(r)-1-苄基-3-甲基-1,2,3,6-四氢哌啶的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机物合成技术领域，特别是指一种（R)-I-苄基-3-甲 基-1，2, 3, 6-四氢哌啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] (R)-I-苄基-3-甲基-1,2, 3, 6-四氢哌啶可以作为合成激酶抑制剂的中间 体或作为手性源用于有机化合物或药物的合成（W02005077932A，US2010056576A1， 旧201222506241等）。对于〇〇-1-苄基-3-甲基-1，2,3,6-四氢哌啶的制备，未见国内外 资料报道。
[0003] 有鉴于此，一种（R) -1-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢哌啶的合成方法的出现就很 有必要了。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种（R)-I-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢哌啶的合成方法，该方法 从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，其原料简单易得，成本低廉，操作简单。
[0005] 本发明的技术方案是这样实现的：
[0006] 一种（R)-I-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢哌啶的合成方法，包括如下步骤：
[0007] (a)式（I )所示的物质与磷酸醋经Horner-Wadsworth-Emmons反应生成式（II ) 表示的化合物；其中反应温度为-78°C~0°C;
[0008] (b)步骤（a)所得式（II )表示的化合物经二异丁基氢化铝（DIBAL-H)还原得到 醇，再经浓盐酸-乙醇脱保护反应得到式（III)表示的化合物；其中反应温度为_78°C~ O 0C；
[0009] (C)步骤（b)所得式（III )表示的化合物经甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到磺 酸酯或对甲苯磺酸酯，再在醇中经苄胺环合反应得到式（IV)所示的化合物；其中反应温度 为-5。。~(TC。
[0010] 作为优选的技术方案，所述具体步骤如下：
[0011] 将所述磷酸酯溶于四氢呋喃中，在温度为_78°C~0°C时加入叔丁醇钾，反应之 后，再加入式（I )所示的物质的四氢呋喃溶液，反应即得式（II )表示的化合物；
[0012] 将式（II )表示的化合物溶于二氯甲烷中，在温度为-78°c~0°C时，加入二异丁 基氢化铝，再经浓盐酸-乙醇脱保护反应得到式（III)表示的化合物；
[0013] 将式（III)表示的化合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在温度为_5°C~0°C时加 入甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，保温反应，即得粗品；将所述粗品溶于乙醇中，加入苄胺，升温 至回流，之后保温反应，反应结束即得（R)-1-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢哌啶。
[0014] 作为优选的技术方案，所述步骤（C)的后处理工艺为：将反应得到的式（IV)所示 的化合物经萃取、干燥和过滤，脱溶后减压蒸馏即得。
[0015]作为优选的技术方案，所述Horner-Wadsworth-Emmons反应中所用的膦酸醋选自 二邻甲苯氧基磷酰基乙酸乙酯、二邻甲苯基磷酰基乙酸乙酯、二邻叔丁基苯基磷酰乙酸乙 酯、磷酰基乙酸三乙酯中的一种。
[0016] 作为优选的技术方案，所述式（I )所示的物质、膦酸酯和叔丁醇钾的摩尔比为1 : 1. 2 ~I. 4 :1. 2 ~1. 4〇
[0017] 作为优选的技术方案，每IOOmL四氢呋喃中，加入10~20g的膦酸酯。
[0018] 作为优选的技术方案，式（I )所示的物质的四氢呋喃溶液的质量百分比浓度为 20%~50%。
[0019] 作为优选的技术方案，式（II )表示的化合物与二异丁基氢化铝的摩尔比为1 : 2. 5~3. 0 ;每IOOmL二氯甲烷中，加入2~IOg式（II )表示的化合物。
[0020] 作为优选的技术方案，所述浓盐酸-乙醇的当量浓度为1N，其中浓盐酸-乙醇的质 量比为1 :25~40。
[0021] 作为优选的技术方案，式（III)表示的化合物，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，三乙胺， 苄胺的摩尔比为I :3. 0~3. 5 :3. 0~3. 5 :8. 0~10. 0,每IOOmL二氯甲烷中，加入2~IOg 式（III)表示的化合物。
[0022] 作为优选的技术方案，式（III)表示的化合物与乙醇的质量比为1 :16~50。
[0023] 有益效果
[0024] (1)本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，本发明的原料 简单易得，成本低廉，操作简单。
[0025] (2)本发明的后处理无需使用柱层析法提纯分离产品，这是因为本发明的原料以 及工艺路线的选取使得产品中的其它物质的含量比较少，所以后处理较简单，节约了生产 成本，同时时间大大缩短，适合于工业化规模生产，也适用于实验室小量制备。
【附图说明】
