一种头孢洛宁的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种头抱洛宁的制备方法，具体地说，设及由头抱唾吩酸合成头抱洛 宁的制备方法，属于兽药合成技术领域。
【背景技术】
[000引头抱洛宁，中文别名化R，7时-3-[(4-甲酯胺基-1-化晚）甲基]-8-氧 代-7-[ (2-唾吩-2-基己酷）氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-駿酸内 盐。主要用于奶牛枯奶期乳腺炎防治。该药属于长效广谱抗生素，能够有效治疗和预防奶 牛枯奶期各类细菌感染。目前，还没有适合工业化生产头抱洛宁方法。
[000引 中国专利文献CN103242346A(申请号201310189258.6)公开了一种头抱洛宁的制 备方法，该方法W7-ICAC和唾吩己酷氯为原料，在抑为6-7下反应得到产品。虽然该制备 方法工艺简单，但收率低、原料价格昂贵，不易于头抱洛宁的大规模工业化生产。
[0004] 中国专利文献CN103772415A(申请号201310747582. 5)公开了一种由7-氨基头 抱烧酸一步法制备头抱洛宁的制备方法，其包括W下步骤；1)在0~10°C的水中加入7-氨 基头抱烧酸；2)调节溶液的抑值；3)加入有机溶剂、唾吩己酷氯和己酸己醋，在0~10°C 下揽拌反应1-3小时；4)反应结束，静置，分层；5)往水相中加入活性炭脱色，抽滤；6)调节 滤液的抑，然后加入异烟酷胺，在15~50°C下反应；7)反应结束，养晶1小时W上；8)过滤 得到晶体，干燥，得到所述的头抱洛宁。虽然上述技术方案的收率有所提高且原料价格有所 降低，但产生的=废较多，且收率仍然无法满足工业化生产的要求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的头抱洛宁的制备方法，该方法头抱 唾吩酸和异烟酷胺为原料，在低温下反应制得头抱洛宁。
[0006] 本发明的目的是该样实现的：
[0007] -种头抱洛宁的制备方法，步骤如下；
[000引 （1)W头抱唾吩酸（式1化合物）为原料，加入硅烷化试剂保护駿基，在溶剂中 于40~50°C的条件下进行硅烷化反应，头抱唾吩酸与硅烷化试剂的摩尔比为1: (1. 2~ 1.8)，制得3-(S甲基娃氧）-8-氧代-7-(2-(2-唾吩基）己酷氨基）-5-硫杂氮杂二环 [4. 2. 0]2-辛締-2-駿酸（式2化合物）；在缚酸剂存在、0~30°C条件下，3-(S甲基娃 氧）-8-氧代-7-(2-(2-唾吩基）己酷氨基）-5-硫杂氮杂二环[4. 2.0] 2-辛締-2-駿酸 (式2化合物）与S甲基舰硅烷（TMSI)反应，3-(S甲基娃氧）-8-氧代-7-(2-(2-唾吩 基）己酷氨基）-5-硫杂氮杂二环[4. 2.0] 2-辛締-2-駿酸（式2化合物）与S甲基舰娃 烧（TMSI)的摩尔比为1: (1. 2~1.8)，制得舰代S甲基娃基（8-幾基）-7-(2-(2-唾吩基） 己酷氨基）-5-硫杂氮杂二环[4. 2.0]-2-辛締-2-駿酸（式3化合物）；然后与异烟酷胺 在-10~30°C条件下反应，舰代S甲基娃基（8-幾基）-7-(2-(2-唾吩基）己酷氨基）-5-硫 杂氮杂二环[4.2.0]-2-辛締-2-駿酸（式3化合物）与异烟酷胺的摩尔比为1:(1.8~ 2. 2)，制得4-氨基-1-(8-氧代-7-(2-((2-唾吩基）己酷氨基）-2-(S甲基娃基）氧基） 幾基）5 -氮杂二环[4. 2. 0]硫-2-辛締-3-基）甲基）化晚盐（式4化合物）；
[0009] 所述溶剂为二氯甲烧、正庚烧、环己烧；
[0010] 似向步骤（1)制得的4-氨基-l-(8-氧代-7-(2-((2-唾吩基）己酷氨基）-2-(S 甲基娃基）氧基）幾基）5-氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛締-3-基）甲基）化晚盐（式4化 合物）的反应体系中滴加甲醇，甲醇与头抱唾吩酸的体积质量比为1~1.5 : 1，单位ml/ g，再加入氧化剂，氧化剂与S甲基舰硅烷摩尔比0.5~5 : 1，然后加入盐酸进行萃取、结晶 后处理，得到头抱洛宁粗品；
