或监控c-Met抑制剂效力或选 择适于应用c-Met抑制剂的受试者。
[0046] 另一实施方案提供了与选自由IL-8、b-IG-H3、MIF、KRAS/BRAF和编码这些蛋白的 核酸组成的组的至少一种相互作用的物质的用途，所述用途为用于预测和/或监控c-Met 抑制剂效力或选择适于应用c-Met抑制剂的受试者。
[0047] 另一实施方案提供了预测和/或监控c-Met抑制剂效力或选择可应用c-Met抑制 剂 (即，将表现出效力）的受试者的方法，包括对选自由IL-8、b-IG-H3、MIF、KRAS/BRAF和 编码这些蛋白的核酸组成的组的至少一种生物标志物进行分析。
[0048] 另一实施方案提供了预测和/或监控c-Met抑制剂的效力或提供用于预测和/ 或监控c-Met抑制剂效力的信息的方法，所述方法包括在生物样品中测量选自由IL-8、 b-IG-H3、MIF、KRAS/BRAF和编码这些蛋白的核酸组成的组的至少一种的存在、水平和/或 突变。
[0049] 另一实施方案提供了选择适于应用c-Met抑制剂的受试者的方法，所述方法包括 在获自受试者的生物样品中测量选自由IL-8、b-IG-H3、MIF、KRAS/BRAF和编码这些蛋白的 核酸组成的组的至少一种的存在、水平和/或突变。
[0050] 另一实施方案提供了用于在受试者中抑制c-Met和/或治疗癌症的c-Met抑制剂 或包括该c-Met抑制剂的药物组合物，其中所述受试者相较于其中c-Met抑制剂无效的参 照样品具有高水平的IL-8或编码IL-8的核酸；在施用c-Met抑制剂之后（相较于施用之 前）显示了降低的水平的IL-8、bIG-H3、MIF和/或编码其的核酸；和/或具有KRAS、BRAF 和/或编码其的核酸的突变。
[0051] 另一实施方案提供了 c-Met抑制剂或包括c-Met抑制剂的药物组合物的用途，所 述用途用于在受:试者中抑制c_Met和/或治疗癌症，或用于制备用来在受:试者中抑制c_Met 和/或治疗癌症的药物组合物，其中所述受试者相较于其中c-Met抑制剂无效的参照样品 具有高水平的IL-8或编码IL-8的核酸；在施用c-Met抑制剂之后（相较于施用之前）显 示了降低的水平的IL-8、bIG-H3、MIF和/或编码其的核酸；和/或具有KRAS、BRAF和/或 编码其的核酸的突变。
[0052] 另一实施方案提供了用于预防和/或治疗癌症的方法，包括向受试者施用c-Met 抑制剂，其中所述受试者相较于其中c-Met抑制剂无效的参照样品具有高水平的IL-8或编 码IL-8的核酸，如下所示；在施用c-Met抑制剂之后（相较于施用之前）显示了降低水平 的IL-8、bIG-H3、MIF和/或编码其的核酸；和/或具有KRAS、BRAF和/或编码其的核酸的 突变。例如，受试者可通过以上用于选择适于应用c-Met抑制剂的方法来选择。该预防或 治疗方法可进一步包括在施用之前选择适于应用c-Met抑制剂的受试者。
[0053] 另一实施方案提供了用于抑制c-Met的方法，包括将c-Met抑制剂施用于受试者， 其中所述受试者相较于其中c-Met抑制剂无效的参照样品具有高水平的IL-8或编码IL-8 的核酸，如下所定义的；在施用c-Met抑制剂之后（相较于施用之前）显示了降低的水平的 IL-8、bIG-H3、MIF和/或编码其的核酸；和/或具有KRAS、BRAF和/或编码其的核酸的突 变。例如，受试者可通过以上用于选择适于应用c-Met抑制剂的受试者的方法来选择。该 抑制方法可进一步包括在施用之前选择适于应用c-Met抑制剂的受试者。
[0054] 如本文所用的，术语c-Met抑制剂的"效力"指c-Met抑制剂的抑制活性和/或药 物活性，所述活性导致预防、改善、减弱或治疗c-Met相关疾病例如癌症。对癌症的效力指 抗癌作用，例如，诱导癌细胞或癌组织的减少或死亡，以及对癌细胞迁移行为和/或引起癌 转移的侵入行为进行抑制的能力。换言之，效力可指施用了 c-Met抑制剂的受试者对c-Met 抑制剂的反应性。
[0055] 如本文所用的，术语"预测c-Met抑制剂的效力"可指，确定c-Met抑制剂是否对 其治疗的受试者表现出所需效力（例如，抗肿瘤或抗癌效力），或表现出多少这样的效力。
