖耐量异常，胰岛素不 足，空腹胰岛素血症，胰岛素抵抗，或空腹胰岛素水平受损，或其组合。
[0019] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备治疗有代谢功能紊乱的 人类患者的药物中的应用。
[0020] 进一步的，所述代谢功能紊乱为糖尿病，糖尿病前期或代谢综合征。
[0021] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备治疗糖尿病对象所患状 态的药物中的应用，所述状态选自：葡萄糖耐量受损、血糖升高、空腹血糖升高、餐后血糖进 食后升高、胰岛素不足、空腹胰岛素血症、胰岛素抵抗、空腹胰岛素水平受损、糖化血红蛋白 升高、或精氨酸刺激的C肽中的一种或多种。
[0022] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备刺激胰岛细胞增殖的药 物中的应用。
[0023] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备产生胰岛细胞簇的药物 中的应用。
[0024] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备增加对象中胰岛细胞数 量的药物中的应用。
[0025]进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备促进神经保护的药物中 的应用。
[0026] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备促进神经再生的药物中 的应用。
[0027] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备促进肝脏再生的药物中 的应用。
[0028] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物在制备抑制炎症的药物中的应 用。
[0029] 进一步的，本发明还提供了上述多肽或多肽衍生物的药物组合物与其它治疗的联 合给药。
[0030] 将本发明提供的多肽制备成药物后，使用时可有效的改善胰岛功能，并且该多肽 的血浆半衰期长，稳定性好，可在血液中长时间发挥作用。
【附图说明】
[0031] 图1是本发明实施例2中，肽1、肽12、肽16在细胞培养基中的稳定性对比图；
[0032] 图2是本发明实施例2中，肽1、肽12、肽16、肽29和肽31在大鼠血浆中的稳定性 对比图；
[0033] 图3是本发明实施例2中，肽1、肽12、肽16、肽29在小鼠血浆中的稳定性对比图；
[0034] 图4是本发明实施例2中，肽1、肽12、肽16在人血浆中的稳定性对比图；
[0035] 图5是本发明实施例2另一组实验中，肽1、肽29和肽31在人血浆中的稳定性对 比图；
[0036] 图6是本发明实施例3中，肽1、肽12、肽16胰岛素分泌量的对比图；
[0037] 图7A是本发明实施例5中，经过肽1、肽12、肽16、肽29或肽31治疗10天后，雌 性C57BL/6J小鼠EIC的数量对比图；
[0038] 图7B是本发明实施例5中，经过肽1、肽12、肽16、肽29或肽31治疗10天后，雌 性C57BL/6J小鼠EIC的总面积对比图；
[0039] 图7C是本发明实施例5中，经过肽1、肽12、肽16、肽29或肽31给药后与胰腺导 管上皮细胞相关联的EIC代表性免疫组化图；
[0040] 图8是本发明实施例6中，经过肽1、肽12或肽31治疗10天后，促进胰岛新生的 效果对比图。
【具体实施方式】
[0041] 为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合 实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释 本发明，并不用于限定本发明。
[0042] 本发明所述化合物，包含具有治疗各种疾病和病症，尤其是与糖尿病有关的疾病 和病症的多肽或多肽衍生物。另外本发明的多肽和多肽衍生物可用于以下用途：治疗胰腺 功能障碍、代谢性疾病、体外诱导胰岛增殖用于移植、提高体内移植胰岛的存活率、神经保 护或促进神经再生、促进肝再生及抗炎等。
[0043] 如本文所公开的，本发明提供了具有与原INGAP-PP和HIP肽相比活性和稳定性相 当或有所提高的一系列多肽（见表2和表3)。改善了成药性的多肽使得它们更适合于临 床开发。本发明还提供了包含本发明中所提到的多肽或多肽衍生物的药学组成成分及使 用方法制备的药物，用于治疗代谢性疾病，包含但不限于一型糖尿病（T1D)和二型糖尿病 (T2D)。本发明还提供本发明的组合物的合适的配方，包括缓释制剂。
[0044] 如前所述，来源于仓鼠的胰岛新生相关蛋白（INGAP)已经被证实具有促进 胰岛新生的作用（见美国专利第5834590号）。这里提到的INGAP-PP是INGAP蛋白 的15个氨基酸多肽片段，已经被证实具有逆转小鼠糖尿病模型的作用（Rosenberg et al. , Ann. Surg. 240:875-884 (2004) ；US publication 2006/0009516 ；see also US publication 2008/0171704 ；Kapur et al. , Islets 4:1-9(2012) ；Chang et alMo 1.Ce11.Endocrino1.335:104-109 (2011) ；Borelli et al.,Regulatory Peptides 131:97-102 (2005) ；Dungan et al. , Diabetes/Metabo1ism Res. Rev.25:558-565 (2009) ；Zha et al.,J.Endocrinol. Invest.35:634-639 (2012)； Wang et al.,J.Cell.Physiol. 224:501-508(201