苯丙酸衍生物及其用图
【专利说明】
[0001] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/JP2009/058240，国际申请日是 2009年4月27日，中国国家申请号为200980114964. 6,进入中国的日期为2010年10月27 日，发明名称为"苯丙酸衍生物及其用途"。
技术领域
[0002] 本发明涉及新颖的苯丙酸衍生物。并且，涉及以这些苯丙酸衍生物为有效成分的 药物。
【背景技术】
[0003] 哺乳动物的生物体内因炎症性或物理性等的各种刺激会产生各种前列腺素和各 种白三烯。前列腺素类和白三烯类都是花生四烯酸的代谢物质，是一种被称为脂质介质的 生理活性物质，通过与各种细胞表面或细胞内表达的受体结合，引起哺乳动物的各种生理 反应。
[0004] 花生四烯酸是以诸如磷脂酰胆碱等细胞膜的构成成分磷脂质为底物，在磷脂酶 A2 (PLA2)的酶活性作用下产生的。特别是4型的PLA2在炎症性的刺激下活性更高，对炎 症时花生四烯酸的产生承担着重要的作用。通过PLA2产生的花生四烯酸在结构型环氧合 酶（COX)-l或诱导型C0X-2的酶活性作用下转化成前列腺素（PG)H2,进而受到各合成酶的 作用而转化为？6￡2、？^2、？6?2(1、？612、血栓素〇^)42等。另一方面，花生四烯酸也受到 5_脂氧合酶（5-L0)的作用而发生代谢，成为白三烯（LT)A4,进而在LTA4水解酶、LTC4合 成酶、谷胱甘肽转硫酶的酶活性作用下转化为LTB4、LTC4、LTD4、LTE4等[Goodman&Gilman 药理书第 11 版（广川书店）、2007 年、814 页]、[C.D.Funk,SCIENCE, 2001 年、294卷、1871 页]。
[0005] 前列腺素类分别与特异性受体结合，引起例如发热、血管透过性亢进、血管扩张、 肿胀或疼痛等炎症反应、支气管平滑肌收缩、血小板凝集、肿瘤细胞增殖、骨吸收加速、神经 细胞变性等，在各种疾病的症状表现或病态形成中承担重要的作用。白三烯类是一种分别 与特异性受体结合从而引发例如白血球过剩集积或血管透过性亢进等炎症反应、平滑肌收 缩、粘液分泌、肿瘤细胞增殖等的生理活性物质，在各种疾病的症状表现和病态形成中承担 重要的作用。
[0006] 炎症反应自身是在面对病原物质或障碍时生物体为了继续存活所必须的反应，但 有时在某些状况或疾病中过度发生炎症反应，或炎症反应没有理由带来明确利益地持续进 行[Goodman&Gilman药理书11版（广川书店）、2007年、837页]。本说明书中所述的被 认定为急性或慢性炎症反应的生物体状态是指急性一时地或慢性持续地发生过度或不利 的炎症反应的状态。并且，炎症反应是指例如由热等产生的物理性障碍；由感染性物质、缺 血、抗原-抗体反应等的刺激所引起的一系列的变化，作为熟知的肉眼可见的临床症状，伴 随产生发红、肿胀、痛觉过敏、发痛。作为它们的组织学机理，已知引起血管扩张、血管透过 性亢进、白血球和吞噬细胞的浸润、组织的分解和纤维化[Goodman&Gilman药理书第11版 (广川书店）、2007年、837页]。已知这些组织学上的反应大多由前列腺素和/或白三烯引 起，前列腺素和/或白三烯在炎症反应中承担着重要的作用。
[0007] 例如，慢性类风湿性关节炎是自身免疫疾病，是一种慢性的炎症性疾病，在其病态 组织中，确认到C0X-2的表达和PGE2、TXA2的产生以及5-L0的表达和LTB4的产生[Bonnet 等、Prostaglandins、1995年、50卷、127页]。并且，有报告指出，缺失5-L0活化所必需的蛋 白FLAP的小鼠与野生型小鼠相比，其作为慢性类风湿性关节炎病态模型的胶原蛋白诱发 关节炎的症状较轻[Griffiths等、实验医学杂志（J.Exp.Med)、1997年、185卷、1123页]， 表明在慢性类风湿性关节炎的病态形成中前列腺素和白三烯承担了重要的作用。
[0008] 支气管哮喘是一种慢性过敏性疾病，在其病态组织中确认到P⑶2和TXA2的产生 过剩以及LTC4和LTD4的产生过剩[Wenzel等、美国呼吸病期刊（Am.Rev.Respir.Dis)、 1990年、142卷、112页]。进而，有报告指出，P⑶2受体欠损小鼠不易引发呼吸道过敏性反 应（其为支气管哮喘的病态模型）[Matsuoka等、SCIENCE、2000年、287卷、2013页]，表明 在支气管哮喘中前列腺素和白三烯具有重要的作用。
