在脂族羧酸的存在下制备纤维素醚的酯的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及制备纤维素醚的酯的改进方法。
【背景技术】
[0002] 纤维素醚的酯、它们的使用和制备方法通常为本领域公知的。美国专利2, 852, 508 中描述了制备纤维素醚-酯的一种方法，其公开了选自包含游离和可酯化的羟基的纤维素 的低级脂肪酸酯和纤维素醚的纤维素材料与下述浴的反应，所述浴由相对于每份纤维素材 料不超过3份作为酯化剂的二羧酸酸酐、不超过3份作为溶剂的低级脂肪酸以及碱性催化 剂组成。美国专利3, 435, 027中描述了另一种制备纤维素醚-酯的方法。
[0003] 多种已知的纤维素醚的酯可用作药物剂型的肠溶性聚合物，例如邻苯二甲酸甲基 纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸甲基纤维素或琥珀酸羟丙基甲基纤维素。肠 溶性聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。涂布有这种聚合物的剂型保护药物免于在 酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。美国专利4, 365, 060公开了肠溶性胶囊， 据说具有优良的肠溶解性特性。
[0004] 美国专利4, 226, 981公开了一种用于通过如下步骤制备纤维素醚的混合酯例如 醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)的方法，在碱性羧酸酯作为酯化催化剂和乙酸作 为反应介质存在下，通过用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素。将作为基础材料的 纤维素醚与约100-2, 000重量份的羧酸作为反应介质和约20-200重量份的碱性羧酸酯作 为催化剂一起引入到反应容器中，均以每100重量份的纤维素醚计，接着进一步引入预定 量的琥珀酸酐和脂族单羧酸的酸酐，将所得到的混合物在60-110°C加热2-25小时的时间 段。在工作实施例中，每50g羟丙基甲基纤维素使用250g乙酸和50g乙酸钠。加入15-60g 琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，将反应混合物搅拌下在85°C加热3小时。
[0005] 欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种制备邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 (HPMCP)或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)的方法，其中使100重量份的羟丙基甲 基纤维素（HPMC)、80重量份的乙酸钠和300重量份的乙酸与120重量份的邻苯二甲酸酐或 与25重量份的琥珀酸酐和38重量份的乙酸酐的组合反应。
[0006] 大量的目前已知的药物在水中具有低溶解度，由此需要复杂的技术来制备剂型。 一种已知的方法包括在任选与水共混的有机溶剂中溶解这样的药物以及药学上可接受的 水溶性聚合物，和喷雾干燥该溶液。药学上可接受的水溶性聚合物的目的是降低药物的结 晶度，从而使得溶解药物所需的活化能最小化，以及建立药物分子周围的亲水条件，从而改 进药物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在摄入后个体的体内吸收。
[0007] 国际专利申请W0 2005/115330公开了具有特定的取代水平的组合的醋酸羟丙基 甲基纤维素（HPMCA)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（HPMCAS)聚合物。HPMCA聚合物的乙 酰基取代度〇)〇S A。）为至少0. 15。HPMCAS聚合物的琥珀酰基的取代度（D0Ss)为至少0.02， D0SA。为至少0.65,并且DOS A。和DOS 3的总和为至少0.85。W0 2005/115330公开了这些 HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性药物的固体无定形分散体，并且建议当这些HPMCAS 和HPMCA与倾向于从过饱和水溶液中快速结晶的药物组合使用时，HPMCAS和HPMCA聚合物 在维持高药物浓度方面是特别有效的，由此增强了药物在体内的吸收。W0 2005/115330公 开了提高的乙酸酯取代使得活性剂在喷雾干燥的溶液中的溶解度增加，而提高的琥珀酸酯 取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。
[0008]国际专利申请W0 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，其甲氧基 的取代度?SM)彡1. 45,并且乙酰基取代度（DSA。）和琥珀酰基取代度（DSs)之和 (DS Ac+DSs)多 1.25。使用Methocel?K3 Premium LV (Dow Chemical)作为初始原料合成 聚合物 HPMCAS-K(l)、HPMCAS-K(2)和 HPMCAS-K(3)。HPMCAS-K(l)由 122g 的 HPMC、97. 9g 的乙酸酐和总共41. lg的琥珀酸酐在198. 8g的冰醋酸、79. 3g的乙酸钠和1. 9g的氯酸钠 的存在下制备。HPMCAS-K(2)由122g的HPMC、109. 5g的乙酸酐和总共30g的琥珀酸酐在 165g的冰醋酸、72. 4g的乙酸钠和1. 8g的氯酸钠的存在下制备。HPMCAS-K(3)由122. 2g的 HPMC、142g的乙酸酐和总共16g的琥珀酸酐在约183g的冰醋酸、77g的乙酸钠和1. 9g的氯 酸钠的存在下制备。在每个反应中，琥珀酸酐和乙酸钠都按两部分添加。通过这种方法而 不是W02011/159626中讨论的现有技术中的方法获得了较高的DS&_、较高的DS Mg8i@ 表观分子量。
[0009] 然而，鉴于药物的多样性，不言而喻，具有高乙酰基和琥珀酰基取代度的有限种类 的酯化纤维素醚不能满足所有需求。Edgar等人，Cellulose (纤维素）（2007)，14:49-64在 "Cellulose esters in drug delivery(药物递送中的醋纤维素）"中在他们的调查文章的 结论中陈述："纤维素酯的基本性质非常适于改进药物递送。…近年来在充分研宄的纤维素 酯中已取得大的进展来改进药物递送系统。存在更多改进空间，特别是当关于药物应用时 通过结构性质关系的深入研宄。在该努力中完全成功需要相当高的眼光，因为新的药物赋 形剂的当前市场前景困难、漫长、充满不确定性并且昂贵"。
[0010] 因此，本发明的一个目的在于找到不是通过增加其酯基的取代度来改性酯化纤维 素醚的其他方法。
【发明内容】
[0011] 已经出乎意料地发现纤维素醚的酯的重均分子量可以通过改变将纤维素醚酯化 的方法中的某些工艺参数来改变，甚至当用作初始原料的纤维素醚和酯化试剂的量保持相 同时也是如此。
[0012] 申请人认为，控制酯化纤维素醚的重均分子量是影响药物从药物在酯化纤维素醚 中的固体分散体中的释放速率的重要因素。Edgar et al.，Cellul