四氢苯并呋喃-4-酮肟基三唑药物,制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一类四氨苯并快喃-4-酬朽基S挫类抗胃癌药物的合成方法、结构鉴 定、抗胃癌活性及抑酸活性，该类化合物具有抗溃瘍和抗胃癌双重疗效，可作为胃癌治疗的 替代药物。
【背景技术】
[0002] 随着人口老龄化趋势的加剧、环境污染及现代生活方式的改变，癌症已成为严重 危害公共健康和社会发展的主要疾病之一。自20世纪70年代W来，我国恶性肿瘤发病率 和死亡率呈现出持续增长趋势。据全国肿瘤登记中屯、的肿瘤登记数据及第=次全国死因调 查资料的汇总和分析发现，我国恶性肿瘤发病率在近20年间呈明显上升趋势，目前每年肿 瘤新发病例约309万，死亡196万，肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌和食管癌是最常见的恶性 肿瘤（陈万青，郑荣寿，张思维.中国恶性肿瘤的动态变化.科技导报2014年第32卷26 期，65-71页）。因此，合理开展健康教育，加强抗肿瘤药物的研发投入，才能从源头上有效 控制癌症形势的恶化。
[0003] 作为一种常见消化道恶性肿瘤，胃癌（GastricCancer)在全球范围内的发病率和 死亡率一直占据着各类肿瘤的前列。由于淋己转移或腹腔转移等原因，胃癌仍是外科治疗 效果不理想的恶性肿瘤之一（荣维洪，吴健雄.胃癌早期诊断的研究进展.中国肿瘤临床 与康复2006年10月第13卷第5期，469-472页），因此必须对胃癌进行综合治疗，包括手 术和辅助化疗、放疗、免疫治疗等。胃癌化疗的常用药物包括紫杉醇、5-氣尿喀晚、顺销等， 由于胃癌对化疗药物大多为低敏感性，因此临床上常通过加大化疗药物的剂量或多药物联 合来增加敏感性，但剂量增大对正常组织（如骨髓、屯、脏及肝脏等）的毒性也会增加，反而 降低了机体对化疗的耐受性（张埼，徐智，陈锦飞.胃癌药物治疗进展.癌症进展，2014 年第12卷第1期，22-28页）。胃癌中晚期缺乏有效的治疗手段，尚不能满足临床对胃癌进 行有效控制的需要，因此必须加强高选择性的抗胃癌化疗药物的研究开发力度，提高胃癌 患者的生存率。
[0004] 苯并快喃类化合物是广泛分布于菊科（Asteraceae)、芸香科（Rutaceae)、百合科 (Liliaceae)和莎草科（切peraceae)等高等植物中的一类生物活性物质，可作为激动雌激 素受体调节剂、甲状腺素受体括抗剂、H3受体和组蛋白去己酷化酶抑制剂等用于防治阿尔 茨海默病、骨质疏松症、屯、律失常、帕金森病W及肿瘤等方面（王宝，赖宜生，张奕华.苯 并快喃类化合物的生物活性及构效关系.药学进展，2008年第32卷第8期，351-356页）。 该类化合物的合成方法及生物活性研究一直是药物化学及有机合成领域的研究热点（潘 崇峰，巧时-6-哲基-3,8-二氧二环巧.2. 1]辛烧、苯并二氨快喃和苯并快喃类衍生物的高 效合成新方法研究.中国科学技术大学博±学位论文，2007)。欧阳宇迪等W2, 2, 7, 7-四 甲基-2, 3,6, 7-四氨苯并[1，2-b:6, 5-b']二快喃为原料，经过开环、傅克和亲核反应， 合成了^个2,2,7,7-四甲基-2,3,6,7-四氨苯并[1，2斗:6,5斗']二快喃衍生物（欧阳 宇迪，吴道新，臧阳陵，罗先福，周勇，毛春晤.2, 2, 7, 7-四甲基-2, 3,6, 7-四氨苯并
[1，2-b:6, 5-b']二快喃衍生物的合成.精细化工中间体，2012年第42卷第4期，29-31 页）。吕泽良等W甲氧基取代苯甲醒和氯仿为起始物合成了 13种3-芳基苯并快喃酬类 化合物，采用唾挫藍法对其中11种化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制活性研究，发现化合 物4a、4b、4i、4j具有较强的抗结肠癌活性（吕泽良，高扬，李军，黄桐壁，何树杰，邹 永.3-芳基苯并快喃酬类化合物的合成及抗肿瘤活性.高等学校化学学报，2013年第34 卷11期，2531-2539页）。沈芳等采用酷化、a-漠代、唾挫环化和亚胺化等反应合成了 16 种4-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并快喃-5-基）-2-节亚氨基唾挫新化合物， 生物活性测试发现该类物质对棉红蜘蛛、油菜菌核病均具有杀灭活性，还对荷麻、刺览、襲 具有一定的除草活性（沈芳，胡艾希，罗先福，叶蛟，欧晓明.4-(7-甲氧基-2, 2-二甲 基-2, 3-二氨苯并快喃-5-基）-2-节亚氨基唾挫的合成与生物活性.有机化学，2012年 第 32 卷，388-392 页）。
[0005] 近年药物化学研究表明，=氮挫衍生物可作为一类新型的具有抗肿瘤潜力的化合 物，已有多个S挫类药物用于临床治疗肿瘤。例如商品化药物来曲挫（Letrozole)、阿那 曲挫（Anastrozole)和伏氯挫，通过抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平，作为一种新型 的雌激素括抗药用于治疗绝经后晚期乳腺癌。（米佳丽，吴俊，周成合挫类抗肿瘤 药物的研究进展.华西药学杂志，2008年第23卷第1期，84-86页）。杨锐生等W4-氨 基-5-(化晚-3-基）-1，2, 4-S挫硫醇为原料，经硫離化、缩合得到的S挫类化合物具有较 强的体外抑制人肝癌细胞株SMMC-7721和Be^7402的活性（杨锐生，胡国强，谢松强，黄 文龙.3-甲硫基-4-氨基-5-(化晚-3-基）-1，2, 4-S挫席夫碱的合成及抗肿瘤活性.应 用化学，2008年第25卷第7期，783-786页）。王盟盟等W嗽嗦、二硫化碳和漠丙诀为原料 一锅得嗽嗦基二硫代甲酸醋双诀化合物，再利用"点击化学"合成了未见文献报道的含有 1，2, 3-S挫和嗽嗦二硫代甲酸醋结构单元的1，4-双嗽嗦二硫代甲酸[1-取代（1，2, 3-S 挫）-4-]甲醋类化合物，体外抗肿瘤活性测试发现部分化合物对胃癌细胞MGC-803的抗肿 瘤活性与阳性对照氣尿喀晚相当，对肝癌细胞SMMC-7721的抗肿瘤活性优于阳性对照氣尿 喀晚，半数抑制浓度（ICg。）分别为11. 15和14. 75ymol/L(王盟盟，段迎超，叶先巧，任 景丽，余斌，张恩，刘宏民.新型1,4-双嗽嗦二硫代甲酸[1-取代（1，2, 3-S挫）-4]-甲 醋类化合物的设计、合成和抗肿瘤活性研究.有机化学，2013年第33卷，2384-2390页）。
[0006] 本专利W活性亚基团拼接原理为指导，立体专一性制备并分离了四氨苯并快 喃-4-酬目亏衍生物，采用離化、点击合成的方式制备了含S挫基的药物分子，利用NMR、 ESI-MS、IR等现代波谱技术鉴定了产物的化学结构，通过细胞毒活性实验和氨钟-ATP酶 抑制活