氮杂环衍生物及其在药物中的应用

文档序号:8406367阅读:667来源:国知局
氮杂环衍生物及其在药物中的应用
【专利说明】氮杂环衍生物及其在药物中的应用 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域,具体设及一种新的含氮杂环化合物、药物组合物及其作为 药物尤其是作为制备治疗和预防组织纤维化的药物的用途。
[000引发明背景
[0003] 器官组织纤维化轻者称为纤维化,重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织 纤维化不仅发生在肺、肝等器官,组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统,它是由于 多种原因(如炎症,免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等)引起实质细胞损伤,然后导致实 质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨瞻细胞释放多种细胞因子和生长因子,该些因子 激活静息状态的细胞外基质(extracellular ma;rtrix,ECM)产生细胞,使之转化为肌成纤 维细胞;肌成纤维细胞增殖,并分泌细胞因子,通过旁分泌方式再作用于巨瞻细胞。肌成纤 维细胞可合成大量胶原等ECM成分,同时ECM降解减少,从而造成器官或组织纤维化。因此 器官或组织纤维化的发生和发展是细胞、细胞因子和ECM等相互作用、多因素参加的结果。 鉴于ECM产生细胞在器官或组织纤维化形成中的重要作用,目前治疗器官或组织纤维化的 中药祀标之一是抑制ECM产生细胞的增殖、活化和诱导其调亡。
[0004] 由于各器官或组织功能、形态的不同,W及各器官或组织主要组成细胞的不同,使 得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性;W ECM主要产生细胞为 例,肝脏中是肝星状细胞,肾小球中为肾小球系膜细胞,肾间质中为肾间质成纤维细胞,肺 脏中为肺成纤维细胞,屯、脏中为屯、成纤维细胞,腹膜中为腹膜间皮细胞。因此,在不同器官 或组织纤维化的发病机制和治疗祀点上也存在一定的差异。
[0005] EP1138329A公开已知的一种抗纤维化的药物是化非巧酬或称pirfenidone,P抑, 5-甲基-1-苯基-2-(1-氨)-化晚酬。实验表明,在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特发性 肺纤维化病人的临床治疗中,PFD均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用。