[0026] 为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案 或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅 是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提 下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0027] 图1为本发明的合成工艺路线图；
[0028] 图2为本发明按照实施例1的方法制备的（R)-I-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢 哌啶的1HNMR图谱；
[0029] 图3为按照实施例1的方法制备的（R)-I-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢哌啶的 LCMS图谱。
【具体实施方式】
[0030] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0031] 实施例1
[0032] 将二邻甲苯氧基磷酰基乙酸乙酯（4. 29g，12. 3mmol)溶于40mL THF中，在氮气保 护下降温至-l〇°C .分批加入叔丁醇钾（I. 52g，13. 5mmol)。加完后，保温反应2小时。将 (2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛（I ) (2g，9.9mmol)配置成质量百分比浓度为 50%的THF溶液，并缓慢滴加到反应液中。滴完后，保温反应2小时。GC检测，反应结束， 加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相，脱去溶剂，再加入石油醚和水，萃取，分层。水相 用石油醚萃取两次，合并有机相，用饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥。往砂芯漏斗中铺上 硅胶，将干燥后的溶液进行抽虑，滤饼用石油醚漂洗，滤液浓缩得3g式（II )表示的化合物 (反应得到产物为Z型，E型的混合物，其中Z :E的相对比例为87:13)。
[0033] 将式（II )表示的化合物（5. 2g，20mmol)溶于260mL二氯甲烷中，在氮气保护下 冷却至-78°C。滴加IM的DIBAH的正己烷溶液（60mL)。滴完后，继续保温反应1小时。GC 检测，反应结束。缓慢滴加14. 5mL甲醇进行淬灭，升至室温，继续搅拌1~2小时。反应液 减压脱溶得粗品。往粗品中加入130g IN浓盐酸-乙醇溶液，室温搅拌过夜。GC检测，反应 结束。加入半饱和盐水和二氯甲烷萃取分层。分出有机相，水相用二氯甲烷反萃。合并有机 相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，加硫酸钠干燥，过滤，浓缩得2. Ig式（III) 表不的化合物。
[0034] 将式（III)表示的化合物（1.4g，12mm〇l)溶于70mL二氯甲烷中，氮气保护下， 加入三乙胺（4. 2g, 41. 5mmol)并冷却至_5°C。滴加甲基磺酰氯（4. 14g，36. Immol)，滴完 后保温反应1. 5小时。GC检测，反应结束。反应液加水淬灭，分层，分出有机相，水相用二 氯甲烷反萃，合并有机相。有机相用饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。将粗 品溶于35g无水乙醇中，加入苄胺（10.3g，96mm 〇l)，并将反应液缓慢升温至回流。保温 反应3小时后，GC检测，反应结束。将反应液脱溶除去乙醇后，加入乙酸乙酯和水萃取分 层。分出有机相，水相用EA反萃，合并有机相，经酸碱洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤，脱 溶后减压蒸馏得I. 8g(R)-I-苄基-3-甲基-1，2, 3, 6-四氢哌啶（IV )。IH-NMR(500MHz， CDC13) S (ppm) :7. 28-7. 39 (m，5H)，5. 62-5. 66 (m，2H)，3. 62 (d，J = 13. 0Hz，1H)，3. 58 (d，J =13. 0Hz，1H)，3. 09-3. 12 (m，1H)，2. 79-2. 85 (m，2H)，2. 44-2. 45 (m，1H)，2. 0 (dd，J = 8. 0Hz，11. 0Hz，1H)，0? 96 (d，J = 7. 0Hz，1H) ? LCMS (ESI) : 188. I [M+H] +。
[0035] 实施例2
[0036] 将二邻叔丁基苯基磷酰基乙酸乙醋（23. 3g，53. 9mmol)溶于117mL THF中，在氮气 保护下降温至-15°C .分批加入叔丁醇钾（6. 05g，53. 9mmol)。加完后，保温反应1小时。 将（2S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-甲基丙醛（I )(8.4g，41.5mm〇l)配置成质量百分比 浓度为20%的THF溶液，并缓慢滴加到反应液中。滴完后，保温反应3小时。GC检测，反应 结束，加水饱和氯化铵水溶液淬灭。分出有机相，脱去溶剂，再加入加入石油醚和水，萃取， 分层。水相用石油醚萃取两次，合并有机相，用饱和盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥。往砂芯 漏斗中铺上硅胶，将干燥后的溶液进行抽虑，滤饼用石油醚漂洗，滤液浓缩得8. 3g式（II ) 表示的化合物（反应得到