噻吩并吡啶衍生物的制备方法
【技术领域】 本发明涉及具有促性腺素释放激素（GnRH)枯抗作用的喔吩并化巧衍生物的制备方 法。 (发明背景） 垂体前叶激素的分泌，通过各种激素的祀器官分泌的周围激素W及下丘脑的分泌-调 节激素进行反馈控制，下丘脑是垂体前叶的上部中也器官（在下文中，本说明书将该些激 素统称为"下丘脑激素"）。目前，对于下丘脑激素，已经确定存在九种激素，包括，例如，促 甲状腺素释放激素（TRH)和促性腺素释放激素[GnRH，有时称为LH-RH(促黄体素释放激 素）]。通过防止LH-RH与垂体前叶中的LH-RH受体结合，W及抑制垂体前叶分泌促黄体生 成激素和卵泡刺激激素（FSH)，促性腺素释放激素的枯抗剂可W控制LH和FSH对卵巢的影 响、降低血液中雌激素的水平（已知该些与子宫内膜异位和子宫肌瘤的形成有关），并且期 望改善该些病症的症状。 对于具有促性腺素释放激素枯抗作用的喔吩并化巧衍生物和其制备方法，例如，专利 文献1和2W及非专利文献1所描述的那些方法是已知的方法。 文献列表 专利文献 专利文献1 :W0 00/56739 专利文献 2 :WO2004/067535 非专利文献 非专利文献 1 :J.Med.Chem.，2011，vol. 54, 4998-5012 页 本发明概述 本发明解决的问题 需要高产率地安全制备高品质（例如，高纯度）的具有促性腺素释放激素枯抗作用的 喔吩并化巧衍生物或其盐的方法。 解决问题的方法 为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现，使用本发明的制备方 法，可W更安全地W高产率获得高品质的化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲 基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基] 苯基}-3-甲氧基脈或其盐，由此完成了本发明。 相应地，本发明涉及 山制备1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其盐的方法，所述方法包括：将6- (4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲 基-3- (6-甲氧基化嗦-3-基）喔吩并[2, 3-d]嚼巧-2, 4加，3H)-二丽或其盐、1，1' -撰基 二咪哇或其盐和甲氧基胺或其盐反应；
[2]上述[1]的方法，其中，相对于6-(4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基 氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）喔吩并[2,3-d]嚼巧-2,4(1H，3H)-二丽或其盐， 1，1' -撰基二咪哇或其盐的使用量为1. 6至2. 5当量，相对于1，1' -撰基二咪哇或其盐，甲 氧基胺或其盐的使用量为1. 0至1. 5当量； 巧八]制备1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并[2, 3-d]嚼巧-6-基]苯基}-3-甲 氧基脈或其盐的四氨巧喃溶剂化物的晶体的方法，所述方法包括：将6-(4-氨基苯 基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）喔吩并巧，3-d] 嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二丽或其盐、1，1' -撰基二咪哇或其盐和甲氧基胺或其盐反应，并向所 得到的反应混合物（可W是反应溶液）中加入四氨巧喃，或从所得到的反应混合物（可W 是反应溶液）中分离出化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其盐；
[3] 制备化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1,2, 3, 4-四氨喔吩并[2, 3-d]嚼巧-6-基]苯基}-3-甲氧基 脈或其盐的晶体的方法，所述方法包括；使用烷基醇W及一种选自二甲亚讽、二甲基甲醜 胺（N，N'-二甲基甲醜胺，在本说明书中，还称为DM巧和二甲基己醜胺（N，N'-二甲基己醜 胺，在本说明书中，还称为DMAc)中的溶剂，将化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲 基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基] 苯基}-3-甲氧基脈或其盐的四氨巧喃溶剂化物的晶体进行重结晶；
[4] 制备化6-二氣予基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基氨基甲 醜基）-5-(4-硝基苯基）喔吩-2-基]氨基甲酸己醋或其盐的方法，所述方法包括：在 丙基麟酸酢和碱的存在下，将2-[ (2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-二甲基氨基甲 基-5-(4-硝基苯基）喔吩-3-駿酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基化嗦或其盐反应；
[引制备1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其盐的方法，所述方法包括： 在丙基麟酸酢和碱的存在下，将2-[(2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-二甲基氨 基甲基-5-(4-硝基苯基）喔吩-3-駿酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基化嗦或其盐反应， 使所获得的化6-二氣予基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基氨基甲 醜基）-5-(4-硝基苯基）喔吩-2-基]氨基甲酸己醋或其盐进行环化反应， 使所获得的1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-6- (4-硝基苯基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二丽或其盐进行还原反 应，和 使所获得的6- (4-氨基苯基）-1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3- (6-甲氧基 化嗦-3-基）喔吩并巧，3-d]嚼巧-2, 4 (1H，3H)-二丽或其盐、1，1'-撰基二咪哇或其盐W 及甲氧基胺或其盐进行反应；
[6]制备4-漠甲基-2-[化6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-5-(4-硝基苯基）喔 吩-3-甲酸己醋或其盐的方法，所述方法包括：在2, 2' -偶氮二化4-二甲基戊膳）和H 氣甲基苯的存在下，将2-[ (2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基） 喔吩-3-甲酸己醋或其盐与N-漠代玻巧醜亚胺反应；
[7]制备1-{4-[1-化6-二氣予基）-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化 嗦-3-基）-2, 4-二氧代-1，2, 3, 4-四氨喔吩并巧，3-d]嚼巧-6-基]苯基} -3-甲氧基脈 或其盐的方法，所述方法包括： 在2, 2'-偶氮二化4-二甲基戊膳）和H氣甲基苯的存在下，将2-[ (2, 6-二氣予基） 己氧基撰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基）喔吩-3-甲酸己醋或其盐与N-漠代玻巧醜 亚胺反应， 使所获得的4-漠甲基-2-[化6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-5-(4-硝基苯基）喔 吩-3-甲酸己醋或其盐与二甲胺或其盐反应， 使所获得的2-[ (2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基 苯基）喔吩-3-甲酸己醋水解， 在丙基麟酸酢和碱的存在下，使所获得的2-[(2, 6-二氣予基）己氧基撰基氨 基]-4-二甲基氨基甲基-5- (4-硝基苯基）喔吩-3-駿酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基化 嗦或其盐反应， 使所获得的化6-二氣予基）-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基化嗦-3-基氨基甲 醜