【发明内容】

[0006] 本发明提供一种化合物,或其药物组合物,可W更加有效地阻止或治疗人体或动 物组织纤维化,同时本发明化合物与化非巧酬相比不存在化晚酬结构,不会发生化晚酬的 双聚合,不存在光毒性的风险。
[0007] 一方面,本发明设及一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化 合物的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,药学 上可接受的盐或前药,
[000引
【主权项】
1. 一种化合物,其为如式(I)所示的化合物,或式(I)所示的化合物的立体异构体,几 何异构体,互变异构体,氮氧化物,水合物,溶剂化物,代谢产物,药学上可接受的盐或前药,
其中: Q1和Q 2各自独立地为N或CH; X是N或CH ; J 是-〇-,-C ( = S)-,-(CH2) m-〇-,-C ( = 0)-,-C ( = 0)0_,-S ( = 0)t-,-(CH2) m-N (R6) -,-N (R6) -,-S ( = 0) tN (R6) -,-CH = CH-,-N (R6) C ( = 0)-或者-(CH2) m-; 各 R1 独立地为-Y-R5,其中,各 Y独立地为-0-,-C ( = S) -,- (CH2) m-0-,-C ( = 0) -,-C (= 0) 0-,-S ( = 0) t-,- (CH2) m-N (R6) -,-N (R6) -,-S ( = 0) tN (R6) -,-CH = CH-,-N (R6) C ( = 0)-或 者 _ (CH2) m_ ; 各Rlii立地为H,F,Cl,Br,I,氰基,羟基,氨基,羧基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基, 烧硫基,條基,炔基,硝基,疏基,羟基烷氧基,羟基烷基,氣基烷氧基,烷基_o_c ( = 〇)-,芳 基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂环基烷基,环烷基,芳氧基,杂芳氧基,卤代烧 基氧基或环烷基烷基; R2和R 3各自独立地为H,F,Cl,Br,I,氰基,羟基,羧基,烷基,卤代烷基,烷氧基,羟基烷 氧基,羟基烷基,氣基烷氧基,卤代烷氧基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂 环基烷基,环烷基或环烷基烷基; 各R4独立地为H,羟基,羧基,氨基,F,Cl,Br,I,氰基,硝基,巯基,烷基,卤代烷基,烷氧 基,烧氣基,烧硫基,芳基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂环基烷基,环烷基或环 烷基烷基; 各R5独立地为桥杂双环基,桥双环基,稠合双环基,稠合杂双环基,芳基,芳基烷基,杂 芳基,杂芳基烷基,杂环基,杂环基烷基,环烷基或环烷基烷基; 各R6独立地为H,羟基,氣基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烧氣基,烧硫基,芳基,芳基烷基 或杂芳基; 其中,各t独立地为0,1或2 ; 各m独立地为1,2,3或4 ; η 为 0,1,2,3 或 4 ; P 为 0,1,2,3 或 4 ; k 为 1,2,3 或 4 ; 其中,所述的-(CH2)m-0-,- (CH2)m-N(R6) -,-N(R6) -,-S ( = 0) tN(R6) -,-CH = CH-,-N(R6) C( = 0)-,-(CH2)m-,烷基,條基,炔基,[if代烷基,烷氧基,羟基烷氧基,羟基烷基,氣基烧氧 基,烷基-O-C ( = 〇)-,芳基,芳氧基,杂芳氧基,卤代烷基氧基,芳基烷基,杂芳基,杂芳基烷 基,杂环基,杂环基烷基,环烷基,环烷基烷基,桥杂双环基,桥双环基,稠合双环基,稠合杂 双环基,烷氨基和烷硫基,可以任选地被H,氧代,F,Cl,Br,I,烷基-0-C( = 0)-,烷基,烯 基,炔基,烷氧基,?'代烷基,氛基,硝基,氣基,烧氣基,疏基,烧硫基,芳基,芳氧基,杂芳基, 杂芳氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物,其中, 各R5独立地为C 5_12桥杂双环基,C 5_12桥双环基,C 5_12稠合双环基,C 5_12稠合杂双环基, C6_1Q芳基,C 6_1(|芳基C η烷基,C i_9杂芳基,C i_9杂芳基C η烷基,C 2_1(|杂环基,C 2_1(|杂环基C η 烷基,〇3_1(|环烷基,或C 3_1(!环烷基C H烷基; 各R6独立地为H,羟基,氨基,C i_4烷基,C ^卤代烷基,C i_4烷氧基,C i_4烷氨基,C i_4烷 硫基,C6_1(l芳基,C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9杂芳基; 其中,所述的-(CH2)m-0-,- (CH2)m-N(R6) -,-N(R6) -,-S ( = 0) tN(R6) -,-CH = CH-,-N(R6) C( = 0)-,- (CH2)m-, CV4烷基,C i_4卤代烷基,C i_4烷氧基,C 5_12桥杂双环基,C 5_12桥双环基, C5_12稠合双环基,C 5_12稠合杂双环基,C 6_1(|芳基,C 6_1(|芳基C η烷基,C i_9杂芳基,C i_9杂芳基 (^4烷基,C (!杂环基,C 2_1(|杂环基C n烷基,C 3_1(!环烷基,C 3_1(!环烷基C n烷基,C n烧氣基 和Ch烷硫基,可以任选地被H,氧代,F,Cl,Br,I,C H烷基-O-C( = 0)-,C H烷基,C 2_4烯 基,C2_4炔基,C ^烷氧基,C 代烷基,氛基,硝基,氣基,C ^烧氣基,疏基,C ^烧硫基,C 6_1Q 芳基,C6_1(l芳氧基,Cp9杂芳基,Cp9杂芳氧基,或卤代Cp 4烷氧基单取代或相同或不同的多 取代。
3. 根据权利要求1所述的化合物,其中: 各俨独立地为H,F,Cl,Br,I,氰基,羟基,氨基,羧基,Cp4烷基,Cp4卤代烷基,Cp 4烷 氧基,(^_4烧氣基,C ^烧硫基,C 2_4條基,C 2_4炔基,硝基,疏基,羟基C ^烷氧基,羟基C n烧 基,氨基Ch烷氧基,Cp4烷基-O-C ( = 0)-,C 6_1Q芳基,C 6_1Q芳基Cp4烷基,Cp9杂芳基, 杂芳基Cp 4烷基,C 2_1(|杂环基,C 2_1(|杂环基C i_4烷基,C 3_1(|环烷基,C 6_1(|芳氧基,C i_9杂芳氧 基,卤代Cp4烷基氧基或C
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