氮杂环衍生物及其在药物中的应用
【专利说明】氮杂环衍生物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域，具体设及一种新的含氮杂环化合物、药物组合物及其作为 药物尤其是作为制备治疗和预防组织纤维化的药物的用途。
[000引发明背景
[0003] 器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织 纤维化不仅发生在肺、肝等器官，组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统，它是由于 多种原因（如炎症，免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等）引起实质细胞损伤，然后导致实 质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨瞻细胞释放多种细胞因子和生长因子，该些因子 激活静息状态的细胞外基质（extracellular ma;rtrix，ECM)产生细胞，使之转化为肌成纤 维细胞；肌成纤维细胞增殖，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于巨瞻细胞。肌成纤 维细胞可合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。因此 器官或组织纤维化的发生和发展是细胞、细胞因子和ECM等相互作用、多因素参加的结果。 鉴于ECM产生细胞在器官或组织纤维化形成中的重要作用，目前治疗器官或组织纤维化的 中药祀标之一是抑制ECM产生细胞的增殖、活化和诱导其调亡。
[0004] 由于各器官或组织功能、形态的不同，W及各器官或组织主要组成细胞的不同，使 得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；W ECM主要产生细胞为 例，肝脏中是肝星状细胞，肾小球中为肾小球系膜细胞，肾间质中为肾间质成纤维细胞，肺 脏中为肺成纤维细胞，屯、脏中为屯、成纤维细胞，腹膜中为腹膜间皮细胞。因此，在不同器官 或组织纤维化的发病机制和治疗祀点上也存在一定的差异。
[0005] EP1138329A公开已知的一种抗纤维化的药物是化非巧酬或称pirfenidone，P抑， 5-甲基-1-苯基-2-(1-氨）-化晚酬。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特发性 肺纤维化病人的临床治疗中，PFD均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可W更加有效地阻止或治疗人体或动 物组织纤维化，同时本发明化合物与化非巧酬相比不存在化晚酬结构，不会发生化晚酬的 双聚合，不存在光毒性的风险。
[0007] 一方面，本发明设及一种化合物，其为如式（I)所示的化合物，或式（I)所示的化 合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学 上可接受的盐或前药，
[000引
【主权项】
1. 一种化合物，其为如式（I)所示的化合物，或式（I)所示的化合物的立体异构体，几 何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中： Q1和Q 2各自独立地为N或CH; X是N或CH ; J 是-〇-，-C ( = S)-，-(CH2) m-〇-，-C ( = 0)-，-C ( = 0)0_，-S ( = 0)t-，-(CH2) m-N (R6) -，-N (R6) -，-S ( = 0) tN (R6) -，-CH = CH-，-N (R6) C ( = 0)-或者-(CH2) m-; 各 R1 独立地为-Y-R5,其中，各 Y独立地为-0-，-C ( = S) -，- (CH2) m-0-，-C ( = 0) -，-C (= 0) 0-，-S ( = 0) t-，- (CH2) m-N (R6) -，-N (R6) -，-S ( = 0) tN (R6) -，-CH = CH-，-N (R6) C ( = 0)-或 者 _ (CH2) m_ ; 各Rlii立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基， 烧硫基，條基，炔基，硝基，疏基，羟基烷氧基，羟基烷基，氣基烷氧基，烷基_o_c ( = 〇)-，芳 基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烧 基氧基或环烷基烷基； R2和R 3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷 氧基，羟基烷基，氣基烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂 环基烷基，环烷基或环烷基烷基； 各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，烷基，卤代烷基，烷氧 基，烧氣基，烧硫基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环 烷基烷基； 各R5独立地为桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，芳基，芳基烷基，杂 芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基； 各R6独立地为H，羟基，氣基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烧氣基，烧硫基，芳基，芳基烷基 或杂芳基； 其中，各t独立地为0,1或2 ; 各m独立地为1，2,3或4 ; η 为 0，1，2,3 或 4 ; P 为 0，1，2,3 或 4 ; k 为 1，2,3 或 4 ; 其中，所述的-(CH2)m-0-，- (CH2)m-N(R6) -，-N(R6) -，-S ( = 0) tN(R6) -，-CH = CH-，-N(R6) C( = 0)-，-(CH2)m-，烷基，條基，炔基，[if代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氣基烧氧 基，烷基-O-C ( = 〇)-，芳基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷 基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂 双环基，烷氨基和烷硫基，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，烷基-0-C( = 0)-，烷基，烯 基，炔基，烷氧基，?'代烷基，氛基，硝基，氣基，烧氣基，疏基，烧硫基，芳基，芳氧基，杂芳基， 杂芳氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中， 各R5独立地为C 5_12桥杂双环基，C 5_12桥双环基，C 5_12稠合双环基，C 5_12稠合杂双环基， C6_1Q芳基，C 6_1(|芳基C η烷基，C i_9杂芳基，C i_9杂芳基C η烷基，C 2_1(|杂环基，C 2_1(|杂环基C η 烷基，〇3_1(|环烷基，或C 3_1(!环烷基C H烷基； 各R6独立地为H，羟基，氨基，C i_4烷基，C ^卤代烷基，C i_4烷氧基，C i_4烷氨基，C i_4烷 硫基，C6_1(l芳基，C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9杂芳基； 其中，所述的-(CH2)m-0-，- (CH2)m-N(R6) -，-N(R6) -，-S ( = 0) tN(R6) -，-CH = CH-，-N(R6) C( = 0)-，- (CH2)m-, CV4烷基，C i_4卤代烷基，C i_4烷氧基，C 5_12桥杂双环基，C 5_12桥双环基， C5_12稠合双环基，C 5_12稠合杂双环基，C 6_1(|芳基，C 6_1(|芳基C η烷基，C i_9杂芳基，C i_9杂芳基 (^4烷基，C (!杂环基，C 2_1(|杂环基C n烷基，C 3_1(!环烷基，C 3_1(!环烷基C n烷基，C n烧氣基 和Ch烷硫基，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，C H烷基-O-C( = 0)-，C H烷基，C 2_4烯 基，C2_4炔基，C ^烷氧基，C 代烷基，氛基，硝基，氣基，C ^烧氣基，疏基，C ^烧硫基，C 6_1Q 芳基，C6_1(l芳氧基，Cp9杂芳基，Cp9杂芳氧基，或卤代Cp 4烷氧基单取代或相同或不同的多 取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中： 各俨独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，Cp4烷基，Cp4卤代烷基，Cp 4烷 氧基，(^_4烧氣基，C ^烧硫基，C 2_4條基，C 2_4炔基，硝基，疏基，羟基C ^烷氧基，羟基C n烧 基，氨基Ch烷氧基，Cp4烷基-O-C ( = 0)-，C 6_1Q芳基，C 6_1Q芳基Cp4烷基，Cp9杂芳基， 杂芳基Cp 4烷基，C 2_1(|杂环基，C 2_1(|杂环基C i_4烷基，C 3_1(|环烷基，C 6_1(|芳氧基，C i_9杂芳氧 基，卤代Cp4烷基氧基或C