芳香族阳离子肽及其用图
【专利说明】芳香族阳离子化及其用途
[OOOU 本申请是申请日为2011年01月24日、申请号为"201180007135. 5"、发明名称为 "芳香族阳离子肤及其用途"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2010年1月25日提交的第61/298, 062号美国临时申请的优先权，该 申请的全部内容通过引用由此并入本文。
技术领域
[0004] 本发明总体设及芳香族阳离子肤组合物和使用该芳香族阳离子肤组合物预防或 治疗疾病的方法。
【发明内容】
[0005] 在一方面，本发明提供了芳香族阳离子肤或其药学上可接受的盐。在一些实施方 式中，所述肤选自W下物质：
[0006]D-Arg-Dmt-Lys-Trp-NHg；
[0007]D-Arg-T巧-Lys-T巧-畑2;
[0008]D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Met-NHg；
[0009]H-D-Arg-Dmt-Lys(N°Me)-Phe-NHa;
[0010] H-D-Arg-Dmt-Lys-Phe(NMe)-畑2;
[001UH-D-Arg-Dmt-Lys(N°Me)-Phe(NMe)-畑2;
[0012] H-D-Arg(rMe)-Dmt(NMe)-Lys(N°Me)-Phe(NMe)-畑2;
[0013]D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Lys-T;rp-NH2;
[0014]D-Arg-Dmt-Lys-Dmt-Lys-Trp-NHg；
[0015] D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Lys-Met-NH];
[0016]D-Arg-Dmt-Lys-Dmt-Lys-Met-NHg；
[0017]H-D-Arg-Dmt-Lys-Phe-Sar-Gly-Cys-NHa；
[0018]H-D-Arg-W[CH2-N田Dmt-Lys-Phe-NH2;
[0019]H-D-Arg-Dmt-W[CH2-N田Lys-Phe-NHa;
[0020] H-D-Arg-Dmt-LysW [CH2-N田Phe-NHa; W及
[002。 H-D-Arg-Dmt-W[CHa-N田Lys-W[CHa-N田Phe-NHa。
[002引在一些实施方式中，"Dmt"是指2'，6'-二甲基酪氨酸（2'6'-Dmt)或3'，5'-二甲 基酪氨酸保5' -Dmt)。
[0023] 在另一方面中，本发明提供了包括芳香族阳离子肤和药学上可接受的载体的药物 组合物。
[0024] 在另一方面中，本发明提供了用于对有需要的哺乳动物减少氧化损伤的方法，该 方法包括将有效量的一种或多种芳香族阳离子肤给药至所述哺乳动物。
[0025] 在另一方面中，本发明提供了用于减少有需要的哺乳动物中的经受线粒体通透性 转变（MPT)的线粒体的数量或者预防有需要的哺乳动物中的线粒体通透性转变的方法，该 方法包括将有效量的一种或多种芳香族阳离子肤给药至所述哺乳动物。
【附图说明】
[0026] 图1为示出肤D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2增大细胞色素C(巧tC)还原的速率的图 表。通过在550皿处的吸收测量还原的cytC。该肤剂量相关地增大由40yM的NAC诱发 的cytC还原的速率。单独的100 的该肤没有效果。
[0027] 图2为示出用D-Arg-Dmt-Lys-化e-NHs治疗增强了经20分钟的IR损伤之后的分 离的肾线粒体中的3态呼吸的图表（p<0. 01)。
[002引图3为示出用D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHs治疗提高了IR损伤之后1小时的时候的 大鼠肾脏中的ATP含量的图表（p<0. 05)。
[0029] 图4为示出H-Phe-D-Arg-Phe-Lys-切s-N&保持缺血再灌注（IR)之后的大鼠肾 脏中的氧化还原状态的图表。
【具体实施方式】
