非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种非晶态形式的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其生产方法。
【背景技术】
[0002] 已知化合物4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲 酰胺对血管发生展现优异的抑制效应，并且有效于肿瘤的预防和治疗（专利文献1)。该化 合物已经作为游离态的多晶形晶体（专利文献2)，以及结晶或非晶态形式的甲磺酸盐或乙 磺酸盐被报道（专利文献3和4)。 引用清单 专利文献
[0003] 专利文献1 :美国专利申请公开号2004/0053908 专利文献2 :美国专利申请公开号2007/0117842 专利文献3 :美国专利申请公开号2007/0078159 专利文献4 :美国专利申请公开号2007/0004773 发明概述 技术问题
[0004] 本发明目标是提供一种新颖的非晶态形式的4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基）氨 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其生产方法。 问题的解决方案
[0005] 本发明提供了以下[1]至[11]。
[1]非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。
[2]根据[1]所述的非晶态化合物，在X-射线粉末衍射中展现一个不具有特征峰的晕圈图(halopattern)〇
[3] 根据[1]或[2]所述的非晶态化合物，于13C固体核磁共振谱中，在158.lppm、 107. 4ppm、56. 3ppm以及6. 8ppm的化学位移处具有峰。
[4] 一种用于生产非晶态4-(3_氯_4_(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7_甲氧 基-6-喹啉甲酰胺的方法，该方法包括一个将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺晶体溶解于一种溶剂中的步骤。
[5] 根据[4]所述的方法，进一步包括一个冷冻干燥4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基） 氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶液的步骤。
[6] 根据[4]或[5]所述的方法，其中该溶剂选自下组，该组由以下各项组成：水、醇、 醚和乙腈、及其组合。
[7] 根据[4]或[5]所述的方法，其中该溶剂选自下组，该组由以下各项组成：水、C1-6 醇及其组合。
[8] -种药物组合物，包括根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物。
[9] 一种抗肿瘤剂，包括根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物。
[10] 根据[9]所述的抗肿瘤剂，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾细胞癌、肺 癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤或血液肿瘤。
[11] 一种肿瘤转移抑制剂，包括根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物。
[12] -种用于预防或治疗肿瘤的方法，该方法包括向一位患者给予一个药理学上有效 量的根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物。
[13] 根据[12]所述的方法，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾细胞癌、肺癌、 神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤或血液肿瘤。
[14] 一种用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向一位患者给予一个药理学上有效量 的根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物。
[15] 根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物，用于在预防或治疗肿瘤的方法中 使用。
[16] 根据[15]所述的非晶态化合物，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、肾细胞 癌、肺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤或血液 肿瘤。
[17] 根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物，用于在抑制肿瘤转移的方法中使 用。
[18] 根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物用于制造一种抗肿瘤剂的用途。
[19] 根据[18]所述的非晶态化合物的用途，其中该肿瘤是甲状腺癌、子宫癌、卵巢癌、 肾细胞癌、肺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤 或血液肿瘤。
[20] 根据[1]至[3]中任一项所述的非晶态化合物用于制造一种肿瘤转移抑制剂的用 途。 本发明的有益效果
[0006] 本发明的非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹 啉甲酰胺具有优异的水溶解度。 附图简要说明
[0007] 图1是一个图表，显示实例1中获得的非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的X-射线粉末衍射图。 图2是一个图表，显示实例1中获得的非晶态4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯 氧基）_7_甲氧基-6-喹啉甲酰胺的13C固体NMR谱。 实施方式说明
[0008] 本发明的非晶态4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹 啉甲酰胺（在下文还称作"非晶态化合物A"）可以通过下述通用生产方法、或通过实例1 中所述的方法来生产。
[0009] [通用生产方法] 通过混合结晶化合物A与一种溶剂并且冷冻干燥该溶液，本发明的非晶态形式的 4_ (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺（在下文还称作 "化合物A"）可以被生产为非晶态化合物A。在冷冻干燥之前，还可以将该溶剂的一部分蒸 馏掉。
[0010] 该结晶化合物A可以通过，例如，专利文献1或2中所述的方法获得，并且它可以 是任何所希望的晶形或其混合物。
[0011] 所用的溶剂可以是一种醇，包括C1-6醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及叔 丁醇，一种醚，例如四氢呋喃、乙腈、和/或水，其中C1-6醇和水是优选的。这些溶剂可以单 独使用，或以共混物形式使用其两种或多种。
[0012] 溶剂的量不特别受限，但其相对于lg的化合物A，可以是100至500mL，优选150 至300mL并且甚至更优选200至250mL。当溶解化合物A时，可以将其适当地加热。用于加 热的温度将取决于溶剂的类型而变化，但不特别受限，只要它低于所用溶剂的沸点，并且它 可以是在40°C与该溶剂的沸点之间，并且优选在60°C与该溶剂的沸点之间。
[0013] 对于冷冻干燥所需的时间没有特别限制，并且它可以是6至168小时，优选12至 120小时并且更优选24至96小时。
[0014] 本发明的非晶态化合物在X-射线粉末衍射中展现一个不具有特征峰的晕圈图。 换言之，本发明的非晶态化合物在X-射线粉末衍射中不具有清晰可辨的或明确的衍射峰。
[0015] 本发明的非晶态化合物在13C固体NMR谱中，在158.lppm、107. 4ppm、56. 3ppm以及 6. 8ppm的化学位移处具有峰。
[0016]当13c固体NMR谱是在一般测量条件下或在与本说明书中所述的基本上相同的条 件下进行测量时，由于通常获得的在 13C固体NMR谱中的化学位移（ppm)具有一定程度的误 差，应理解本发明不仅涵盖其在13C固体NMR谱中的峰（化学位移）完全匹配的非晶态形 式，而且还涵盖具有基本上相等化学位移的峰的非晶态形式，并且具体地，其应该被解释为 包含在约±0. 5ppm范围内的值。具体地，本发明不仅包括其在13C固体NMR谱中的峰（化 学位移）完全匹配的非晶态形式，而且还包括其峰（化学位移）在约±〇.5ppm误差内匹配 的非晶态形式