[0056] 如本文所用的，短语"适于应用c-Met抑制剂的受试者"可指"适宜于c-Met抑制 剂给药或治疗的受试者"或"患有可能对c-Met抑制剂有反应的疾病（例如，癌症）的受试 有。
[0057] 通过定量分析蛋白或编码其的基因（核酸）诸如DNA、cDNA或mRNA可确定某蛋白 的表达水平。如本文所用的，术语"基因"指编码蛋白的任何核酸，无论是基因组DNA、cDNA 或RNA(mRNA)。KRAS/BRAF突变的确定可在基因水平或蛋白水平上来实现。
[0058] IL_8(白细胞介素8)是作为免疫应答的重要的调节者行使功能的趋化因子。 IL-8,也称作嗜中性趋化性因子，其具有两个主要的功能：其在靶细胞，主要是嗜中性粒细 胞，以及其他粒细胞中诱导趋化性，使所述细胞向感染的部位迁移；且其一旦到达之后还会 进行吞噬作用。还已知IL-8是有助于肿瘤细胞的增殖和转移的血管生成的有效的启动子。 在本发明的一个示例性的实施方案中，对c-Met抑制剂的反应根据IL-8的表达水平而不 同，而利用c-Met抑制剂处理之前和之后的生物样品的IL-8的表达水平的差异取决于对 c-Met抑制剂的反应（参见实施例1)。简言之，生物样品中IL-8或其基因的较高水平指示 c-Met抑制剂，例如，抗c-Met抗体，对生物样品或生物样品源于其的患者更有效地发挥其 功能。此外，在c-Met抑制剂，例如，抗c-Met抗体良好作用的生物样品（药物反应组）中， 通常观察到相较于应用之前，在应用c-Met抑制剂之后IL-8或其基因的水平的降低。
[0059] 即，可使用IL-8的表达水平来预测c-Met抑制剂的效力并从而选择适宜于利用 c-Met抑制剂治疗的受试者，或根据c-Met抑制剂的处理的或利用c-Met抑制剂处理之前或 之后IL-8的表达水平的变化允许评估（鉴定）或监控c-Met抑制剂的效力，从而用于确定 是否应持续应用c-Met抑制剂，或建立c-Met抑制剂在给药、给药间隔和给药次数方面的治 疗策略。基于该发现，表明了 IL-8作为标志物用于指示和/或监控c-Met抑制剂的效力的 用途。
[0060] IL-8可起源于脊椎动物，包括哺乳动物，比如啮齿动物，例如，小鼠、大鼠等，和灵 长类，例如，人、猴等，鸟、爬虫动物、两栖动物和鱼。例如，IL-8可选自由NP_000575. 1，AAH 13615. 1，AAA59158. 1，NP_001028137. 1，AAA80141. 2,和 AAA86711. 1 组成的组。IL-8-编码 基因（cDNA 或 mRNA)可选自 NM_000584. 3、BC013615. 1 (第 41-340 位），NC_000004, NG_0298 89,NC_018915.2，AC_000136、M28130. 1、NM_001032965. 1、S78555. 1 和 U19849. 1 中。
[0061] 一个实施方案涉及用于预测和/或监控C-Met抑制剂的效力的生物标志物的分 析，包括对选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少一种的分析（例 如，测量其水平）。
[0062] 另一实施方案涉及用于选择适于应用c-Met抑制剂的受试者的生物标志物的分 析，包括对选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少一种的分析（例 如，测量其水平）。
[0063] 另外的实施方案涉及用于预测和/或监控c-Met抑制剂的效力的组合物和试剂 盒，所述组合物和试剂盒包括能够与选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的 组的至少一种相互作用的物质。
[0064] 另外的实施方案涉及用于选择适于应用c-Met抑制剂的受试者的组合物和试剂 盒，包括与选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少一种相互作用的 物质。
[0065] 另一实施方案是用于预测和/或监控c-Met抑制剂的效力或用于提供预测和/或 监控c-Met抑制剂的效力的信息的方法，包括测量生物样品的选自由IL-8和编码IL-8的 核酸（例如，基因）组成的组的至少一种的水平。