[0030] 应当明白，下文W不同的详细程度描述了本发明的某些方面、模式、实施方式、变 型和特征，W提供对本发明的实质性理解。下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。 除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术 人员通常理解的意思相同的意思。
[0031] 除非内容清楚指明，否则本说明和所附的权利要求中使用的单数形式"一"和"该" 包括复数的引用对象。例如，所提及的"一细胞"包括两个细胞或更多细胞的组合等。
[0032] 本文中使用的将制剂、药物或肤"给药"至对象包括将化合物引入到或给送到对象 W执行其预期功能的任何途径。可W通过任何合适的途径来执行"给药"，包括口服、鼻内、 肠胃外（通过静脉、肌内、腹腔内或皮下）或者局部给药。"给药"包括自身给药和由其他人 给药。
[0033] 本文中使用的术语"氨基酸"包括天然存在的氨基酸和合成的氨基酸W及氨基酸 类似物和W类似于天然存在的氨基酸的形式作用的氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是通 过遗传密码编码的氨基酸W及后来被改性的那些氨基酸，比如哲（基）脯氨酸、丫-駿基谷 氨酸和0-磯酸丝氨酸。氨基酸类似物指的是具有和天然存在的氨基酸相同的基本化学结 构的化合物，所述的基本化学结构即结合至氨的a-碳、駿基、氨基和R基，所述氨基酸类似 物比如为高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚孤、甲硫基蛋氨酸。该样的类似物具有改性的R基 (例如正亮氨酸）或改性的肤主链，但保持与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基 酸模拟物指的是具有与氨基酸的通用化学结构不同的结构、但W类似于天然存在的氨基酸 的方式作用的化学化合物。本文可按照IUPAC-IUB生化命名委员会建议的通常已知的S字 母符号或者一字母符号指代氨基酸。
[0034] 本文中使用的术语"有效量"指的是足W获得所需的治疗和/或预防效果的量。在 治疗或预防性应用的背景下，给药至对象的组合物的量将取决于疾病的类型和严重性W及 例如平常健康情况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性的个体特性。所述量还取决于疾病 的程度、严重性和类型。专业的技术人员将能够根据该些因素和其他因素来确定合适的剂 量。所述组合物还可结合一种或多种其他的治疗化合物来给药。
[0035]"分离的"或"纯化的"多肤或肤基本上不具有源自细胞或组织的源（试剂来自于 该源）的细胞材料或其它受污染的多肤，或者当化学合成时基本上不具有化学前体或其它 的化学物质。例如，分离的芳香族阳离子肤将不具有会干扰试剂的诊断用途或治疗用途的 材料。该样的干扰材料可W包括酶、激素和其他蛋白质类的和非蛋白质类的溶解物。
[0036] 本文中使用的术语"多肤"、"肤"和"蛋白质"在本文中是可互换的，W表示包括通 过肤键或改性的肤键而互相连接的两个或更多个氨基酸的聚合物，即，肤电子等排体。多肤 既指短链（通常称为肤、糖肤或低聚物）也指较长的链（通常称为蛋白质）。多肤可W包括 与20个基因编码的氨基酸不同的氨基酸。多肤包括通过诸如翻译后加工的天然进程或本 领域中熟知的化学改性技术改性的氨基酸序列。
[0037] 本文中使用的术语"治疗"或"减轻"指的是治疗处理措施和预防或防止措施，其 中，目的是防止或减缓（减轻）目标病症或失调。还应当理解，本文描述的治疗或预防医学 病症的各种模式旨在表示"显著"，其包括完全治疗或者预防W及小于完全治疗或者预防， 其中实现了某种生物学相关或医学相关的结果。
[003引本文中使用的"防止"失调或病症指的是相对于未治疗的对照样本，化合物降低治 疗的样本的失调或病症的发生率，或者相对于未治疗的对照样本延迟失调或病症的发病或 者减轻失调或病症的一种或多种症状的严重程度。
[0039] 本发明设及通过给药一些芳香族阳离子肤来治疗或防止疾病。
[0040] 所述芳香族阳离子肤可溶于水并且强极性。尽管所述肤具有该些特性，然而所述 肤能够容易地穿过细胞膜。芳香族阳离子肤通常最少包括通过肤键而共价键连接的=个氨