[0009] 已知在缺血再灌流后的脑组织中C0X-2的表达升高，PGE2和TXA2浓度增加， 另一方面，5-L0的活性增强，LTC4的产生量增加[Ohtsuki等、美国生理学杂志（Am. J.Physiol. )、1995年、268卷、1249页]，前列腺素和白三烯在被看作缺血再灌流障碍的梗 塞的形成中承担重要的作用。阿兹海默氏病是一种伴随发生神经变性的疾病，有文献指出， 在阿兹海默氏病的病态组织中，C0X活性和5-L0活性升高，并且，前列腺素和白三烯引起作 为阿兹海默氏病的一种病因物质0淀粉样蛋白的形成，同时进一步引起神经细胞的变性 [Sugaya等、日本药理学杂志（Jpn.J.Pharmacol.)、2000年、82卷、85页]，认为前列腺素和 白三烯在阿兹海默氏病等神经变性疾病的形成中承担了重要作用。
[0010] 据报道，例如在结肠癌的病态组织中，C0X和5-L0表达，并且前列腺素和白三烯的 产生量增加[Dreyling等、Biochim.Biophys.Acta、1986年、878卷、184页]，进而白三稀引 起结肠癌细胞的增殖[Qiao等、Biochim.Biophys.Acta、1995 年、1258 卷、215 页，Hong等、 癌症研宄（CancerRes.)、1999年、59卷：2223页]。认为前列腺素和白三烯在结肠癌的组 织中也承担着重要的作用。
[0011] 前列腺素和/或白三烯参与的疾病、病态不止上述例示的疾病，在被认定为急性 或慢性炎症反应的各种状态、各种疾病或各种病态中前列腺素和/或白三稀都有参与，并 且它们承担着重要的作用。因此，各种前列腺素产生抑制剂或白三烯产生抑制剂可用作对 被认定为急性或慢性炎症反应的状态、各种疾病或病态的预防剂或治疗剂。
[0012] 作为具有抑制前列腺素产生的作用的药物，有各种非留体类抗炎药（NSAIDS)，可 用作慢性类风湿性关节炎、变形性关节炎的治疗剂、针对外伤等的消炎镇痛剂、脑梗塞或心 肌梗塞的预防剂或者结肠息肉的预防剂等。但是，各种NSAIDS仅抑制前列腺素的产生，其 结果使白三烯的产生量增加，引起哮喘发作、胃肠障碍等副作用，并且发挥副作用造成肾障 碍等。并且，这些NSAIDS发挥效果的用量与发挥副作用的用量间的差值小，在治疗效果的 方面也不令人满意。例如报导了如下内容等：通过阻断C0X，胃-十二指肠等上消化道、肾 脏等中为维持恒常功能所需的PG的生物合成受到抑制，结果诱发上消化道障碍和/或肾功 能障碍等副作用[Goodman&Gilman药理书第11版（广川书店）、2007年、第26章]。
[0013] 作为具有抑制白三烯产生的作用的药物，有欧州专利第279263号说明书中记载 的5-L0抑制剂，其作为哮喘的预防剂为人们所知，但由于表现出肝损伤等副作用，所以给 药量受限，在治疗效果的方面也不令人满意。留体剂由于抑制前列腺素和白三烯两者的产 生，所以可用作针对各种被认定为急性或慢性炎症反应的生物体状态、各种疾病或病态的 预防剂或治疗剂，但其作用不止是抑制脂质介质的产生，而且具有较强的副作用，如免疫抑 制作用所致的感染症诱发和憎恶情绪；抑制正常细胞增殖的作用所致的成长滞后、皮肤萎 缩或消化性溃疡等，所以其使用受到限制。
[0014] 通过以上内容可以认为，抑制前列腺素和白三烯两者的产生且副作用少的化合物 作为针对哺乳动物的上述那样的生物体状态、疾病或病态的治疗剂或预防剂是有效的，并 认为将这样的化合物与现有的药品合用的方法是更为有效的治疗方法或预防方法，所以热 切希望开发出抑制前列腺素和白三烯两者的产生的化合物，并将其制成药品。
[0015] 作为发挥与本发明化合物同样的效果的化合物，已知例如专利文献1~3中所记 载的化合物，但这些化合物都与本发明化合物在结构上的特征不同。
[0016] 专利文献1 :国际公开W099/19291
[0017] 专利文献2 :国际公开TO03/07686
[0018] 专利文献3 :国际公开W005/016862
【发明内容】
[0019] 本发明的课题在于提供一种解决上述问题的新颖的化合物。即，本发明的课题在 于提供一种新颖的化合物，其具有优异的抑制4型PLA2酶的活性，结果具有抑制前列腺素 产生的作用和/或抑制白三烯产生的作用。
[0020] 本发明的其他课题在于提供一种化合物，其用于预防和/或治疗脂质介质所致的 哺乳动物的各种的炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、疼痛、纤维症。
[0021] 本发明的另一课题在于提供一种含有该化合物的药物组合物。
[0022] 为了解决上述课题，本发明人进行了深入研宄，结果发现下述通式（1)表示的化 合物具有优异的4型PLA2抑制活性，从而完成了以下所述的本发明。
[0023] 〈1> 一种化合物或其盐，所述化合物以下述通式（1)表示：
【主权项】
1.下述通式（1)表示的化合物或其盐：
通式（1)中， X表示卤原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有 或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基、-NO?1) (R2)或-C(O)NHR3; R1、R2同时表示或独立地表示