[0066] 另一实施方案提供了选择适于应用c-Met抑制剂的受试者或用于提供选择适于 应用c-Met抑制剂的受试者的方法，包括测量生物样品的选自由IL-8和编码IL-8的核酸 (例如，基因）组成的组的至少一种的水平。
[0067] 根据一个实施方案提供的是用于预测c-Met抑制剂的效力的方法，用于提供预测 c-Met抑制剂的效力的信息，用于选择适于应用c-Met抑制剂的受试者，或用于提供选择适 于应用c-Met抑制剂的受试者的信息，包括在生物样品中测量选自由IL-8和编码IL-8的 核酸（例如，基因）组成的组的至少一种的水平。在用于预测c-Met抑制剂的效力或用于提 供c-Met抑制剂的效力的信息的方法中，当测量生物样品具有高水平的选自由IL-8和编码 IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少一种时，可预测生物样品或作为该生物样品来源 的患者允许c-Met抑制剂有效地发挥其作用或可认为其适于应用c-Met抑制剂。因此，用 于预测c-Met抑制剂的效力或用于提供c-Met抑制剂的效力的信息的方法可进一步包括， 当观察到生物样品具有高水平的选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组 的至少一种时，确定c-Met抑制剂在生物样品或患者中表现出其效力。此外，用于选择适于 应用c-Met抑制剂的受试者或用于提供选择的信息的方法可进一步包括，当测量之后观察 到生物样品具有高水平的选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少 一种时，确定生物样品或患者为适于应用c-Met抑制剂的受试者。
[0068]"高水平的选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少一种" 可指大量的IL-8蛋白和/或编码IL-8的核酸（DNA、cDNA或mRNA)，是与施用c-Met抑制剂 不会发挥治疗活性的患者的生物样品（参照样品）相比较。例如，当受试患者的受试生物 样品中选自IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）的至少一种的水平比施用c-Met抑制 剂不会发挥效力（例如，c-Met抑制效力或抗癌效力）的参照生物样品中的水平高至少约 1. 5倍、约2倍、约3倍、约4倍或约5倍，例如，约1. 5倍至约100倍、约2倍至约100倍、约 3倍至约100倍、约4倍至约100倍或约5倍至约100倍时，则预测该c-Met抑制剂在受试 生物样品或受试患者中有效地发挥其效力（例如，c-Met抑制效力或抗癌效力），或可认为 受试生物样品或受试患者为适宜于应用c-Met抑制剂的受试者。c-Met抑制剂可以是，例 如，抗c-Met抗体。参照生物样品可以是用于比较c-Met标志物的表达和/或c-Met抑制 剂效力的任何样品，比如含有哺乳动物细胞之类的细胞、且c-Met抑制剂在其中不具有效 力（例如，c-Met抑制或抗癌效力）的生物样品。c-Met抑制剂在其中不表现出效力的参照 生物样品的例子包括，但不限于，Lovo细胞系（CCL-229, ATCC)和HT-29细胞系（HTB-38， ATCC)。因此，用于预测c-Met抑制剂的效力（或用于提供关于预测c-Met抑制剂的效力的 信息）或用于选择适于应用c-Met抑制剂的受试者（或用于提供选择适于应用c-Met抑制 剂的受试者的信息）可进一步包括在参照生物样品中测量选自由IL-8和编码IL-8的核酸 (例如，基因）组成的组的至少一种的水平的步骤。IL-8和编码IL-8的核酸（例如，定量 分析）的水平的测量可通过在受试生物样品和参照生物样品二者中用相同的方法来进行。
[0069] 测量生物样品选自IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）的至少一种可包括：i) 利用与选自由IL-8和编码IL-8的核酸（例如，基因）组成的组的至少一种相作用的物质 处理（起反应或接触）生物样品；ii)定量分析反应混合物以确定选自IL-8和编码IL-8 的核酸（例如，基因）的至少一种的水平。在一个实施方案中，可在步骤i)之前进一步进 行制备生物样品的步骤，其中所述制备步骤可包括从患者获得（分离）生物样品或获得已 经从患者中分