[0011] 或者，向步骤（1)制得的4-氨基-l-(8-氧代-7-(2-((2-唾吩基）己酷氨 基）-2-(S甲基娃基）氧基）幾基）5-氮杂二环[4. 2.0]硫-2-辛締-3-基）甲基）化 晚盐（式4化合物）的反应体系中投入有机溶剂与水的混合溶液，反应体系与混合溶液的 体积比为（2~6) : 1，揽拌0. 5~5小时，得到头抱洛宁粗品；
[0012] 所述的有机溶剂选自醇、酬、膳或酷胺类有机溶剂，所述有机溶剂与水的体积比为 (1 ~10) : 1。
[0013] 根据本发明优选的，所述步骤（1)中，溶剂与头抱唾吩酸的质量比为巧~ 10) :1;优选，所述步骤（1)中，溶剂为二氯甲烧。
[0014] 根据本发明优选的，所述步骤（1)中硅烷化试剂选自；六甲基二娃氮烧、N，0-双S 甲娃基己酷胺、=甲基氯硅烷、=甲基漠硅烷或=甲基舰硅烷之一；进一步优选的，硅烷化 试剂选自；六甲基二娃氨烧、N，0-双S甲娃基己酷胺或S甲基氯硅烷之一；
[00巧]根据本发明优选的，所述步骤（1)中3-(^甲基娃氧）-8-氧代-7-(2-(2-唾吩 基）己酷氨基）-5-硫杂氮杂二环[4. 2.0] 2-辛締-2-駿酸（式2化合物）与S甲基舰娃 烧（TMSI)的摩尔比为 1:1. 2,1:1. 3,1:1. 4,1:1. 5,1:1.6,1:1. 7,1:1.8,也包括上述任意两 个比值间所包括的范围。
[0016] 根据本发明优选的，所述步骤（1)中舰代S甲基娃基（8-幾基）-7-(2-(2-唾吩 基）己酷氨基）-5-硫杂氮杂二环[4. 2.0]-2-辛締-2-駿酸（式3化合物）与异烟酷胺的 摩尔比为1:1.8,1:1. 9,1:2. 0,1:2. 1，1:2. 2,也包括上述任意两个比值间所包括的范围。
[0017] 根据本发明优选的，所述步骤（1)中缚酸剂选自；N，N-二甲基苯胺、N，N-二己基 苯胺、=己胺、=了胺、己締、环戊締、环己締或环氧丙烷之一；进一步优选的，缚酸剂选自： N，N-二甲基苯胺、N，N-二己基苯胺、S己胺或环己締之一；缚酸剂加入量为头抱唾吩酸摩 尔量的1~2倍。
[001引根据本发明优选的，所述步骤（2)中的氧化剂选自；硝酸、双氧水、重铭酸钟、次氯 酸钢、高铺酸钟、过氧己酸或=价铁离子之一；进一步优选的，氧化剂选自：双氧水、=氯化 铁或过氧己酸；最优的，氧化剂为双氧水。
[0019] 根据本发明优选的，所述步骤似中氧化剂与S甲基舰硅烷摩尔比为0.9~ 2:1。
[0020] 根据本发明优选的，所述步骤（2)中的盐酸质量百分浓度为35~37%。
[0021] 根据本发明优选的，所述的步骤（2)中有机溶剂选自甲醇、己醇、异丙醇、正了醇、 丙酬、己膳、N，N-二甲基甲酯胺值MF)或N，N-二甲基己酷胺值MAC)之一，有机溶剂与水 的体积比为（1~5) :1;进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇，有机溶剂与水的体积比 为（1 ~2) : 1 ;有机溶剂与水的体积比为 1:1，1. 1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1， 1. 7:1，1.8:1，1. 9:1，2:1，也包括上述任意两个比值间所包括的范围。
[0022] 根据本发明进一步优选的，一种头抱洛宁的制备方法，步骤如下：
[002引 （1)将43. 7g头抱唾吩酸加入到300ml二氯甲烧中，加热回流，加入1mlS甲基氯 硅烷、35ml六甲基二娃氮烧，继续回流反应10小时；降温，加入30mlN，N-二己基苯胺，揽 拌30分钟；加入33g=甲基舰硅烷，室温反应3小时，反应结束；体系降温，加入27g异烟酷 胺，100ml二氯甲烧，反应3~4小时，制得4-氨基-1- (8-氧代-7- (2- ((2-唾吩基）己酷 氨基）-2-(S甲基娃基）氧基）幾基）5-氮杂二环[4.2.0]硫-2-辛締-3-基）甲基） 化晚盐（式4化合物）；
[0024] (2)向步骤（1)制得的4-氨基-l-(8-氧代-7-(